Estiva 600

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ESTIVA 600 (ESTIVA 600)

Composición:

Principio activo: efavirenz;

1 tableta contiene 600 mg de efavirenz;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, Opadry amarillo 03B52155.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas amarillas en forma de cápsula, recubiertas con película, con la inscripción grabada «H» en un lado y «4» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Código ATC J05AG03.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. Efavirenz es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa del VIH-1 y no inhibe significativamente la transcriptasa inversa del VIH-2 ni las ADN polimerasas celulares (α, β, γ o δ).

Electrofisiología cardíaca. El efecto de efavirenz sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio controlado en 58 personas sanas con polimorfismo CYP2B6. El valor medio de Cmax de efavirenz en personas con genotipo CYP2B6 *6/*6 tras la administración de una dosis diaria de 600 mg durante 14 días fue 2,25 veces superior al valor medio de Cmax observado en personas con genotipo CYP2B6 *1/*1. Se observó una relación positiva entre la concentración de efavirenz y el alargamiento del intervalo QTc. Según la relación concentración-QTc, el valor medio de alargamiento del intervalo QTc y su límite superior del 90 % del intervalo de confianza fue de 8,7 ms y 11,3 ms, respectivamente, en personas con genotipo CYP2B6 *6/*6 tras la administración de una dosis diaria de 600 mg durante 14 días (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Actividad antiviral. La concentración libre de efavirenz necesaria para lograr una inhibición del 90-95 % de los aislados de laboratorio y clínicos del tipo salvaje o resistentes a la zidovudina in vitro oscila entre 0,46 y 6,8 nm en líneas celulares linfoblastoides, monocitos periféricos y cultivos de macrófagos/monocitos.

Resistencia. La eficacia de efavirenz en cultivo celular frente a variantes del virus con sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa inversa en las posiciones 48, 108, 179, 181 o 236, así como frente a variantes con sustituciones en la proteasa, fue similar a la observada frente a cepas virales del tipo salvaje. Las únicas sustituciones que provocaron la mayor resistencia a efavirenz en cultivo celular fueron la sustitución de leucina por isoleucina en la posición 100 (L100I, con una resistencia de 17 a 22 veces) y la sustitución de lisina por asparagina en la posición 103 (K103N, con una resistencia de 18 a 33 veces). Se observó una pérdida de sensibilidad superior a 100 veces frente a variantes del VIH que expresan K103N junto con otras sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa inversa.

K103N es la sustitución más frecuentemente observada en la transcriptasa inversa en aislados virales obtenidos de pacientes con un cambio significativo en la carga viral durante estudios clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina + lamivudina. Esta mutación se observó en el 90 % de los pacientes que recibieron efavirenz sin respuesta virológica evidente. También se observaron sustituciones en la transcriptasa inversa en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225, pero con menor frecuencia y a menudo solo en combinación con K103N. El perfil de sustituciones de aminoácidos en la transcriptasa inversa asociado con resistencia a efavirenz no dependió de otros medicamentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz.

Resistencia cruzada. Los perfiles de resistencia cruzada de efavirenz, nevirapina y delavirdina en cultivos celulares mostraron que la sustitución K103N conduce a pérdida de sensibilidad a los tres inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina estudiados mostraron resistencia cruzada con efavirenz y contenían la sustitución K103N. El tercer aislado, que tenía una sustitución en la transcriptasa inversa en la posición 236, no mostró resistencia cruzada con efavirenz.

Los aislados virales obtenidos de monocitos periféricos de pacientes incluidos en estudios clínicos de efavirenz, en los que se observaron signos de falta de eficacia del tratamiento (rebote de la carga viral), se analizaron respecto a su sensibilidad a los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Trece aislados previamente caracterizados como resistentes a efavirenz también resultaron resistentes a nevirapina y delavirdina. Se encontró que cinco de estos aislados resistentes a inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa contenían la sustitución K103N o la sustitución de valina por isoleucina en la posición 108 (V108I) en la transcriptasa inversa. Entre los aislados probados tras el fracaso del tratamiento con efavirenz, tres aislados siguieron siendo sensibles a efavirenz en cultivos celulares y también mostraron sensibilidad a nevirapina y delavirdina.

La resistencia cruzada entre efavirenz e inhibidores de la proteasa es poco probable debido a diferentes dianas enzimáticas. La resistencia cruzada entre efavirenz y los NRTI también es poco probable debido a diferentes sitios de unión en la diana y diferente mecanismo de acción.

Efectos farmacodinámicos.

No se han realizado estudios controlados sobre el uso de efavirenz en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado, es decir, pacientes con un recuento de células CD4 < 50 por mm³, ni en pacientes que han recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa o que previamente han tomado inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

La experiencia clínica con combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina en estudios controlados es limitada.

Dos estudios controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración, en los que efavirenz se administró en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa y/o inhibidores de la proteasa, demostraron una reducción de la carga viral por debajo del límite de cuantificación y un aumento en el número de linfocitos CD4 tras el inicio del tratamiento antirretroviral y en pacientes infectados por VIH que previamente habían tomado inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. El estudio 020 mostró un efecto similar en pacientes que previamente habían tomado inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, a las 24 semanas. En estos estudios, la dosis de efavirenz fue de 600 mg una vez al día; la dosis de indinavir fue de 1000 mg cada 8 horas cuando se administró en combinación con efavirenz y de 800 mg cada 8 horas cuando se administró sin efavirenz. La dosis de nelfinavir fue de 750 mg tres veces al día. En cada uno de estos estudios se administraron dosis estándar de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa cada 12 horas.

Pediatría. En un estudio no controlado (ACTG 382) con 57 niños de 3 a 16 años de edad que previamente habían tomado inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, se evaluaron la farmacocinética, la actividad antiviral y la seguridad de efavirenz en combinación con nelfinavir (20-30 mg/kg tres veces al día) y uno o más inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. La dosis inicial de efavirenz fue equivalente a 600 mg (calculada según edad y peso corporal). La tasa de respuesta al tratamiento, definida según el análisis NC = F del porcentaje de pacientes con concentración de ARN del VIH < 400 copias/ml en plasma a las 48 semanas, fue del 60 % (IC del 95 %: 47, 72) y del 53 % (IC: 40, 66) según el porcentaje de pacientes con concentración de ARN del VIH < 50 copias/ml en plasma. El número medio de células CD4 aumentó en 63 ± 34,5 células/mm³ respecto al valor basal. La duración de la respuesta al tratamiento en niños fue similar a la observada en adultos.

Farmacocinética.

Absorción: Se observó un aumento relacionado con la ingestión del medicamento en la Cmax y el área bajo la curva «concentración-tiempo» con dosis hasta 1600 mg; no se observó una dependencia proporcional del grado de aumento con la dosis, siendo el resultado menor, lo que sugiere una disminución de la absorción a dosis más altas. El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas en plasma (3-5 horas) no cambió tras la administración repetida del medicamento, y se alcanzaron concentraciones estables en plasma en 6-7 días.

En pacientes infectados por el VIH en estado de equilibrio farmacocinético, los valores medios de Cmax, Cmin y el área bajo la curva «concentración-tiempo» mostraron una dependencia lineal con las dosis diarias de 200 mg, 400 mg y 600 mg.

Tras la administración de una dosis única de 600 mg con alimentos ricos en grasas, la Cmax y el AUC aumentaron en comparación con la administración de la misma dosis en ayunas.

Distribución: Efavirenz tiene una alta capacidad de unión a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina (aproximadamente 99,5-99,75 %). En pacientes infectados por el VIH que recibieron efavirenz en dosis de 200 a 600 mg una vez al día durante al menos un mes, los niveles de concentración en líquido cefalorraquídeo oscilaron entre el 0,26 % y el 1,19 % (media del 0,69 %) respecto a la concentración correspondiente en plasma. Este valor es aproximadamente tres veces superior a la concentración de fracciones libres (no unidas a proteínas) de efavirenz en plasma.

Biotransformación: Estudios en humanos y in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que efavirenz se transforma en derivados hidroxilados, principalmente mediante el sistema del citocromo P450, seguido de glucuronidación de los metabolitos hidroxilados formados. Estos metabolitos son inactivos frente al VIH-1. Según estudios in vitro, se presume que CYP3A4 y CYP2B6 son los isoformas principales responsables del metabolismo de efavirenz, y que este inhibe los isoformas 2C9, 2C19 y 3A4 del sistema del citocromo P450. En estudios in vitro, efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 solo a concentraciones mucho más altas que las alcanzadas en condiciones clínicas.

La exposición a efavirenz en plasma puede aumentar en pacientes homocigotos para la variante G516T del isoforma CYP2B6. La importancia clínica de este efecto es desconocida; al menos, no se puede descartar un posible aumento en la frecuencia y gravedad de los efectos adversos asociados con efavirenz. Se ha demostrado que efavirenz induce las enzimas CYP3A4 y CYP2B6, y por lo tanto induce su propio metabolismo, lo que puede ser clínicamente relevante en algunos pacientes. También se ha demostrado que efavirenz induce UGT1A1. La exposición a raltegravir (sustrato de UGT1A1) disminuye en presencia de efavirenz.

Aunque los datos in vitro indican que efavirenz inhibe CYP2C9 y CYP2C19, se han observado informes contradictorios tanto sobre efectos aumentados como disminuidos en sustratos de estas enzimas tras la administración concomitante con efavirenz in vivo. El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

Eliminación: Efavirenz tiene un período de semivida relativamente largo, que es de al menos 52 horas tras una dosis única y de 40-55 horas tras dosis múltiples. En la orina se recupera aproximadamente entre el 14 % y el 34 % de la dosis marcada con isótopos de efavirenz, y menos del 1 % de la dosis de efavirenz se excreta sin cambios en la orina.

Alteraciones hepáticas: En un estudio con dosis única, el período de semivida se duplicó en un paciente con insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh), lo que indica la posibilidad de una acumulación mucho mayor. Los estudios con dosis múltiples no mostraron un impacto significativo sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según Child-Pugh) en comparación con controles. No hubo datos suficientes para determinar si la alteración hepática moderada o grave (Clase B o C según Child-Pugh) afecta la farmacocinética de efavirenz.

La farmacocinética de efavirenz en niños fue similar a la observada en adultos. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada.

Sexo y raza: Las propiedades farmacocinéticas de efavirenz son similares en hombres y mujeres, así como entre los grupos raciales estudiados.

Características clínicas.

Indicaciones.

En combinación con terapia antiviral para el tratamiento de enfermedades causadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en adultos, adolescentes y niños con peso corporal ≥ 40 kg.

Contraindicaciones.

Estiva 600 está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Trastornos graves de la función hepática (estadio C según la clasificación de Child-Pugh).

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides de Sekale cornutum (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina), debido a la competencia del efavirenz por el CYP3A4 (lo que puede provocar inhibición del metabolismo de estos medicamentos o posibilitar complicaciones graves y/o potencialmente mortales, como arritmias cardíacas, efecto sedante prolongado o depresión respiratoria), así como con productos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum), debido a la posible reducción de las concentraciones plasmáticas y disminución de la eficacia clínica del efavirenz.

Uso concomitante con elbasvir (EBR) y grazoprevir (GZR), debido a la posible reducción de las concentraciones plasmáticas de EBR y GZR.

El medicamento está contraindicado en pacientes con:

• antecedentes de muerte súbita o prolongación congénita del intervalo QTc en el electrocardiograma, o cualquier otra condición clínica conocida por prolongar el intervalo QTc en la historia familiar;

• arritmia cardíaca sintomática o bradicardia clínicamente significativa, o insuficiencia cardíaca congestiva asociada a disminución del gasto cardíaco del ventrículo izquierdo en la historia clínica;

• alteraciones graves del equilibrio electrolítico, como hipopotasemia o hipomagnesemia.

Administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc, tales como antiarrítmicos de clases IA y III, neurolépticos, antidepresivos, ciertos antibióticos (macrólidos, fluorquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos), ciertos antihistamínicos (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos y metadona.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El efavirenz es un inductor in vivo del CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Cuando se administra simultáneamente con otros medicamentos que son sustratos de estas enzimas, puede observarse una disminución de sus concentraciones plasmáticas. In vitro, el efavirenz también es un inhibidor del CYP3A4. Teóricamente, el efavirenz podría aumentar inicialmente el efecto sobre los sustratos del citocromo CYP3A4, por lo que se debe monitorear cuidadosamente a los sustratos con un índice terapéutico estrecho (ver sección «Contraindicaciones»).

El efavirenz puede ser inductor del CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, se ha observado inhibición in vitro, y el efecto global de la administración conjunta con sustratos de estas enzimas no está determinado.

La acción del efavirenz puede aumentar con la administración concomitante de medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad del CYP3A4 o CYP2B6. Las sustancias o productos vegetales (por ejemplo, extractos de Ginkgo biloba y Hypericum perforatum) que inducen estas enzimas pueden provocar una reducción de la concentración plasmática de efavirenz. La administración concomitante de efavirenz con Hypericum perforatum está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con extractos de Ginkgo biloba (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

El efavirenz está contraindicado con la administración concomitante de medicamentos (que pueden provocar prolongación del intervalo QTc y torsades de pointes), tales como: antiarrítmicos de clases IA y III, neurolépticos y antidepresivos, ciertos antibióticos, incluyendo agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluorquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos, ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos y metadona (ver sección «Contraindicaciones»).

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Contraindicaciones para la administración conjunta:

El efavirenz no debe administrarse simultáneamente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides del cornezuelo del centeno (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina), ya que la inhibición de su metabolismo puede provocar consecuencias graves y potencialmente mortales (ver sección «Contraindicaciones»).

Elbasvir/grazoprevir

La administración concomitante de efavirenz con elbasvir/grazoprevir está contraindicada, ya que puede provocar pérdida de respuesta virológica a elbasvir/grazoprevir. Esta pérdida se debe a la significativa reducción de las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir provocada por la inducción del CYP3A4 (ver sección «Contraindicaciones»).

Hipérico (St. John’s wort) – (Hypericum perforatum)

La administración conjunta de efavirenz con hipérico o con medicamentos que contengan hipérico está contraindicada. Es posible una reducción de la concentración plasmática de efavirenz cuando se administra simultáneamente con hipérico, debido a la inducción de enzimas metabolizantes del fármaco y/o de proteínas de transporte por el hipérico. Si un paciente ya está tomando hipérico, se debe suspender su uso, verificar el nivel viral y, si es posible, el nivel plasmático de efavirenz. La concentración de efavirenz puede aumentar tras la suspensión del hipérico y puede ser necesaria una ajuste de la dosis de efavirenz. El efecto inductor del hipérico puede persistir al menos 2 semanas tras la interrupción de su administración.

Otras interacciones

Las interacciones del efavirenz con inhibidores de la proteasa, con otros agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa y con otros medicamentos no antirretrovirales se indican en la tabla siguiente (el aumento se indica como «↑», la disminución como «↓», sin cambios como «↔» y una vez cada 8 o 12 horas como «cada 8 horas» o «cada 12 horas»). Entre paréntesis se indican los intervalos de confianza del 90 % o del 95 %, si se han determinado. A menos que se indique lo contrario, los estudios se realizaron con voluntarios sanos.

Interacción entre efavirenz y otros medicamentos en adultos

a A menos que se indique lo contrario, se indican intervalos de confianza del 90 %.

b Intervalos de confianza del 95 %.

Otras interacciones: efavirenz no se une a los receptores cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos en las pruebas de detección de cannabinoides en orina durante algunos análisis de cribado en sujetos no infectados y en sujetos infectados por el VIH que recibían efavirenz. En tales casos, se recomienda confirmar la prueba mediante un método más específico, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Características de uso.

No existen datos clínicos suficientes sobre el uso de efavirenz en pacientes con infección por VIH en etapa avanzada, es decir, en pacientes con un recuento de células CD4 < 50 por 1 mm³, así como en aquellos con terapia ineficaz mediante un inhibidor de proteasas. No se ha observado resistencia cruzada entre efavirenz e inhibidores de proteasas; sin embargo, actualmente no hay datos suficientes sobre la eficacia del tratamiento combinado basado en un inhibidor de proteasas cuando no se ha obtenido efecto clínico con un tratamiento combinado que incluya efavirenz.

Estiva 600 no debe usarse como único agente para el tratamiento de la infección por VIH, ni debe añadirse como único agente a un tratamiento ineficaz. Como ocurre con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, el virus resistente puede desarrollarse rápidamente cuando efavirenz se administra como monoterapia. Al seleccionar un nuevo agente antirretroviral que se usará en combinación con efavirenz, debe considerarse la posibilidad de resistencia cruzada del virus.

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con la combinación fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, excepto en casos donde sea necesaria la ajuste de dosis (por ejemplo, con rifampicina).

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con sofosbuvir/velpatasvir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

La administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz puede reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir, lo que conduce a una disminución del efecto terapéutico. No se recomienda la administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

No se recomienda la administración concomitante de extractos de Ginkgo biloba (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Cuando se prescriban medicamentos concomitantemente con Estiva 600, los médicos deben consultar las instrucciones de uso de dichos medicamentos.

En caso de que la administración de cualquier medicamento antirretroviral dentro de un tratamiento combinado se suspenda debido a sospecha de intolerancia, debe considerarse seriamente la posibilidad de suspender simultáneamente todos los medicamentos antirretrovirales. Todos los medicamentos antirretrovirales suspendidos deben reiniciarse inmediatamente tras la desaparición de los síntomas de intolerancia. No se recomienda la terapia inmunológica con interrupciones frecuentes y reinicios posteriores de medicamentos antirretrovirales debido al mayor riesgo de aparición de virus mutantes resistentes al tratamiento.

Erupciones cutáneas.

Durante estudios clínicos con efavirenz se han notificado casos de erupciones leves o moderadas, que generalmente desaparecen con la continuación del tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de las erupciones. En menos del 1 % de los pacientes que recibieron efavirenz se notificaron casos de erupciones graves con formación de ampollas, descamación húmeda de la piel o aparición de úlceras. Se han observado casos de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson en aproximadamente el 0,1 % de los pacientes. Debe suspenderse efavirenz si aparece una erupción grave con formación de ampollas, descamación de la piel, afectación de las membranas mucosas o fiebre. Si se interrumpe el tratamiento con efavirenz, también debe considerarse la decisión de suspender el tratamiento con otros medicamentos antirretrovirales para prevenir la aparición de virus resistentes al tratamiento.

La experiencia con efavirenz en pacientes que han suspendido tratamiento previo con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa es limitada. No se recomienda el uso de efavirenz en pacientes que previamente hayan presentado una reacción cutánea que pusiera en peligro la vida (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson) durante el tratamiento con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Síntomas psiquiátricos.

Se han observado efectos adversos psiquiátricos en pacientes que recibieron efavirenz. Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos tienen mayor riesgo de desarrollar estos efectos adversos psiquiátricos graves.

En particular, la depresión grave ha sido más frecuente en pacientes con antecedentes de depresión.

Además, existen informes aislados durante la fase postcomercialización sobre depresión grave, suicidio letal, delirios, comportamiento psicótico y catatonia. Los pacientes deben ser advertidos de que ante la aparición de depresión grave, psicosis o pensamientos suicidas deben acudir inmediatamente al médico para evaluar la posible relación de estos síntomas con el uso de efavirenz y, si se confirma dicha relación, para determinar si los riesgos del tratamiento superan sus beneficios.

Síntomas del sistema nervioso.

Durante estudios clínicos se han notificado reacciones adversas que incluyen, aunque no se limitan a, mareo, insomnio, somnolencia, dificultad de concentración y sueños anormales en pacientes que recibieron efavirenz a una dosis de 600 mg diarios. Los síntomas del sistema nervioso suelen aparecer durante los primeros 1-2 días de tratamiento y generalmente desaparecen tras las primeras 2-4 semanas. Los pacientes deben informarse de que estos síntomas comunes del sistema nervioso probablemente disminuirán con la continuación del tratamiento y no son indicativos de la aparición de síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones.

Se han observado convulsiones en adultos y niños que recibieron efavirenz, generalmente en pacientes con antecedentes de convulsiones. En pacientes que reciben medicamentos anticonvulsivos con metabolismo predominantemente hepático, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, debe realizarse un control periódico de las concentraciones plasmáticas. En un estudio de interacción medicamentosa, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron al administrarse concomitantemente con efavirenz. Debe tenerse precaución al prescribir efavirenz a pacientes con antecedentes de convulsiones.

Enfermedad hepática.

Hay escasos informes sobre casos de insuficiencia hepática en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática ni otros factores de riesgo identificados. El control de las enzimas hepáticas también puede ser conveniente en pacientes sin alteración de la función hepática previa u otros factores de riesgo.

Alargamiento del intervalo QT.

Con el uso de efavirenz se ha observado alargamiento del intervalo QTc (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Debe considerarse el uso de alternativas a efavirenz cuando se administre concomitantemente un medicamento con riesgo conocido de torsades de pointes, o cuando deba administrarse a pacientes con riesgo aumentado de torsades de pointes.

Alimentación.

La administración del medicamento junto con alimentos puede aumentar el tiempo de eliminación del fármaco, lo que a su vez puede aumentar la frecuencia de efectos adversos. Se recomienda tomar Estiva 600 en ayunas, preferiblemente antes de acostarse.

Síndrome de reconstitución inmunológica.

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas crónicos o residuales, así como estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones suelen observarse durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TAR. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci (generalmente conocida como Pneumocystis carinii). Cualquier síntoma inflamatorio requiere evaluación; si es necesario, debe iniciarse tratamiento. También se han notificado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que ocurren en el contexto de reactivación inmune; sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es variable y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

Masa corporal y alteraciones metabólicas.

Durante la terapia antirretroviral puede aumentar la masa corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En algunos casos hay evidencia del impacto de la terapia sobre los lípidos, mientras que no hay pruebas sólidas que relacionen el aumento de masa corporal con un tratamiento específico. La evaluación clínica debe incluir la valoración de signos físicos de redistribución de la grasa corporal. Las decisiones deben basarse en mediciones de lípidos en suero y niveles de glucosa en sangre. Las alteraciones lipídicas deben corregirse mediante medidas clínicas adecuadas.

Osteonecrosis.

Aunque la etiología debe considerarse multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis principalmente en pacientes con infección por VIH en etapa avanzada y/o con tratamiento TAR prolongado. Los pacientes deben informarse de la necesidad de acudir al médico si presentan dolor articular, rigidez o dificultad para caminar.

Urolitiasis/nefrolitiasis.

Se han notificado casos graves y no graves de formación de cálculos renales en pacientes que recibieron efavirenz; estas reacciones se observaron principalmente en pacientes con antecedentes de litiasis urinaria y/o tratamiento concomitante con medicamentos con potencial litogénico. Según la literatura científica, se han identificado cálculos renales que contienen metabolitos de efavirenz. No se han notificado casos fatales. Se han registrado casos de litiasis urinaria durante la vigilancia poscomercialización en pacientes infectados por VIH que recibieron tratamiento con efavirenz. Dado que estos casos se notificaron en la práctica clínica, no es posible estimar su frecuencia.

Neoplasias malignas.

El riesgo potencial de desarrollar neoplasias malignas asociado con el uso de efavirenz no es mayor que con otros medicamentos antirretrovirales. No se ha detectado un aumento del riesgo de neoplasias malignas en pacientes que usan efavirenz. No existe un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias malignas en pacientes que reciben medicamentos antirretrovirales.

Grupos especiales.

Enfermedad hepática: efavirenz está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones») y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada debido a la falta de datos para determinar la necesidad de ajuste de dosis. Dado que el metabolismo de efavirenz ocurre principalmente mediante el sistema del citocromo P450, y debido a la experiencia clínica limitada en pacientes con enfermedad hepática crónica, debe administrarse efavirenz con precaución en pacientes con enfermedad hepática leve. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de efectos adversos relacionados con el medicamento, especialmente síntomas del sistema nervioso. Deben realizarse pruebas de laboratorio periódicas para evaluar la función hepática.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz en pacientes con alteraciones hepáticas graves. Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada están en un grupo de mayor riesgo de presentar efectos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En pacientes con antecedentes de alteración de la función hepática, incluyendo hepatitis activa crónica, la frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada aumenta significativamente y debe vigilarse según la práctica clínica establecida. Si se observan signos de empeoramiento de la enfermedad hepática o si la actividad de las transaminasas séricas supera continuamente más de cinco veces el límite superior normal, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial de continuar el tratamiento con efavirenz frente al riesgo potencial de toxicidad hepática grave. Para estos pacientes debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

También se recomienda controlar los niveles de enzimas hepáticas en pacientes que reciben otros medicamentos con efecto hepatotóxico. En caso de terapia antiviral concomitante por hepatitis B o C, debe consultarse la información correspondiente sobre estos medicamentos.

Insuficiencia renal: la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada, pero dado que menos del 1 % de la dosis se excreta inalterada en la orina, la disfunción renal no debería afectar significativamente la eliminación de efavirenz. No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave; por tanto, se recomienda una evaluación cuidadosa de la seguridad en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada: no puede determinarse si la respuesta a efavirenz en pacientes de edad avanzada difiere de la de pacientes más jóvenes, ya que no se han realizado estudios con un número suficiente de pacientes de esta edad.

Población pediátrica: efavirenz no ha sido estudiado en niños menores de 3 años, por lo que no debe administrarse a esta categoría de pacientes. La formulación en tabletas de efavirenz no es adecuada para niños con peso corporal inferior a 40 kg. Se ha notificado erupción cutánea en 59 de 182 niños (32 %) que recibieron efavirenz, siendo grave en seis pacientes. Puede considerarse la profilaxis con antihistamínicos adecuados antes del inicio del tratamiento con efavirenz en niños.

El medicamento Efavir 600 contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Efavirenz no debe administrarse durante el embarazo, excepto cuando no existan otros métodos de tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz, las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo. Durante el tratamiento deben utilizar siempre métodos de anticoncepción de barrera junto con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros hormonales; véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Debido al largo periodo de semivida de efavirenz, se recomienda el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante 12 semanas tras la suspensión de efavirenz.

Las mujeres que toman efavirenz deben evitar el embarazo (en estudios en primates, el fármaco mostró efecto teratogénico).

Embarazo

Se han notificado retrospectivamente 7 casos de defectos del tubo neural en el feto, incluyendo mielomeningocele, todos en mujeres tratadas con efavirenz (excepto combinaciones en tabletas fijas que contengan dosis fijas de efavirenz) durante el primer trimestre. También se han notificado 2 casos (1 prospectivo y 1 retrospectivo) relacionados con defectos del tubo neural tras el uso de tabletas combinadas con dosis fija que contienen efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y el uso de efavirenz, y el denominador es desconocido. Dado que los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas de desarrollo fetal (cuando los tubos neurales se cierran), este riesgo potencial afecta a mujeres que usan efavirenz durante el primer trimestre del embarazo.

Hasta julio de 2013, el Registro de uso de antirretrovirales durante el embarazo (APR) incluía informes prospectivos de 904 embarazos con exposición a efavirenz durante el primer trimestre, resultando en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y tipo de otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes de tratamiento sin efavirenz. La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general es de 0,5-1 caso por cada 1000 nacidos vivos.

Lactancia

Se ha demostrado que efavirenz pasa a la leche materna. Sin embargo, no hay información suficiente sobre el efecto de efavirenz en recién nacidos/lactantes. No puede excluirse el riesgo para el lactante. Durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia. Para evitar la transmisión de la infección por VIH, se recomienda que las mujeres con VIH no amamanten a sus bebés.

Fertilidad

El efecto de efavirenz sobre la fertilidad en ratas macho y hembra se evaluó con exposición sistémica equivalente o inferior a la alcanzada en humanos con las dosis recomendadas. En estos estudios, efavirenz no empeoró el apareamiento ni la fertilidad en ratas macho y hembra (dosis hasta 100 mg/kg dos veces al día) ni afectó a los espermatozoides ni a la descendencia de ratas macho (dosis hasta 200 mg dos veces al día). El potencial reproductivo de la descendencia de ratas hembra tratadas con efavirenz no se vio afectado.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios específicos para evaluar el posible efecto de efavirenz sobre la capacidad para conducir automóviles o manejar maquinaria compleja. Efavirenz puede causar mareo, dificultad de concentración y/o somnolencia. Los pacientes deben recibir instrucciones de que si presentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir automóviles o manejar maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser realizado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Efavirenz debe administrarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Se recomienda tomar Estivu 600 en ayunas. Se ha demostrado un aumento en la concentración plasmática de efavirenz cuando se administra junto con alimentos, lo cual puede provocar un incremento en la frecuencia de efectos adversos.

Para mejorar la tolerabilidad de los eventos adversos a nivel del sistema nervioso, se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse.

Adultos y adolescentes con peso corporal superior a 40 kg.

La dosis recomendada de efavirenz en combinación con análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) y con o sin un inhibidor de proteasa es de 600 mg por vía oral una vez al día.

El medicamento Estivu 600 no es adecuado para niños con peso corporal inferior a 40 kg.

Ajuste de la dosis.

Si Estivu 600 se administra junto con voriconazol, la dosis de mantenimiento de este último debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas; la dosis de Estivu 600 debe reducirse en un 50 %, por ejemplo, a 300 mg una vez al día. Al interrumpir el tratamiento con voriconazol, se debe restablecer la dosis inicial de Estivu 600.

Cuando Estivu 600 se administra concomitantemente con rifampicina en pacientes con peso corporal de 50 kg o más, se recomienda aumentar la dosis de Estivu 600 a 800 mg una vez al día.

Insuficiencia renal: la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada, sin embargo, dado que menos del 1 % de la cantidad administrada de efavirenz se excreta sin cambios en la orina, es improbable que la disfunción renal influya significativamente en la eliminación de efavirenz.

Enfermedad hepática: los pacientes con enfermedad hepática de grado leve pueden recibir la dosis estándar recomendada de efavirenz. Dichos pacientes deben ser examinados cuidadosamente en busca de eventos adversos relacionados con el medicamento, especialmente síntomas del sistema nervioso.

Niños.

No se ha estudiado el uso de efavirenz en niños menores de 3 años; por lo tanto, efavirenz no debe administrarse a esta categoría de pacientes. Los comprimidos de Estivu 600 no son adecuados para niños con peso corporal inferior a 40 kg.

Sobredosis.

En pacientes que tomaron accidentalmente 600 mg de efavirenz dos veces al día, se observaron síntomas de trastorno del sistema nervioso (un paciente presentó contracciones musculares involuntarias).

Tratamiento: consiste en el monitoreo de los parámetros vitales y en medidas generales de soporte al paciente. No existe un antídoto específico para efavirenz. Para eliminar el fármaco no absorbido, puede administrarse carbón activado. Debido a que efavirenz se une fácilmente a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita eliminar una cantidad significativa del fármaco de la sangre.

Reacciones adversas

Se han realizado estudios en 9000 pacientes que tomaron efavirenz. En un subgrupo de 1008 pacientes adultos que recibieron 600 mg de efavirenz al día en combinación con inhibidores de la proteasa y/o inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa en estudios clínicos controlados, las reacciones adversas más frecuentes de intensidad al menos moderada (en al menos un 5 % de los pacientes) fueron erupción cutánea (11,6 %), mareo (8,5 %), náuseas (8,0 %), cefalea (5,7 %) y fatiga (5,5 %). Las reacciones adversas más notorias asociadas con el uso de efavirenz son las erupciones cutáneas y los síntomas del sistema nervioso central (SNC). Los síntomas del SNC suelen aparecer poco después del inicio del tratamiento y, en general, desaparecen durante las primeras 2-4 semanas. Durante el uso de efavirenz, también se han notificado reacciones adversas graves de la piel, como el síndrome de Stevens-Johnson y la eritema multiforme, así como reacciones adversas psiquiátricas, incluyendo depresión grave, pensamientos suicidas, psicosis y convulsiones. La administración de efavirenz con alimentos puede aumentar la exposición al fármaco y conducir a un incremento en la frecuencia de reacciones adversas (ver sección «Precauciones de uso»).

La eficacia con el uso prolongado de medicamentos que contienen efavirenz se evaluó en un estudio controlado en el que los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, duración media de 180 semanas), efavirenz + indinavir (n = 415, duración media de 102 semanas) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, duración media de 76 semanas). El uso prolongado de efavirenz en este estudio no estuvo asociado con nuevos riesgos de seguridad.

A continuación se indican las reacciones adversas moderadas o graves que podrían estar relacionadas con el régimen terapéutico y que se notificaron en estudios clínicos de efavirenz a la dosis recomendada como parte de un tratamiento combinado. También se incluyen en cursiva las reacciones adversas observadas en condiciones poscomercialización en relación con el esquema antirretroviral que contiene efavirenz. La frecuencia de los eventos se define como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000).

*,†,‡ Para más información, ver la sección «Descripción de reacciones adversas individuales»

Descripción de reacciones adversas individuales

Información procedente de la vigilancia poscomercialización

† Las reacciones adversas se identificaron mediante vigilancia poscomercialización; sin embargo, para la frecuencia se utilizaron datos de 16 estudios clínicos (n = 3969).

‡ Las reacciones adversas se identificaron mediante vigilancia poscomercialización, pero no se observaron en los 16 estudios clínicos. La categoría de frecuencia «poco frecuente» se determinó basándose en el límite superior definido del intervalo de confianza del 95 % para 0 casos en el número de pacientes tratados con efavirenz en estos estudios clínicos (n = 3969).

Erupciones cutáneas

En estudios clínicos, se observaron erupciones cutáneas en el 26 % de los pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz, en comparación con el 17 % de los pacientes que recibieron tratamiento en los grupos control. Se considera que el 18 % de los pacientes que recibieron efavirenz presentaron erupciones relacionadas con el tratamiento. Casos graves de erupciones cutáneas se observaron en menos del 1 % de los pacientes que recibieron efavirenz, y el 1,7 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a erupciones. Los casos de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson representaron aproximadamente el 0,1 %.

Generalmente se observan erupciones maculopapulosas de intensidad leve a moderada que aparecen durante las primeras dos semanas tras iniciar la terapia con efavirenz. En la mayoría de los pacientes, la erupción desaparece continuando la administración de efavirenz durante un mes. Es posible reintroducir efavirenz en pacientes que lo han suspendido previamente debido a erupciones. En caso de reintroducción de efavirenz, se recomienda administrar también antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados.

La experiencia con efavirenz en pacientes que han suspendido otros antirretrovirales de la clase de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) es limitada.

Los casos de erupciones recurrentes tras el cambio de nevirapina a efavirenz oscilan entre el 13 % y el 18 %, en comparación con las tasas observadas en pacientes que recibieron efavirenz en estudios clínicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos psiquiátricos

Se han observado reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes que recibieron efavirenz. En estudios controlados, la frecuencia de trastornos psiquiátricos graves específicos fue:

Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos se encuentran en un grupo de riesgo elevado para el desarrollo de estos efectos adversos graves a nivel psíquico, con una frecuencia de aparición de cada uno de los eventos mencionados anteriormente que oscila entre el 0,3 % para reacciones maníacas y el 2 % para depresión grave y pensamientos suicidas. También se han recibido notificaciones poscomercialización sobre suicidio con resultado fatal, delirios, comportamiento tipo psicótico y catatonía.

Del sistema nervioso

En estudios clínicos controlados, se notificaron frecuentemente reacciones adversas que incluían, aunque no se limitaban a, mareo, insomnio, somnolencia, alteraciones de la concentración y sueños patológicos. Los síntomas del sistema nervioso, de intensidad moderada a grave, se observaron en el 19 % de los pacientes (casos graves 2 %) en comparación con el 9 % de los pacientes (casos graves 1 %) que recibieron el tratamiento de control. En estudios clínicos, el 2 % de los pacientes que recibieron efavirenz interrumpieron la terapia debido a la aparición de tales síntomas.

Los síntomas del sistema nervioso suelen presentarse durante el primer o segundo día de tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen tras las primeras 2-4 semanas. En estudios con voluntarios no infectados, los síntomas típicos del sistema nervioso aparecieron en promedio 1 hora después de la administración de la dosis y duraron aproximadamente 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden presentarse con mayor frecuencia cuando efavirenz se toma junto con alimentos, posiblemente debido a concentraciones plasmáticas más elevadas de efavirenz. Para mejorar la tolerabilidad de estos síntomas, se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse durante las primeras semanas de tratamiento. Este horario de administración se recomienda también para aquellos pacientes en los que persistan estos síntomas. La reducción de la dosis o la fraccionación de la dosis diaria generalmente no produce un efecto favorable.

El análisis de datos a largo plazo mostró que durante las primeras 24 semanas de tratamiento, los casos de síntomas del sistema nervioso por primera vez en pacientes que recibieron efavirenz fueron en general similares a los observados en el grupo control.

Insuficiencia hepática

Algunos de los informes poscomercialización sobre insuficiencia hepática, incluidos pacientes sin antecedentes previos de enfermedad hepática u otros factores de riesgo definidos, incluyeron datos sobre enfermedad súbita y progresión rápida, en algunos casos conduciendo a la necesidad de trasplante o muerte.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes con VIH e inmunodeficiencia grave, al iniciar la terapia antirretroviral combinada (TAR), pueden producirse reacciones inflamatorias a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune); sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es variable, y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea

En estudios clínicos se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, estadio avanzado de infección por VIH o en aquellos que han recibido TAR durante largos períodos. La frecuencia de estos casos es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

Enzimas hepáticas: se observó un aumento de los niveles de AST y ALT superior a 5 veces el límite superior normal (LSN) en el 3 % de los 1008 pacientes que recibieron efavirenz a la dosis de 600 mg (5-8 % tras tratamiento prolongado en un estudio clínico). Aumentos similares se observaron en pacientes que recibieron el tratamiento de control (5 % tras tratamiento prolongado). Un aumento de la GGT superior a 5 veces el LSN se observó en el 4 % de todos los pacientes que recibieron efavirenz a la dosis de 600 mg y en el 1,5-2 % de los pacientes que recibieron el tratamiento de control (7 % de los pacientes que recibieron efavirenz y 3 % de los que recibieron el tratamiento de control tras tratamiento prolongado). El aumento aislado de GGT en pacientes que reciben efavirenz puede ser un indicio de inducción enzimática. En un estudio a largo plazo, el 1 % de los pacientes en cada grupo de tratamiento interrumpieron la terapia debido a trastornos hepáticos o del sistema biliar.

Amylaza: en un subgrupo de 1008 pacientes de un estudio clínico, se observó un aumento asintomático de la concentración de amilasa en suero superior a 1,5 veces el LSN en el 10 % de los pacientes que recibieron efavirenz y en el 6 % de los pacientes que recibieron el tratamiento de control. El significado clínico del aumento asintomático de la amilasa en suero es desconocido.

Alteraciones lipídicas y metabólicas

Durante la terapia antirretroviral puede aumentar la masa corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños. Los efectos adversos en niños son en su mayoría análogos a los observados en adultos. En niños, la erupción cutánea ocurre con mayor frecuencia (59 pacientes de 182 (32 %) que recibieron tratamiento con efavirenz) que en adultos, y suele ser más grave [casos graves de erupción se observaron en 6 niños de 182 (3,3 %)]. La administración de antihistamínicos apropiados a los niños antes del inicio del tratamiento con efavirenz con fines profilácticos puede ser conveniente.

Otros grupos especiales

Enzimas hepáticas en pacientes coinfectados por hepatitis B o C: en datos de un estudio a largo plazo, 137 pacientes tratados con efavirenz (duración media del tratamiento 68 semanas) y 84 pacientes que recibieron el tratamiento de control (duración media 56 semanas) fueron seropositivos en el cribado para hepatitis B (antígeno de superficie positivo) y/o hepatitis C (anticuerpos anti-hepatitis C positivos). Entre los pacientes coinfectados en este estudio, se observó un aumento de AST superior a 5 veces el LSN en el 13 % de los pacientes que tomaron efavirenz y en el 7 % de los que recibieron el tratamiento de control, y un aumento de ALT superior a 5 veces el LSN en el 20 % y 7 %, respectivamente. Entre los pacientes coinfectados, el 3 % del grupo que recibió efavirenz y el 2 % del grupo control interrumpieron el tratamiento debido a alteraciones de la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 30 comprimidos por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. HETERO LABS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.