Estiva 600

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ESTIVA 600

Composizione:

principio attivo: efavirenz;

1 compressa contiene 600 mg di efavirenz;

eccipienti: idrossipropilcellulosa, sodio laurilsolfato, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, magnesio stearato, Opadry giallo 03B52155.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite di colore giallo, forma capsulare, con incisione «H» su un lato e «4» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali a azione diretta. Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Codice ATC J05AG03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Efavirenz è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa dell'HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della trascrittasi inversa dell'HIV-1 e non inibisce in modo significativo la trascrittasi inversa dell'HIV-2 né le DNA polimerasi cellulari (α, β, γ o δ).

Elettrofisiologia cardiaca. L'effetto di efavirenz sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio controllato su 58 soggetti sani con polimorfismo CYP2B6. Il valore medio del Cmax di efavirenz nei soggetti con genotipo CYP2B6 *6/*6 dopo somministrazione della dose giornaliera di 600 mg per 14 giorni era 2,25 volte superiore al valore medio del Cmax osservato nei soggetti con genotipo CYP2B6 *1/*1. È stata osservata una correlazione positiva tra la concentrazione di efavirenz e il prolungamento dell'intervallo QTc. Sulla base della relazione concentrazione-QTc, il valore medio del prolungamento dell'intervallo QTc e il suo limite superiore del 90% intervallo di confidenza sono risultati pari a 8,7 ms e 11,3 ms nei soggetti con genotipo CYP2B6 *6/*6 dopo somministrazione della dose giornaliera di 600 mg per 14 giorni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Azione antivirale. La concentrazione libera di efavirenz necessaria per inibire il 90-95% di ceppi di laboratorio e clinici selvaggi o resistenti alla zidovudina in vitro varia tra 0,46 e 6,8 nm su linee cellulari linfoblastoidi, cellule mononucleate del sangue periferico e colture di macrofagi/monociti.

Resistenza. L'efficacia di efavirenz in coltura cellulare nei confronti di varianti virali con sostituzioni di aminoacidi nella trascrittasi inversa nei residui 48, 108, 179, 181 o 236, nonché nei confronti di varianti con sostituzioni di aminoacidi nella proteasi, era simile a quella osservata contro ceppi virali selvaggi. Le uniche sostituzioni che hanno determinato la più alta resistenza a efavirenz in coltura cellulare sono state la sostituzione della leucina con isoleucina nel residuo 100 (L100I, da 17 a 22 volte la resistenza) e della lisina con asparagina nel residuo 103 (K103N, da 18 a 33 volte la resistenza). Una perdita di sensibilità superiore a 100 volte è stata osservata nei confronti di varianti dell'HIV che esprimono K103N in aggiunta ad altre sostituzioni di aminoacidi nella trascrittasi inversa.

K103N è la sostituzione più frequentemente osservata nella trascrittasi inversa in isolati virali ottenuti da pazienti nei quali si è verificato un significativo aumento del carico virale durante studi clinici con efavirenz in combinazione con indinavir o zidovudina + lamivudina. Questa mutazione è stata osservata nel 90% dei pazienti trattati con efavirenz che non hanno mostrato una risposta virologica evidente. Sono state inoltre osservate sostituzioni nella trascrittasi inversa nei residui 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225, ma con frequenza più bassa e spesso solo in combinazione con K103N. Il profilo di sostituzioni di aminoacidi nella trascrittasi inversa associato alla resistenza a efavirenz non dipendeva dagli altri farmaci antivirali utilizzati in combinazione con efavirenz.

Resistenza crociata. I profili di resistenza crociata di efavirenz, nevirapina e delavirdina in coltura cellulare hanno mostrato che la sostituzione K103N determina perdita di sensibilità a tutti e tre gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina studiati presentavano resistenza crociata con efavirenz e contenevano la sostituzione K103N. Il terzo isolato, con sostituzione nella trascrittasi inversa nel residuo 236, non presentava resistenza crociata con efavirenz.

Gli isolati virali ottenuti dai mononucleati del sangue periferico di pazienti arruolati in uno studio clinico con efavirenz nei quali si erano osservati segni di inefficacia terapeutica (rimbalzo del carico virale) sono stati studiati per la sensibilità agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Tredici isolati precedentemente caratterizzati come resistenti a efavirenz si sono dimostrati anche resistenti a nevirapina e delavirdina. Cinque di questi isolati resistenti agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa presentavano la sostituzione K103N o la sostituzione della valina con isoleucina nel residuo 108 (V108I) nella trascrittasi inversa. Tra gli isolati testati dopo un trattamento inefficace con efavirenz, tre isolati sono rimasti sensibili a efavirenz in coltura cellulare e mostravano anche sensibilità a nevirapina e delavirdina.

La resistenza crociata tra efavirenz e gli inibitori della proteasi è poco probabile a causa dei diversi enzimi bersaglio. La resistenza crociata tra efavirenz e gli NRTI è anch'essa poco probabile a causa dei diversi siti di legame sul bersaglio e del diverso meccanismo d'azione.

Effetti farmacodinamici.

Non sono stati condotti studi controllati sull'uso di efavirenz in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato, ovvero pazienti con conteggio di cellule CD4 < 50 per mm³, né in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

L'esperienza clinica nell'ambito di studi controllati con combinazioni che includono didanosina o zalcitabina è limitata.

Due studi controllati (006 e ACTG 364) della durata di circa un anno, nei quali efavirenz è stato somministrato in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e/o inibitori della proteasi, hanno dimostrato una riduzione del carico virale al di sotto del limite di quantificazione e un aumento del numero di linfociti CD4 dopo la terapia antiretrovirale iniziale e in pazienti infetti da HIV precedentemente trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Lo studio 020 ha mostrato un effetto analogo in pazienti precedentemente trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, dopo 24 settimane. In questi studi, la dose di efavirenz era di 600 mg una volta al giorno; la dose di indinavir era di 1000 mg ogni 8 ore quando somministrata in combinazione con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore quando somministrata senza efavirenz. La dose di nelfinavir era di 750 mg tre volte al giorno. In ciascuno di questi studi sono state utilizzate dosi standard di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ogni 12 ore.

Bambini. In uno studio non controllato (ACTG 382) che ha coinvolto 57 bambini di età compresa tra 3 e 16 anni, precedentemente trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, sono state valutate la farmacocinetica, l'attività antivirale e la sicurezza di efavirenz in combinazione con nelfinavir (20-30 mg/kg tre volte al giorno) e uno o più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. La dose iniziale di efavirenz era equivalente a 600 mg (calcolata in base all'età e al peso corporeo). L'indice di risposta alla terapia, definito in base all'analisi NC = F della percentuale di pazienti con concentrazione di HIV-RNA < 400 copie/ml nel plasma dopo 48 settimane, è stato del 60% (IC 95% 47, 72) e del 53% (IC 40, 66) in base alla percentuale di pazienti con concentrazione di HIV-RNA < 50 copie/ml nel plasma. Il numero medio di cellule CD4 è aumentato di 63 ± 34,5 cellule/mm³ rispetto al valore iniziale. La durata della risposta alla terapia nei bambini è risultata simile a quella nei pazienti adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento: un aumento della Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo correlato all'assunzione del farmaco è stato osservato fino a dosi di 1600 mg; non è stata osservata una relazione proporzionale tra l'aumento e la dose – il risultato è risultato inferiore, suggerendo una riduzione dell'assorbimento a dosi più elevate. Il tempo per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma (3-5 ore) non è cambiato dopo somministrazione ripetuta, e le concentrazioni stazionarie nel plasma sono state raggiunte entro 6-7 giorni.

In pazienti con infezione da HIV in stato stazionario farmacocinetico, i valori medi di Cmax, Cmin e area sotto la curva concentrazione-tempo mostravano una dipendenza lineare dalle dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg.

Quando una singola dose di 600 mg viene assunta con un pasto ricco di grassi, la Cmax e l'AUC aumentano rispetto all'assunzione della stessa dose a digiuno.

Distribuzione: efavirenz presenta un'elevata capacità di legame alle proteine plasmatiche, in particolare all'albumina (circa 99,5-99,75%). In pazienti con infezione da HIV trattati con efavirenz a dosi da 200 a 600 mg una volta al giorno per almeno un mese, i livelli di concentrazione nel liquido cerebrospinale variavano dallo 0,26% all'1,19% (media 0,69%) rispetto alla corrispondente concentrazione nel plasma. Questo valore è circa 3 volte superiore alla concentrazione delle frazioni non legate (libere) di efavirenz nel plasma.

Biotrasformazione: studi nell'uomo e in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che efavirenz viene trasformato in derivati idrossilati, principalmente tramite il sistema del citocromo P450, seguiti da glucuronidazione dei metaboliti idrossilati formati. Questi metaboliti sono inattivi nei confronti dell'HIV-1. Sulla base di studi in vitro, si ritiene che CYP3A4 e CYP2B6 siano gli isoenzimi principali responsabili del metabolismo di efavirenz e che efavirenz inibisca gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema del citocromo P450. Negli studi in vitro, efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle raggiunte clinicamente.

L'esposizione a efavirenz nel plasma può aumentare in pazienti omozigoti per la variante G516T dell'isoenzima CYP2B6. Il significato clinico di questo effetto non è noto; tuttavia, non può essere escluso un potenziale aumento della frequenza e gravità degli effetti indesiderati associati all'assunzione di efavirenz. È stato dimostrato che efavirenz induce gli enzimi CYP3A4 e CYP2B6 e, di conseguenza, induce il proprio metabolismo, il quale può essere clinicamente rilevante in alcuni pazienti. È stato inoltre dimostrato che efavirenz induce UGT1A1. L'esposizione a raltegravir (substrato di UGT1A1) diminuisce in presenza di efavirenz.

Sebbene i dati in vitro indichino che efavirenz inibisce CYP2C9 e CYP2C19, sono stati riportati dati contrastanti sia su aumenti che su riduzioni degli effetti dei substrati di questi enzimi con somministrazione concomitante di efavirenz in vivo. L'effetto netto della somministrazione concomitante non è chiaro.

Eliminazione: efavirenz ha un'emivita relativamente lunga, di almeno 52 ore dopo una singola dose e da 40 a 55 ore dopo dosi ripetute. Nelle urine viene recuperata circa il 14-34% della dose marcata con isotopi di efavirenz e meno dell'1% della dose di efavirenz viene escreta nelle urine in forma invariata.

Alterazioni epatiche: in uno studio con dose singola, il periodo di dimezzamento è risultato raddoppiato in un paziente con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), indicando una possibile accumulazione molto maggiore. Studi con dosi ripetute non hanno evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di efavirenz in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh) rispetto ai controlli. Non sono disponibili dati sufficienti per determinare se un'alterazione epatica moderata o grave (classe B o C secondo Child-Pugh) influisca sulla farmacocinetica di efavirenz.

La farmacocinetica di efavirenz nei bambini è stata simile a quella negli adulti. Studi farmacocinetici non sono stati condotti in pazienti anziani.

Sesso e razza: le proprietà farmacocinetiche di efavirenz sono simili tra uomini e donne e tra i gruppi razziali studiati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In associazione con una terapia antivirale combinata per il trattamento delle malattie causate dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini con peso corporeo ≥ 40 kg.

Controindicazioni.

Estiva 600 è controindicato nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa al principio attivo o ad altri componenti del medicinale.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica (stadio C secondo Child-Pugh).

Assunzione concomitante con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile, a causa della competizione dell'efavirenz per il CYP3A4 (che può portare all'inibizione del metabolismo di questi farmaci o creare la possibilità di complicazioni gravi e/o severe – aritmie cardiache, effetto sedativo prolungato, depressione respiratoria) o con alcaloidi di Sekale Cornutum (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergotamina). Assunzione concomitante con prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), a causa della possibile riduzione delle concentrazioni plasmatiche e della riduzione dell'efficacia clinica dell'efavirenz.

Uso concomitante con elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) a causa della potenziale riduzione delle concentrazioni plasmatiche di EBR e GZR.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con:

• precedenti di morte improvvisa o prolungamento congenito dell'intervallo QTc all'elettrocardiogramma o qualsiasi altra condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc, in anamnesi familiare;

• aritmia cardiaca sintomatica o bradicardia clinicamente significativa, o scompenso cardiaco congestizio associato a riduzione dell'efficacia di espulsione del ventricolo sinistro, in anamnesi;

• gravi alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, ad esempio ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Assunzione concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QTc, come antiaritmici dei classi IA e III, neurolettici, antidepressivi, alcuni antibiotici (macrolidi, fluorochinoloni, agenti antimicotici imidazolici e triazolici), alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni agenti antimalarici, metadone.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'efavirenz è un induttore in vivo del CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. Quando l'efavirenz viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci substrati di questi enzimi, si può osservare una riduzione delle loro concentrazioni plasmatiche. In vitro, l'efavirenz è anche un inibitore del CYP3A4. Teoricamente, l'efavirenz può inizialmente aumentare l'effetto sui substrati del citocromo CYP3A4 e pertanto è necessario monitorare i substrati con un indice terapeutico ristretto (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'efavirenz può essere un induttore del CYP2C19 e CYP2C9; tuttavia, in vitro è stato osservato un effetto inibitorio e l'effetto complessivo dell'associazione con substrati di questi enzimi non è definito.

L'effetto dell'efavirenz può aumentare con l'assunzione concomitante di farmaci (ad esempio ritonavir) o con alimenti (ad esempio succo di pompelmo) che inibiscono l'attività del CYP3A4 o del CYP2B6. Sostanze o prodotti vegetali (ad esempio estratti di Ginkgo biloba ed erba di San Giovanni) che inducono questi enzimi possono portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di efavirenz. L'uso concomitante di efavirenz con erba di San Giovanni è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso concomitante di efavirenz con estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Medicinali che prolungano l'intervallo QT

L'efavirenz è controindicato con l'uso concomitante di farmaci (che possono causare prolungamento dell'intervallo QTc e Torsade de Pointes), come: antiaritmici delle classi IA e III, neurolettici e antidepressivi, alcuni antibiotici, inclusi alcuni appartenenti alle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, agenti antimicotici imidazolici e triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni agenti antimalarici e metadone (vedi sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Controindicazioni all'uso concomitante:

L'efavirenz non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile o alcaloidi del vischio (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina), poiché l'inibizione del loro metabolismo può portare a conseguenze gravi e potenzialmente letali (vedi sezione «Controindicazioni»).

Elbasvir/grazoprevir

L'uso concomitante di efavirenz con elbasvir/grazoprevir è controindicato poiché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir. Questa perdita è spiegata dalla significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir causata dall'induzione del CYP3A4 (vedi sezione «Controindicazioni»).

Erba di San Giovanni (St. John’s wort) – (Hypericum perforatum)

L'uso concomitante di efavirenz ed erba di San Giovanni o di prodotti contenenti erba di San Giovanni è controindicato. È possibile una riduzione della concentrazione plasmatica di efavirenz quando somministrato contemporaneamente all'erba di San Giovanni, a causa dell'induzione degli enzimi metabolizzanti e/o dei trasportatori proteici da parte dell'erba di San Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di San Giovanni, si raccomanda di interromperne l'assunzione, verificare il livello virale e, se possibile, il livello plasmatico di efavirenz. Il livello di efavirenz può aumentare dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni e potrebbe essere necessaria una correzione della dose di efavirenz. L'effetto induttivo dell'erba di San Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Altre interazioni

Le interazioni tra efavirenz e inibitori della proteasi, con altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e con altri medicinali non antiretrovirali sono riportate in tabella (l'aumento è indicato con «↑», la riduzione con «↓», nessun cambiamento con «↔» e una volta ogni 8 o 12 ore con «ogni 8 ore» o «ogni 12 ore»). Tra parentesi tonde sono riportati gli intervalli di confidenza al 90% o al 95%, se determinati. Se non diversamente specificato, gli studi sono stati condotti su volontari sani.

Interazioni tra efavirenz e altri medicinali negli adulti

a Se non diversamente specificato, sono riportati intervalli di confidenza al 90 %.

b Intervalli di confidenza al 95 %.

Altre interazioni: l'efavirenz non si lega ai recettori cannabinoidi. Sono stati riportati risultati falsi positivi nei test delle urine per cannabinoidi durante alcuni screening effettuati su soggetti non infetti e su soggetti infetti da HIV che assumevano efavirenz. In tali casi si raccomanda di confermare il test mediante un metodo più specifico, come la cromatografia gassosa/spettrometria di massa.

Caratteristiche di impiego.

Non vi sono dati clinici sufficienti sull’uso di efavirenz in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato, ossia con un numero di cellule CD4 < 50 per mm3, né in caso di inefficacia della terapia con inibitori della proteasi. Non è stata osservata resistenza incrociata tra efavirenz e inibitori della proteasi, tuttavia attualmente non esistono dati sufficienti sull’efficacia di una terapia combinata a base di inibitori della proteasi in caso di mancata risposta clinica a una terapia combinata contenente efavirenz.

Estiva 600 non deve essere utilizzato come unico agente per il trattamento dell’infezione da HIV, né deve essere aggiunto come unico agente a una terapia inefficace. Come per altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, il virus resistente emerge molto rapidamente quando efavirenz viene somministrato come monoterapia. Nella scelta di un nuovo agente antiretrovirale da utilizzare in combinazione con efavirenz, si deve considerare la possibilità di resistenza incrociata del virus.

L’associazione contemporanea di efavirenz con la combinazione fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata, eccetto nei casi in cui sia necessario un aggiustamento posologico (ad esempio con rifampicina).

L’associazione contemporanea di efavirenz con sofosbuvir/velpatasvir non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione contemporanea di efavirenz con velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione contemporanea di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, portando a una riduzione dell’effetto terapeutico. Non è raccomandata l’associazione contemporanea di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso contemporaneo di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Quando si prescrivono farmaci in associazione con Estiva 600, i medici devono consultare il foglio illustrativo di tali farmaci.

Nel caso in cui un farmaco antiretrovirale venga sospeso all’interno di una terapia combinata a causa di sospetta intolleranza, si deve seriamente considerare la possibilità di sospendere contemporaneamente tutti i farmaci antiretrovirali. Tutti i farmaci antiretrovirali sospesi devono essere ripresi immediatamente dopo la scomparsa dei sintomi di intolleranza. La terapia antiretrovirale con interruzioni frequenti e successivi ripristini non è raccomandata a causa dell’aumentato rischio di sviluppo di virus mutanti resistenti al trattamento.

Eruzioni cutanee.

Negli studi clinici con efavirenz sono stati riportati casi di eruzioni cutanee lievi o moderate, che generalmente si risolvono proseguendo la terapia. Antistaminici e/o corticosteroidi possono migliorare la tollerabilità e accelerare la guarigione delle eruzioni. In meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati casi di eruzioni cutanee gravi con formazione di bolle, desquamazione umida della pelle o lesioni ulcerose. Sono stati osservati casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson in circa lo 0,1% dei pazienti. Efavirenz deve essere sospeso in caso di eruzioni cutanee gravi con formazione di bolle, desquamazione della pelle, coinvolgimento delle mucose o comparsa di febbre. Se il trattamento con efavirenz viene interrotto, si deve anche considerare la sospensione degli altri farmaci antiretrovirali per prevenire lo sviluppo di virus resistenti.

L’esperienza con efavirenz in pazienti che hanno interrotto il trattamento con altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa è limitata. L’uso di efavirenz non è raccomandato in pazienti che in precedenza hanno avuto reazioni cutanee potenzialmente letali (ad esempio sindrome di Stevens-Johnson) durante il trattamento con altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sintomi psichiatrici.

Sono stati osservati effetti collaterali psichiatrici in pazienti trattati con efavirenz. I pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici hanno probabilmente un rischio maggiore di sviluppare questi effetti collaterali psichiatrici gravi.

In particolare, la depressione grave si è verificata più frequentemente in pazienti con anamnesi di depressione.

Sono stati inoltre riportati singoli casi durante l’uso post-marketing di depressione grave, suicidio fatale, delirio e comportamento psicosi-simile, catatonia. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di depressione grave, psicosi o pensieri suicidi, devono rivolgersi immediatamente al medico per valutare la possibile relazione di questi sintomi con l’uso di efavirenz e, se tale relazione viene confermata, per determinare se i rischi del proseguimento della terapia superino i benefici.

Sintomi del sistema nervoso.

Negli studi clinici sono stati riportati effetti collaterali comprendenti, ma non limitati a, capogiri, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e sogni atipici, in pazienti che assumevano efavirenz 600 mg al giorno. I sintomi del sistema nervoso si manifestano generalmente nei primi 1-2 giorni di trattamento e di solito scompaiono dopo le prime 2-4 settimane. I pazienti devono essere informati che questi comuni sintomi del sistema nervoso probabilmente si attenueranno proseguendo la terapia e che non sono un presagio dello sviluppo di sintomi psichiatrici meno comuni.

Convulsioni.

Convulsioni sono state osservate in adulti e bambini che assumevano efavirenz, generalmente in presenza di anamnesi di convulsioni. Nei pazienti che assumono farmaci anticonvulsivanti con metabolismo prevalentemente epatico, come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, è necessario effettuare un controllo periodico delle concentrazioni plasmatiche. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando somministrata contemporaneamente a efavirenz. Il farmaco deve essere somministrato con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni.

Malattie epatiche.

Sono stati riportati pochi casi di insufficienza epatica in pazienti senza anamnesi di malattia epatica o altri fattori di rischio identificati. Il monitoraggio degli enzimi epatici può essere utile anche in pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica in anamnesi o altri fattori di rischio.

Allungamento dell’intervallo QT.

Con l’uso di efavirenz è stato osservato un allungamento dell’intervallo QTc (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si devono considerare alternative a efavirenz quando si somministra un farmaco con noto rischio di Torsade de Pointes o quando si tratta pazienti con rischio aumentato di Torsade de Pointes.

Assunzione con i pasti.

L’assunzione del farmaco durante i pasti può portare ad un aumento del tempo di eliminazione, che a sua volta può aumentare la frequenza degli effetti indesiderati. Si raccomanda di assumere Estiva 600 a digiuno, preferibilmente prima di coricarsi.

Sindrome da recupero immunitario.

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni cronici o residui opportunisti e gravi manifestazioni cliniche o un’esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi dopo l’inizio della TAR. Esempi appropriati includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci (nota comunemente come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio richiede una valutazione; se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) che si sviluppano in seguito a una reattività immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza di tali malattie è variabile e possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Massa corporea e alterazioni del metabolismo.

Durante la terapia antiretrovirale può aumentare la massa corporea e i livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi vi sono evidenze dell’impatto della terapia, mentre per l’aumento della massa corporea non esistono prove solide che lo colleghino a una specifica terapia. La visita clinica deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del tessuto adiposo. Le decisioni devono basarsi sulle misurazioni dei lipidi nel siero e del glucosio nel sangue. Le alterazioni lipidiche devono essere corrette con opportune misure cliniche.

Osteonecrosi.

Nonostante l’eziologia debba essere considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati principalmente in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o con trattamento TAR a lungo termine. I pazienti devono essere informati della necessità di rivolgersi al medico in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nel camminare.

Urolitiasi/nefrolitiasi.

Sono stati registrati casi seri e non seri di formazione di calcoli renali in pazienti trattati con efavirenz; tali reazioni si sono verificate principalmente in pazienti con anamnesi di litiasi urinaria e/o trattamento concomitante con farmaci con potenziale litogenico. Secondo la letteratura scientifica, sono stati identificati calcoli renali contenenti metaboliti di efavirenz. Non sono stati riportati casi fatali. Casi di litiasi urinaria sono stati registrati durante il monitoraggio post-marketing in pazienti con infezione da HIV trattati con efavirenz. Poiché questi casi sono stati osservati nella pratica clinica, non è possibile stimarne la frequenza.

Neoplasie maligne.

Il potenziale rischio di sviluppare neoplasie maligne con l’uso di efavirenz non è maggiore rispetto a quello associato ad altri farmaci antiretrovirali. Non è stato osservato un aumento del rischio di neoplasie maligne in pazienti trattati con efavirenz. Nei pazienti che assumono farmaci antiretrovirali non vi è un rischio aumentato di sviluppare neoplasie maligne.

Gruppi speciali.

Malattie epatiche: efavirenz è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere il paragrafo «Controindicazioni») e non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata a causa della mancanza di dati per determinare la necessità di aggiustamento posologico. Poiché il metabolismo di efavirenz avviene principalmente attraverso il sistema del citocromo P450 e poiché l’esperienza clinica con il farmaco in pazienti con malattia epatica cronica è limitata, efavirenz deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia epatica di grado lieve. I pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati legati al farmaco, specialmente sintomi del sistema nervoso. È necessario effettuare periodicamente esami di laboratorio per valutare la funzionalità epatica.

La sicurezza e l’efficacia di efavirenz in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non sono state stabilite. I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con terapia antiretrovirale combinata sono a rischio aumentato di sviluppare effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente letali. Nei pazienti con anamnesi di alterazioni della funzionalità epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata aumenta significativamente e deve essere monitorata secondo la pratica corrente. Se si osservano segni di peggioramento della malattia epatica o se l’attività delle transaminasi sieriche supera costantemente di oltre 5 volte il limite superiore della norma, si deve valutare il beneficio potenziale del proseguimento della terapia con efavirenz rispetto al rischio di epatotossicità grave. Per tali pazienti si deve considerare l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Nei pazienti che assumono altri farmaci con effetto epatotossico, si raccomanda il monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, si deve consultare l’informazione appropriata relativa a tali farmaci.

Insufficienza renale: la farmacocinetica di efavirenz in pazienti con insufficienza renale non è stata studiata, ma poiché meno dell’1% della dose somministrata viene escreta invariata nelle urine, si ritiene che l’alterazione della funzionalità renale non influenzi in modo significativo l’eliminazione di efavirenz. Non esiste esperienza con il farmaco in pazienti con grave insufficienza renale; pertanto, per tali pazienti si raccomanda una valutazione accurata della sicurezza.

Pazienti anziani: non è possibile stabilire se la risposta al farmaco nei pazienti anziani differisca da quella nei pazienti più giovani, poiché non sono stati condotti studi con un numero sufficiente di pazienti di età appropriata.

Popolazione pediatrica: efavirenz non è stato studiato in bambini di età inferiore a 3 anni; pertanto, efavirenz non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti. La formulazione in compresse di efavirenz non è adatta per bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg. Sono state riportate eruzioni cutanee in 59 su 182 bambini (32%) trattati con efavirenz; sei pazienti hanno avuto eruzioni gravi. Può essere considerata una profilassi con opportuni antistaminici prima dell’inizio della terapia con efavirenz nei bambini.

Il medicinale Efavir 600 mg contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Efavirenz non deve essere somministrato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche. Prima di iniziare il trattamento con efavirenz, le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza. Durante il trattamento devono sempre utilizzare metodi contraccettivi barriera insieme ad altri metodi contraccettivi (ad esempio contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa del lungo emivita di efavirenz, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi adeguati per almeno 12 settimane dopo l’interruzione del trattamento con efavirenz.

Le donne che assumono efavirenz devono evitare la gravidanza (negli studi su primati il farmaco ha mostrato effetti teratogeni).

Gravidanza

Sono stati riportati 7 casi retrospettivi di difetti del tubo neurale nel feto, tra cui meningomielocele, in donne trattate con efavirenz (esclusi i compresse combinate con dose fissa contenenti efavirenz) nel primo trimestre di gravidanza. Sono stati inoltre riportati 2 casi (1 prospettico e 1 retrospettivo) di difetti del tubo neurale associati all’uso di compresse combinate con dose fissa contenenti efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Non è stata stabilita una relazione causale tra questi eventi e l’uso di efavirenz, e il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (periodo in cui il tubo neurale si chiude), questo potenziale rischio riguarda le donne che assumono efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

Al luglio 2013, il Registro di utilizzo di farmaci antiretrovirali durante la gravidanza (APR) ha ricevuto rapporti prospettici su 904 gravidanze in cui è stato utilizzato efavirenz nel primo trimestre, con 766 nati vivi. È stato riportato un caso di difetto del tubo neurale, e la frequenza e il tipo di altri difetti congeniti erano simili a quelli osservati nei neonati esposti a regimi terapeutici senza efavirenz. La frequenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è di 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi.

Allattamento

È stato dimostrato che efavirenz passa nel latte materno. Tuttavia, non vi sono informazioni sufficienti sull’effetto di efavirenz su neonati/lattanti. Non si può escludere il rischio per i lattanti. Durante il trattamento con il farmaco, l’allattamento al seno deve essere interrotto. Per evitare la trasmissione dell’infezione da HIV, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno.

Fertilità

L’effetto di efavirenz sulla fertilità di ratti maschi e femmine è stato valutato a esposizioni sistemiche equivalenti o inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi raccomandate di efavirenz. In questi studi, efavirenz non ha compromesso l’accoppiamento o la fertilità di maschi e femmine di ratti (fino a 100 mg/kg due volte al giorno) e non ha influenzato gli spermatozoi o la prole di ratti maschi (fino a 200 mg due volte al giorno). Il potenziale riproduttivo della prole di femmine di ratti trattate con efavirenz non è stato alterato.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l’eventuale impatto di efavirenz sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari complessi. Efavirenz può causare capogiri, ridotta concentrazione e/o sonnolenza. I pazienti devono essere informati che, se sviluppano tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose, come la guida di veicoli o l’uso di macchinari complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento deve essere condotto esclusivamente da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV.

Efavirenz deve essere somministrato in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Estiva 600 è raccomandato per essere assunto a digiuno. È stato osservato un aumento della concentrazione di efavirenz nel plasma sanguigno quando efavirenz viene assunto con il cibo, il che può portare ad un aumento della frequenza degli effetti indesiderati.

Per migliorare la tollerabilità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si raccomanda di assumere il medicinale prima di andare a dormire.

Adulti e adolescenti con peso corporeo superiore a 40 kg.

La dose raccomandata di efavirenz, in associazione con analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI), con o senza inibitore della proteasi, è di 600 mg per via orale una volta al giorno.

Il medicinale Estiva 600 non è adatto per bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg.

Adattamento del dosaggio.

Se Estiva 600 viene somministrato contemporaneamente a voriconazolo, la dose di mantenimento di quest'ultimo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore; la dose di Estiva 600 deve essere ridotta del 50%, ad esempio a 300 mg una volta al giorno. Al termine della terapia con voriconazolo, si deve ripristinare la dose iniziale di Estiva 600.

Quando Estiva 600 viene somministrato in concomitanza con rifampicina, nei pazienti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg si raccomanda un aumento della dose di Estiva 600 a 800 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale: la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata, tuttavia, poiché meno dell'1% della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine, si ritiene che un'alterazione della funzionalità renale non influenzi in modo significativo l'eliminazione di efavirenz.

Malattia epatica: i pazienti con compromissione epatica di grado lieve possono ricevere la dose raccomandata standard di efavirenz. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali effetti indesiderati correlati al farmaco, in particolare sintomi a carico del sistema nervoso.

Bambini.

L'uso di efavirenz non è stato studiato nei bambini di età inferiore a 3 anni; pertanto, efavirenz non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti. Le compresse di Estiva 600 non sono adatte per bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg.

Sovradosaggio.

In pazienti che hanno assunto accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno, sono comparsi sintomi di alterazione del sistema nervoso (un paziente ha manifestato contrazioni muscolari involontarie).

Trattamento: comprende il monitoraggio dei parametri vitali e misure di supporto generale al paziente. Non esiste un antidoto specifico per efavirenz. Per l'eliminazione del farmaco non assorbito, si può utilizzare carbone attivo. Poiché efavirenz si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi possa rimuovere quantità significative del farmaco dal sangue.

Effetti indesiderati

Sono stati condotti studi su circa 9000 pazienti che assumevano efavirenz. In un sottogruppo di 1008 adulti che assumevano 600 mg di efavirenz al giorno in associazione con inibitori della proteasi e/o inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in studi clinici controllati, le reazioni avverse più comuni, di almeno intensità media (osservate in almeno il 5% dei pazienti) sono state eruzioni cutanee (11,6%), capogiri (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e affaticamento (5,5%). Le reazioni avverse più evidenti associate all’uso di efavirenz sono le eruzioni cutanee e i sintomi a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I sintomi a carico del SNC si manifestano generalmente subito dopo l’inizio della terapia e tendono a risolversi entro le prime 2-4 settimane. Durante l’uso di efavirenz sono stati segnalati anche effetti indesiderati gravi a carico della cute, come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme, nonché effetti indesiderati psichiatrici, inclusi depressione grave, ideazione suicidaria, psicosi e convulsioni. L’assunzione di efavirenz con i pasti può aumentare l’esposizione al farmaco e portare a un incremento della frequenza degli effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

L’efficacia dei farmaci contenenti efavirenz con somministrazione a lungo termine è stata valutata in uno studio controllato in cui i pazienti assumevano efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, durata media 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, durata media 102 settimane) oppure indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, durata media 76 settimane). Il trattamento prolungato con efavirenz in questo studio non ha evidenziato nuove preoccupazioni per la sicurezza.

Di seguito sono riportati gli eventi avversi di intensità moderata o grave che potrebbero essere correlati al regime terapeutico e che sono stati osservati negli studi clinici con efavirenz alla dose raccomandata, in terapia combinata. Sono inoltre indicati in corsivo gli effetti indesiderati osservati in condizioni post-marketing in relazione a schemi terapeutici antiretrovirali contenenti efavirenz. La frequenza degli eventi è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

*,†,‡ Per ulteriori dettagli vedere la sezione «Descrizione di singole reazioni avverse»

Descrizione di singole reazioni avverse

Informazioni provenienti dalla sorveglianza post-marketing

† Le reazioni avverse sono state identificate tramite sorveglianza post-marketing; tuttavia, per quanto riguarda la frequenza, sono stati utilizzati dati provenienti da 16 studi clinici (n = 3969).

‡ Le reazioni avverse sono state identificate tramite sorveglianza post-marketing, ma non sono state osservate nei 16 studi clinici. La categoria di frequenza «raro» è stata definita sulla base del limite superiore determinato dell'intervallo di confidenza al 95% con 0 casi nel numero di pazienti trattati con efavirenz in questi studi clinici (n = 3969).

Eruzioni cutanee

Negli studi clinici, eruzioni cutanee si sono verificate nel 26% dei pazienti che assumevano 600 mg di efavirenz, rispetto al 17% dei pazienti nei gruppi di controllo. Si ritiene che l'eruzione sia correlata al trattamento nell'18% dei pazienti che assumevano efavirenz. Casi gravi di eruzioni cutanee si sono verificati in meno dell'1% dei pazienti che assumevano efavirenz e l'1,7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell'eruzione. I casi di eritema multiforme o di sindrome di Stevens-Johnson rappresentavano circa lo 0,1%.

Solitamente si osservano eruzioni maculopapulari di grado lieve o moderato, che insorgono entro le prime due settimane dall'inizio della terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, l'eruzione scompare continuando l'assunzione di efavirenz entro un mese. È possibile riprendere l'assunzione di efavirenz nei pazienti che lo avevano interrotto a causa di eruzioni cutanee. In caso di ripetuta somministrazione di efavirenz, si raccomanda di associare anche opportuni farmaci antistaminici e/o corticosteroidi.

L'esperienza con l'uso di efavirenz in pazienti che hanno interrotto altri farmaci antiretrovirali della classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) è limitata.

I casi riportati di ripetute eruzioni cutanee dopo passaggio da nevirapina a efavirenz sono compresi tra il 13 e il 18%, rispetto alle percentuali osservate nei pazienti che assumevano efavirenz negli studi clinici (vedere sezione «Indicazioni speciali»).

Sintomi a carico del sistema psichico

Sono state osservate gravi reazioni avverse psichiatriche in pazienti che assumevano efavirenz. Negli studi controllati, la frequenza di specifici disturbi psichiatrici gravi era la seguente:

I pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici sono a maggior rischio di sviluppare tali gravi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, con una frequenza di insorgenza che varia dallo 0,3% per le reazioni maniacali fino al 2% per la depressione grave e i pensieri suicidi. Sono stati segnalati anche casi post-marketing con esito letale per suicidio, delirio, comportamento simile a psicosi e catatonia.

Disturbi del sistema nervoso

Negli studi clinici controllati, sono state spesso riportate reazioni avverse comprendenti, ma non limitate a, capogiri, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e sogni patologici. Sintomi a carico del sistema nervoso da lievi a gravi si sono verificati nel 19% dei pazienti (casi gravi 2%) rispetto al 9% dei pazienti (casi gravi 1%) che assumevano il trattamento di controllo. Negli studi clinici, il 2% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi.

I sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano generalmente nel primo o secondo giorno di terapia e nella maggior parte dei casi scompaiono dopo le prime 2-4 settimane. Negli studi su volontari sani, i sintomi tipici a carico del sistema nervoso insorgono mediamente un'ora dopo l'assunzione della dose e durano circa 3 ore. I sintomi a carico del sistema nervoso possono verificarsi più frequentemente quando efavirenz viene assunto con il cibo, probabilmente a causa di concentrazioni plasmatiche più elevate di efavirenz. Per migliorare la tollerabilità di questi sintomi, si raccomanda di assumere il medicinale prima di coricarsi durante le prime settimane di terapia. Questo schema di assunzione è raccomandato anche per i pazienti in cui tali sintomi persistono. La riduzione della dose o la suddivisione della dose giornaliera generalmente non determina un effetto favorevole.

L'analisi di dati pluriennali ha mostrato che, entro 24 settimane di terapia, i casi di sintomi a carico del sistema nervoso insorti per la prima volta nei pazienti che assumevano efavirenz erano complessivamente simili a quelli osservati nel gruppo di controllo.

Insufficienza epatica

Alcune segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica, compresi pazienti senza precedenti malattie epatiche o altri fattori di rischio identificati, hanno descritto un'insorgenza improvvisa e una rapida progressione della malattia, in alcuni casi con esito che richiedeva trapianto epatico o con esito fatale.

Sindrome da ripristino immunitario

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR) possono verificarsi reazioni infiammatorie a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune), anche se il tempo di insorgenza di tali malattie è variabile e tali disturbi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Necrosi ossea

Negli studi clinici sono state segnalate segnalazioni di necrosi ossea, specialmente in pazienti con fattori di rischio noti, in stadio avanzato di infezione da HIV o in trattamento TAR da lungo tempo. L'incidenza di tali eventi non è nota (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Enzimi epatici: un aumento dei livelli di AST e ALT superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN) è stato osservato nel 3% dei 1008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5-8% dopo trattamento prolungato in uno studio clinico). Aumenti simili sono stati osservati nei pazienti trattati con il regime di controllo (5% dopo trattamento prolungato). Un aumento della GGT superiore a 5 volte il LSN è stato osservato nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nell'1,5-2% dei pazienti trattati con il regime di controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il regime di controllo dopo trattamento prolungato). L'aumento isolato della GGT nei pazienti che assumono efavirenz può essere un segno di induzione enzimatica. In uno studio a lungo termine, l'1% dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha interrotto la terapia a causa di disturbi epatici o biliari.

Amilasi: in un sottogruppo di 1008 pazienti dello studio clinico, un aumento asintomatico della concentrazione di amilasi nel siero superiore a 1,5 volte il LSN è stato osservato nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti trattati con il regime di controllo. Il significato clinico dell'aumento asintomatico della concentrazione di amilasi nel siero non è noto.

Lipodistrofia e alterazioni metaboliche

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini. Gli effetti indesiderati nei bambini sono nella maggior parte dei casi analoghi a quelli negli adulti. L'insorgenza di eruzioni cutanee è più frequente nei bambini (59 pazienti su 182 (32%) in trattamento con efavirenz) rispetto agli adulti e spesso è più grave [eruzioni gravi osservate in 6 bambini su 182 (3,3%)]. La somministrazione concomitante di antistaminici appropriati all'inizio della terapia con efavirenz può essere utile per prevenire le eruzioni cutanee.

Altri gruppi particolari

Enzimi epatici nei pazienti coinfetti da epatite B o C: in uno studio a lungo termine, 137 pazienti trattati con efavirenz (durata media del trattamento 68 settimane) e 84 pazienti trattati con il regime di controllo (durata media 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (antigene di superficie positivo) e/o epatite C (anticorpi anti-epatite C positivi). Tra i pazienti coinfetti in questo studio, un aumento di AST superiore a 5 volte il LSN è stato osservato nel 13% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 7% di quelli trattati con il regime di controllo, mentre un aumento di ALT superiore a 5 volte il LSN è stato osservato rispettivamente nel 20% e 7%. Tra i pazienti coinfetti, il 3% del gruppo trattato con efavirenz e il 2% del gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento a causa di alterazioni della funzionalità epatica (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. HETERO LABS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.