Estiva 600

IНСТРУКЦIЯ для stosowania leku Estiva 600

Skład:

substancja czynna: efawirenz;

1 tabletka zawiera 600 mg efawirenzu;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza, sodowa laurylosulfanek, sodowa croscarmelozoza, celuloza mikrokryształowa, monohydrat laktozy, stearynian magnezu, Opadry żółty 03B52155.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z grawerunkiem „H” po jednej stronie i „4” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Nieanalogowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC J05AG03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Efavirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1. Efavirenz jest niekonkurencyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1 i istotnie nie hamuje odwrotnej transkryptazy HIV-2 ani polimeraz DNA komórkowych (α, β, γ lub δ).

Elektrofizjologia serca. Wpływ efavirenzu na interwał QTc oceniano w badaniu kontrolowanym u 58 zdrowych osób z polimorfizmem CYP2B6. Średnia wartość Cmax efavirenzu u osób z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podawaniu dawki dobowej 600 mg przez 14 dni była 2,25 razy wyższa niż średnia wartość Cmax obserwowana u osób z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano pozytywną zależność między stężeniem efavirenzu a wydłużeniem interwału QTc. Na podstawie związku stężenie-QTc średnia wartość wydłużenia interwału QTc oraz górna granica 90 % przedziału ufności wynosiły 8,7 ms i 11,3 ms u osób z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podawaniu dawki dobowej 600 mg przez 14 dni (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Działanie przeciwwirusowe. Wolne stężenie efavirenzu niezbędne do 90-95 % inhibicji typu dzikiego lub opornych na zydowudynę izolatów laboratoryjnych i klinicznych in vitro zawiera się w zakresie od 0,46 do 6,8 nm w liniach komórkowych limfoblastoidalnych, mononuklearach krwi obwodowej i kulturach makrofagów/monocytów.

Odporność. Skuteczność efavirenzu w hodowli komórkowej wobec odmian wirusa z substytucją aminokwasów w odwrotnej transkryptazie w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236, a także wobec odmian z substytucją aminokwasów w proteazie była podobna do tej obserwowanej wobec szczepów wirusa typu dzikiego. Jedynymi substytucjami, które prowadziły do największej oporności na efavirenz w hodowli komórkowej, były substytucja leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, od 17- do 22-krotnej oporności) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, od 18- do 33-krotnej oporności). Utrata wrażliwości przekraczająca 100-krotność obserwowana była wobec odmian HIV wyrażających K103N w połączeniu z innymi substytucjami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

K103N jest najczęściej obserwowaną substytucją w odwrotnej transkryptazie w wirusowych izolatach uzyskanych od pacjentów, u których zaobserwowano istotną zmianę obciążenia wirusem podczas badania klinicznego efavirenzu w połączeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Ta mutacja występowała u 90 % pacjentów otrzymujących efavirenz bez wyraźnej odpowiedzi wirusologicznej. Obserwowano również substytucje w odwrotnej transkryptazie w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225, ale rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N. Model substytucji aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efavirenz nie zależał od innych leków przeciwwirusowych stosowanych w połączeniu z efavirenzem.

Rezystywność krzyżowa. Profile rezystywności krzyżowej efavirenzu, nevirapiny i delawirdyny w hodowlach komórkowych wykazały, że substytucja K103N prowadzi do utraty wrażliwości na wszystkie trzy nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Dwa spośród trzech badanych klinicznych izolatów opornych na delawirdynę wykazywały rezystywność krzyżową z efavirenzem i zawierały substytucję K103N. Trzeci izolat, z substytucją w odwrotnej transkryptazie w pozycji 236, nie wykazywał rezystywności krzyżowej z efavirenzem.

Wirusowe izolaty wyizolowane z mononuklearów krwi obwodowej pacjentów włączonych do badania klinicznego efavirenzu, u których zaobserwowano brak efektu terapii (wzrost obciążenia wirusem), zostały zbadane pod kątem wrażliwości na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Trzynaście izolatów wcześniej charakteryzowanych jako oporne na efavirenz okazało się również oporne na nevirapinę i delawirdynę. U pięciu spośród tych opornych na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy izolatów wykryto substytucję K103N lub substytucję waliny na izoleucynę w pozycji 108 (V108I) w odwrotnej transkryptazie. Spośród izolatów przetestowanych po niepowodzeniu terapii efavirenzem trzy izolaty pozostały wrażliwe na efavirenz w hodowlach komórkowych, a także wykazywały wrażliwość na nevirapinę i delawirdynę.

Rezystywność krzyżowa między efavirenzem a inhibitorami proteazy ma niskie prawdopodobieństwo ze względu na różne cele enzymatyczne. Rezystywność krzyżowa między efavirenzem a NRTI ma również niskie prawdopodobieństwo ze względu na różne miejsca wiązania na celu i różny mechanizm działania.

Skutki farmakodynamiczne.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań stosowania efavirenzu u pacjentów w zaawansowanym stadium infekcji HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 < 50 w 1 mm³, a także u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię inhibitorami proteazy lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem w kontrolowanych badaniach kombinacji zawierających didanosynę lub zalcitabinę jest ograniczone.

Dwa kontrolowane badania (006 i ACTG 364) trwające około roku, w których efavirenz był stosowany w połączeniu z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i/lub inhibitorami proteazy, wykazały zmniejszenie obciążenia wirusem poniżej granicy oznaczalności oraz wzrost liczby limfocytów CD4 po wstępnej terapii antyretrowirusowej i u pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej przyjmowali nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobny efekt u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, po 24 tygodniach. W tych badaniach dawka efavirenzu wynosiła 600 mg raz na dobę; dawka indynawiru wynosiła 1000 mg co 8 godzin przy stosowaniu w połączeniu z efavirenzem i 800 mg co 8 godzin przy stosowaniu bez efavirenzu. Dawkę nelfinawiru ustalono na 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

Dzieci. W niekontrolowanym badaniu ACTG 382, w którym wzięło udział 57 dzieci w wieku od 3 do 16 lat, które wcześniej przyjmowały nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, określono farmakokinetykę, aktywność przeciwwirusową i bezpieczeństwo efavirenzu w połączeniu z nelfinawirem (20-30 mg/kg trzy razy na dobę) oraz jednym lub więcej nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Początkowa dawka efavirenzu była równoważna 600 mg (obliczona na podstawie wieku i masy ciała). Wskaźnik odpowiedzi na terapię, określony na podstawie analizy NC = F procentu pacjentów z stężeniem HIV-RNA < 400 kopii/ml we krwi po 48 tygodniach, wyniósł 60 % (95 %, przedział ufności 47, 72) i 53 % (przedział ufności 40, 66) na podstawie procentu pacjentów ze stężeniem HIV-RNA < 50 kopii/ml we krwi. Średnia liczba komórek CD4 zwiększyła się o 63 ± 34,5 komórek/mm³ w porównaniu z poziomem wyjściowym. Czas trwania odpowiedzi na terapię u dzieci był podobny do odpowiedzi u dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie: zwiększenie Cmax i pola pod krzywą „stężenie-czas” związane z przyjmowaniem leku obserwowano przy dawkowaniu do 1600 mg; nie zaobserwowano proporcjonalnej zależności stopnia zwiększenia od dawki – wynik był mniejszy, co sugeruje zmniejszenie wchłaniania przy wyższych dawkach. Czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń we krwi (3-5 godzin) nie zmienił się po wielokrotnym przyjmowaniu leku, a stężenia ustalone we krwi osiągane były po 6-7 dniach.

U pacjentów zakażonych HIV w okresie stanu stacjonarnego farmakokinetyczne średnie wartości Cmax, Cmin i pola pod krzywą „stężenie-czas” miały liniową zależność od dawek dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg.

Po przyjęciu pojedynczej dawki 600 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu Cmax i AUC wzrastają w porównaniu z przyjęciem tej samej dawki na czczo.

Rozprzestrzenianie: efavirenz charakteryzuje się wysoką zdolnością wiązania się z białkami osocza, szczególnie z albuminą (około 99,5-99,75 %). U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali efavirenz w dawkach od 200 do 600 mg raz na dobę przez co najmniej miesiąc, stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiły od 0,26 % do 1,19 % (średnio 0,69 %) odpowiedniego stężenia we krwi. Ten wskaźnik jest około 3 razy wyższy niż stężenie niezwiązanych z białkami (wolnych) frakcji efavirenzu we krwi.

Biotransformacja: badania u ludzi i in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wykazały, że efavirenz przekształca się w pochodne hydroksylowane, głównie przy udziale układu cytochromu P450, z następującą glukuronizacją powstałych metabolitów hydroksylowanych. Metabolity te są nieaktywne wobec HIV-1. Na podstawie badań in vitro przyjęto, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efavirenzu oraz że hamuje on izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 układu cytochromu P450. W badaniach in vitro efavirenz nie hamował CYP2E1 i hamował CYP2D6 i CYP1A2 tylko przy stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane w warunkach klinicznych.

Ekspozycja na efavirenz we krwi może wzrosnąć u pacjentów homozygotycznych pod względem wariantu G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego efektu jest nieznane; przynajmniej nie wyklucza się potencjalnego zwiększenia częstości i nasilenia niepożądanych zjawisk związanych z przyjmowaniem efavirenzu. Wykazano, że efavirenz indukuje enzymy CYP3A4 i CYP2B6, a zatem prowadzi do indukcji własnego metabolizmu, co może mieć znaczenie kliniczne u niektórych pacjentów. Wykazano również, że efavirenz indukuje UGT1A1. Ekspozycja na raltegravir (substrat UGT1A1) zmniejsza się w obecności efavirenzu.

Chociaż dane in vitro wskazują, że efavirenz hamuje CYP2C9 i CYP2C19, obserwowano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększonych, jak i zmniejszonych oddziaływaniach substratów tych enzymów przy jednoczesnym stosowaniu z efavirenzem in vivo. Czysty efekt jednoczesnego stosowania nie jest jasny.

Wydalanie: efavirenz ma stosunkowo długi okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po dawce pojedynczej i 40-55 godzin po dawkach wielokrotnych. W moczu wykrywane jest około 14-34 % znacznikowej dawki izotopowej efavirenzu i mniej niż 1 % dawki efavirenzu wydzielane jest w moczu w niezmienionej postaci.

Zaburzenia wątrobowe: w badaniu z dawką pojedynczą okres półtrwania był podwojony u jednego pacjenta z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), co wskazuje na możliwość znacznie większego nagromadzenia. Badania dawek wielokrotnych nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę efavirenzu u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) w porównaniu z grupą kontrolną. Nie było wystarczających danych, aby określić, czy umiarkowane lub ciężkie zaburzenie funkcji wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha) wpływa na farmakokinetykę efavirenzu.

Farmakokinetyka efavirenzu u dzieci była taka sama jak u dorosłych. U pacjentów w podeszłym wieku nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych.

Płeć i rasa: właściwości farmakokinetyczne efavirenzu u pacjentów są podobne u mężczyzn i kobiet oraz wśród badanych grup rasowych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Estiva 600 w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi stosowana w leczeniu infekcji wywołanej przez wirusa HIV-1 (ludzki wirus niedoboru odporności) u dorosłych, nastolatków i dzieci o masie ciała ≥ 40 kg.

Przeciwwskazania.

Estiva 600 jest przeciwwskazana u pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością na substancję czynną lub inne składniki leku.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (stopień C wg skali Childa-Pugh).

Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydyłem, ze względu na konkurencję efawirenzu wobec CYP3A4 (może prowadzić do hamowania metabolizmu tych leków lub powstawania poważnych i/lub ciężkich powikłań – zaburzeń rytmu serca, długotrwałego działania uspokajającego, niewydolności oddechowej) lub alkaloidami Secale cornutum (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną, metylergometryny). Jednoczesne stosowanie z lekami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na możliwy spadek stężenia efawirenzu we krwi i zmniejszenie skuteczności klinicznej efawirenzu.

Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprevirem (GZR) ze względu na potencjalne obniżenie stężenia EBR i GZR we krwi.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z:

– przypadkami nagłej śmierci lub wrodzonym wydłużeniem odcinka QTc w zapisie EKG lub dowolnym innym stanem klinicznym znanym jako wydłużenie odcinka QTc w wywiadzie rodzinnym;

– arytmią serca z objawami lub klinicznie istotną bradykardią, lub z przewlekłą niewydolnością serca towarzyszącą zmniejszeniu frakcji wyrzutowej lewej komory, w wywiadzie;

– ciężkim zaburzeniem równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc, takimi jak leki przeciwarytmiczne klas IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdrgawkowe, niektóre antybiotyki (makrolidy, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalarioprotoktyczne, metadon.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Efawirenz jest in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Przy jednoczesnym stosowaniu efawirenzu z innymi lekami, które są substratami tych enzymów, może dojść do obniżenia ich stężenia we krwi. Efawirenz in vitro jest również inhibitorem CYP3A4. Teoretycznie efawirenz może początkowo nasilić działanie na substraty cytochromu CYP3A4, dlatego należy monitorować leki o wąskim zakresie terapeutycznym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Efawirenz może być induktorem CYP2C19 i CYP2C9; jednak obserwowano inhibicję in vitro, a ogólny efekt jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest ustalony.

Działanie efawirenzu może być nasilone przy jednoczesnym stosowaniu leków (np. rytonawir) lub pokarmów (np. sok grejpfrutowy), które hamują aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Substancje lub leki roślinne (np. ekstrakty z ginkgo biloba i dziurawiec zwyczajny), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do obniżenia stężenia efawirenzu we krwi. Jednoczesne stosowanie efawirenzu z dziurawcem zwyczajnym jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie efawirenzu z ekstraktami ginkgo biloba nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki wydłużające odcinek QT

Efawirenz jest przeciwwskazany przy jednoczesnym stosowaniu leków (mogących wywoływać wydłużenie odcinka QTc i Torsade de Pointes), takich jak: leki przeciwarytmiczne klas IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdrgawkowe, niektóre antybiotyki, w tym niektóre leki z następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre niesedatywne leki przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalarioprotoktyczne i metadon (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Populacja pediatryczna

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Przeciwwskazania do stosowania łącznie:

Efawirenz nie powinien być stosowany jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydyłem lub alkaloidami żyta (np. ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metylergometryna), ponieważ hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do poważnych, zagrażających życiu skutków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Elbaswir/grazoprewir

Jednoczesne stosowanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprevirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty wirusologicznej odpowiedzi na elbaswir/grazoprewir. Utrata ta wynika ze znacznego obniżenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru we krwi, spowodowanego indukcją CYP3A4 (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dziurawiec (St. John’s wort) – (Hypericum perforatum)

Jednoczesne stosowanie efawirenzu i dziurawca lub leków zawierających dziurawiec jest przeciwwskazane. Możliwe jest obniżenie stężenia efawirenzu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z dziurawcem, co wiąże się z indukcją enzymów metabolizujących lek i/lub białek transportowych przez dziurawiec. Jeśli pacjent stosuje już dziurawiec, należy przerwać jego przyjmowanie, sprawdzić poziom wirusa oraz – jeśli to możliwe – poziom efawirenzu. Stężenie efawirenzu może wzrosnąć po przerwaniu dziurawca i może być konieczna korekta dawki efawirenzu. Efekt indukcyjny dziurawca może utrzymywać się co najmniej przez 2 tygodnie po przerwaniu jego stosowania.

Inne interakcje

Interakcje efawirenzu z inhibitorami proteazy, z innymi lekami przeciwwirusowymi różnymi od inhibitorów proteazy oraz z innymi lekami nieprzeciwwirusowymi przedstawiono w tabeli (wzmacnianie oznaczono jako „↑”, osłabienie jako „↓”, brak zmian jako „↔”, a dawkowanie co 8 lub 12 godzin jako „co 8 godzin” lub „co 12 godzin”). W nawiasach okrągłych podano 90% lub 95% przedziały ufności, jeśli zostały one określone. Jeśli nie zaznaczono inaczej, badania przeprowadzono na zdrowych ochotnikach.

Interakcje między efawirenzem a innymi lekami u dorosłych

a Jeśli nie określono inaczej, podano 90-% przedziały ufności.

b 95-% przedziały ufności.

Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U osób niezainfekowanych oraz u osób zakażonych HIV przyjmujących efawirenz donoszono o fałszywie dodatnich wynikach testu na kanabinoidy w moczu podczas niektórych badań przesiewowych. W takich przypadkach zaleca się potwierdzenie wyników testu za pomocą bardziej specyficznego testu, takiego jak chromatografia gazowa/masspektrometria.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu u pacjentów w zaawansowanym stadium infekcji HIV, a mianowicie u pacjentów z liczbą komórek CD4 < 50/mm³ oraz u pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności terapii inhibitorami proteazy. Nie obserwowano krzyżowej oporności między efawirenzem a inhibitorami proteazy, jednak obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności terapii skojarzonej opartej na inhibitorze proteazy w przypadku braku efektu klinicznego po stosowaniu terapii skojarzonej zawierającej efawirenz.

Estiva 600 nie powinna być stosowana jako jedyny środek leczniczy w leczeniu infekcji HIV, ani nie powinna być dodawana jako jedyny składnik do nieefektywnej terapii. Podobnie jak w przypadku innych nie-nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, oporność wirusowa rozwija się bardzo szybko, gdy efawirenz stosowany jest jako monoterapia. Przy wyborze nowego leku przeciwwirusowego do stosowania w połączeniu z efawirenzem należy wziąć pod uwagę możliwość krzyżowej oporności wirusa.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania efawirenzu z ustaloną kombinacją efawirenzu, emtrycytabiny i tenofoviru disoproxilu fumarianu, z wyjątkiem przypadków konieczności dostosowania dawki (np. w połączeniu z ryfampicyną).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania efawirenzu z sofosbuvirem/velpataswirą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania efawirenzu z velpataswirem/sofosbuvirem/woxilaprevirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie glekapreviru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie obniżyć stężenia glekapreviru i pibrentaswiru we krwi, co prowadzi do obniżenia efektu terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania glekapreviru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ekstraktów z ginkgo biloba (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją stosowania innych leków przed ich jednoczesnym przepisaniem z Estivą 600.

W przypadku odstawienia któregokolwiek leku przeciwwirusowego w ramach terapii skojarzonej z podejrzeniem nietolerancji, należy poważnie rozważyć możliwość jednoczesnego odstawienia wszystkich leków przeciwwirusowych. Wszystkie odstawione leki przeciwwirusowe powinny zostać ponownie zainicjowane natychmiast po ustąpieniu objawów nietolerancji. Terapia immunologiczna z częstymi przerwami i kolejnymi ponownymi cyklami leczenia przeciwwirusowego nie jest zalecana ze względu na zwiększone ryzyko pojawienia się wirusów mutantów opornych na leczenie.

Wysypka.

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu zgłaszano przypadki łagodnej lub umiarkowanej wysypki, która zazwyczaj ustępowała w miarę kontynuowania terapii. Odpowiednie leki przeciwhistaminowe i/lub kortykosteroidy mogą poprawić tolerancję i przyspieszyć wyleczenie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących efawirenz zgłaszano przypadki ciężkiej wysypki z pęcherzami, wilgotnym złuszczaniem się skóry lub pojawieniem się owrzodzeń. Zespół Stevensa-Johnsona lub erytema wielopostaciowe obserwowano u około 0,1% pacjentów. Efawirenz należy odstawić w przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki z pęcherzami, złuszczaniem się skóry, uszkodzeniem błon śluzowych lub gorączką. Jeśli leczenie efawirenzem zostanie przerwane, należy również rozważyć odstawienie innych leków przeciwwirusowych w celu zapobieżenia powstawaniu wirusów opornych na leczenie.

Doświadczenie stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy wcześniej odstawiли inne nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, jest ograniczone. Stosowanie efawirenzu nie jest zalecane u pacjentów, którzy wcześniej mieli reakcję skórną zagrażającą życiu (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia innymi nie-nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Objawy psychiatryczne.

Obserwowano psychiatryczne działania niepożądane u pacjentów otrzymujących efawirenz. Pacjenci z historią zaburzeń psychiatrycznych są bardziej narażeni na rozwój tych poważnych działań niepożądanych.

W szczególności ciężka depresja występowała częściej u pacjentów z historią depresji.

Istnieją również pojedyncze doniesienia z okresu po rejestracji o ciężkiej depresji, śmiertelnym samobójstwie, urojeniach, zachowaniu przypominającym psychozę i katatonii. Pacjentów należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia ciężkiej depresji, psychozy lub myśli samobójczych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu oceny możliwego związku tych objawów ze stosowaniem efawirenzu i, jeśli ten związek zostanie potwierdzony, w celu oceny, czy korzyści z kontynuowania terapii przeważają nad ryzykiem.

Objawy ze strony układu nerwowego.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano działania niepożądane obejmujące, choć nie ograniczające się do, zawrotów głowy, bezsenności, senności, zaburzeń koncentracji i nietypowych snów u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg na dobę. Objawy ze strony układu nerwowego zazwyczaj pojawiają się w pierwszych 1–2 dniach leczenia i zazwyczaj ustępują po 2–4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że te powszechne objawy ze strony układu nerwowego prawdopodobnie zmniejszą się w miarę kontynuowania terapii i nie są zapowiedzią rzadszych objawów psychiatrycznych.

Drżenia.

Drżenia obserwowano u dorosłych i dzieci przyjmujących efawirenz, zazwyczaj u pacjentów z wywiadem drgawek. U pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, należy okresowo monitorować stężenia we krwi. W badaniu interakcji leków stężenia karbamazepiny we krwi obniżały się przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z wywiadem drgawek.

Choroby wątroby.

Zarejestrowano niewielką liczbę przypadków niewydolności wątroby u pacjentów bez choroby wątroby w wywiadzie ani innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Monitorowanie enzymów wątrobowych może być również wskazane u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby w wywiadzie ani innych czynników ryzyka.

Wydlęganie się odcinka QT.

Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odcinka QTc (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy rozważyć alternatywy dla efawirenzu przy jednoczesnym stosowaniu leku znanego z ryzyka Torsade de Pointes lub gdy lek ten ma być podany pacjentom z zwiększonym ryzykiem Torsade de Pointes.

Przyjmowanie pokarmu.

Stosowanie leku podczas posiłku może prowadzić do wydłużenia czasu eliminacji leku, co z kolei może zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych. Zaleca się przyjmowanie Estivy 600 na czczo, najlepiej przed snem.

Zespół odbudowy odporności.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężką niedobornością immunologiczną w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na przewlekłe lub resztkowe patogeny oportunistyczne oraz poważne stany kliniczne lub nasilenie objawów. Takie reakcje zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KAART. Typowymi przykładami są retinitis cytomegalovirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jiroveci (zazwyczaj znane jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy zapalne wymagają oceny; w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie. Opisywano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiały się w warunkach reaktywacji układu odpornościowego; czas wystąpienia tych chorób jest niestabilny, a zaburzenia mogą pojawić się kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Masa ciała i zaburzenia metaboliczne.

Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli nad chorobą i stylu życia. W przypadku lipidów istnieją dowody na wpływ terapii w niektórych przypadkach, natomiast w przypadku przyrostu masy ciała nie ma silnych dowodów wiążących to z konkretną terapią. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę objawów fizycznych przemieszczenia tkanki tłuszczowej. Decyzje należy podejmować na podstawie pomiarów lipidów w surowicy i poziomu glukozy we krwi. Zaburzenia lipidowe należy korygować odpowiednimi metodami klinicznymi.

Osteonekroza.

Pomimo że etiologia powinna być uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wyższy wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy zgłaszano głównie u pacjentów z zaawansowanym stadium infekcji HIV i/lub długotrwałym stosowaniem KAART. Pacjentów należy poinformować o konieczności skorzystania z pomocy medycznej, jeśli pojawiają się dolegliwości bólowe w stawach, sztywność stawów lub trudności z chodzeniem.

Kamica moczowa/nierki.

Zarejestrowano poważne i niepoważne przypadki powstawania kamieni nerkowych u pacjentów przyjmujących efawirenz; zazwyczaj takie reakcje obserwowano u pacjentów z wywiadem kamicy nerkowej i/lub jednoczesnym stosowaniem leków o potencjalnym działaniu litogennym. Zgodnie z danymi literaturowymi stwierdzono kamienie nerkowe zawierające metabolity efawirenzu. Nie zgłoszono przypadków śmiertelnych. Przypadki kamicy nerkowej zarejestrowano podczas obserwacji po marketingu u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali terapię efawirenzem. Ponieważ te przypadki zostały zarejestrowane w praktyce klinicznej, niemożliwe jest oszacowanie ich częstości.

Nowotwory złośliwe.

Potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych związane ze stosowaniem efawirenzu nie jest wyższe niż w przypadku stosowania innych leków przeciwwirusowych. Nie wykazano zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u pacjentów przyjmujących efawirenz. U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe nie stwierdzono zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych.

Grupy specjalne.

Choroby wątroby: efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) i nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby ze względu na brak wystarczających danych umożliwiających ustalenie konieczności dostosowania dawki. Ponieważ metabolizm efawirenzu odbywa się głównie za pośrednictwem układu cytochromu P450 oraz ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, należy przepisywać efawirenz z ostrożnością pacjentom z chorobą wątroby o lekkim nasileniu. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych związanych z lekiem, szczególnie objawów ze strony układu nerwowego. Należy okresowo przeprowadzać badania laboratoryjne w celu oceny stanu wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność efawirenzu u pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzoną terapię przeciwwirusową, należą do grupy zwiększonego ryzyka poważnych i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. U pacjentów z wywiadem zaburzeń czynności wątroby, w tym przewlekłym zapaleniem wątroby, częstość występowania zaburzeń czynności wątroby podczas terapii skojarzonej przeciwwirusowej istotnie wzrasta i należy ją monitorować zgodnie z obowiązującą praktyką. Jeśli obserwuje się objawy pogorszenia choroby wątroby lub aktywność aminotransferaz surowicy stale przekracza górny limit normy ponad 5-krotnie, należy rozważyć potencjalne korzyści wynikające z kontynuowania terapii efawirenzem w porównaniu z potencjalnym ryzykiem ciężkiego toksycznego uszkodzenia wątroby. U takich pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub odstawienia leczenia.

U pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu toksycznym na wątrobę zaleca się również monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku jednoczesnej terapii antywirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych leków.

Niewydolność nerek: farmakokinetyka efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek nie była badana, jednakże ponieważ mniej niż 1% dawki efawirenzu wydala się w niezmienionej postaci z moczem, zaburzenia czynności nerek nie powinny istotnie wpływać na eliminację efawirenzu. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dlatego u takich pacjentów zaleca się dokładną ocenę bezpieczeństwa.

Pacjenci w podeszłym wieku: nie można stwierdzić, czy reakcja pacjentów w podeszłym wieku na lek różni się od reakcji młodszych pacjentów, ponieważ nie przeprowadzono badań z wystarczającą liczbą pacjentów odpowiedniego wieku.

Populacja pediatryczna: efawirenz nie był badany u dzieci poniżej 3 lat, dlatego nie należy przepisywać go tej grupie pacjentów. Tabletki efawirenzu nie są odpowiednie dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg. Wysypka została zgłoszona u 59 z 182 dzieci (32%), które otrzymywały efawirenz; wysypka była ciężka u sześciu pacjentów. Można rozważyć profilaktykę odpowiednimi lekami przeciwhistaminowymi przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci.

Preparat Efawir 600 zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Efawirenz nie może być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma innych metod leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia efawirenzem kobiety w wieku rozrodczym powinny poddać się badaniu na ciążę. Podczas terapii należy zawsze stosować metody antykoncepcji barierowej w połączeniu z innymi metodami antykoncepcji (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu zaleca się stosowanie odpowiednich środków antykoncepcji przez 12 tygodni po odstawieniu efawirenzu.

Kobietom przyjmującym efawirenz należy zapobiegać ciążom (w badaniach na małpach lek wykazywał działanie teratogenne).

Ciąża

Zgłoszono 7 retrospektywnych raportów o wadach rurki nerwowej u płodu, w tym o meningoencefalocele, wszystkie u kobiet leczonych efawirenzem (z wyłączeniem jakichkolwiek tabletek skojarzonych zawierających ustaloną dawkę efawirenzu) w I trymestrze ciąży. Zgłoszono również 2 przypadki (1 perspektywiczny i 1 retrospektywiczny) związane z wadami rurki nerwowej po zastosowaniu tabletek skojarzonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofovir disoproxil fumarian. Związek przyczynowo-skutkowy tych zdarzeń ze stosowaniem efawirenzu nie został ustalony, a mianownik jest nieznany. Ponieważ wady rurki nerwowej pojawiają się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju płodu (w tym okresie rurki nerwowe są już zamknięte), takie potencjalne ryzyko dotyczy kobiet stosujących efawirenz w I trymestrze ciąży.

Stan na lipiec 2013 roku: do Rejestru stosowania leków przeciwwirusowych w czasie ciąży (APR) zgłoszono 904 przypadki ciąży z zastosowaniem efawirenzu w I trymestrze ciąży, w wyniku których urodziło się żywo 766 dzieci. Zgłoszono jeden przypadek wady rurki nerwowej, a częstość i charakter innych wad wrodzonych były podobne do tych obserwowanych u dzieci narażonych na reżimy leczenia bez udziału efawirenzu. Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji wynosi 0,5–1 przypadek na 1000 urodzeń żywych.

Karmienie piersią

Wykazano, że efawirenz przechodzi do mleka matki. Brakuje jednak wystarczających informacji o wpływie efawirenzu na noworodki/niemowlęta. Nie można wykluczyć ryzyka wpływu na niemowlęta. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Aby uniknąć przeniesienia infekcji HIV, zaleca się, aby kobiety żyjące z HIV nie karmiły piersią niemowląt.

Płodność

Wpływ efawirenzu na płodność szczurów męskich i żeńskich oceniano przy ekspozycji systemowej na poziomie równym lub niższym niż osiągany u ludzi przy stosowaniu zalecanych dawek efawirenzu. W tych badaniach efawirenz nie pogarszał parowania ani płodności samców i samic szczurów (dawki do 100 mg/kg 2 razy dziennie) i nie wpływał na plemniki ani potomstwo szczurów męskich (dawki do 200 mg 2 razy dziennie). Potencjał rozrodczy potomstwa samic szczurów, które otrzymywały efawirenz, nie był zaburzony.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających możliwy wpływ efawirenzu na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie skomplikowanych mechanizmów. Efawirenz może powodować zawroty głowy, zmniejszenie koncentracji i/lub senność. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią takie objawy, powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie samochodu czy obsługa skomplikowanych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien prowadzić wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w terapii zakażenia HIV.

Efawirenz należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Estiva 600 zaleca się przyjmować na czczo. Stwierdzono wzrost stężenia efawirenzu w osoczu krwi po podaniu efawirenzu w połączeniu z posiłkiem, co może prowadzić do częstszego występowania działań niepożądanych.

W celu poprawy tolerancji niepożądanych zjawisk ze strony układu nerwowego zaleca się przyjmowanie leku przed snem.

Dorośli i nastolatkowie o masie ciała powyżej 40 kg.

Zalecana dawka efawirenzu w połączeniu z analogami nukleozydowymi inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NIT) oraz z inhibitorem proteazy lub bez niego wynosi 600 mg doustnie raz na dobę.

Preparat Estiva 600 nie nadaje się dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg.

Korekta dawki.

Jeśli Estiva 600 stosuje się jednocześnie z worykonazolem, dawkę utrzymaniową worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin; dawkę Estiva 600 należy zmniejszyć o 50%, np. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy przywrócić początkową dawkę Estiva 600.

W przypadku jednoczesnego stosowania Estiva 600 z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej zaleca się zwiększenie dawki Estiva 600 do 800 mg raz na dobę.

Niewydolność nerek: farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek nie badano, jednakże ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydaje się w niezmienionej formie z moczem, zaburzenia czynności nerek nie powinny istotnie wpływać na eliminację efawirenzu.

Choroby wątroby: pacjenci z chorobami wątroby lekkiego stopnia ciężkości mogą otrzymywać standardową zalecaną dawkę efawirenzu. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem, szczególnie objawów ze strony układu nerwowego.

Dzieci.

Stosowanie efawirenzu nie było badane u dzieci poniżej 3 roku życia, dlatego efawirenz nie powinien być stosowany u tej grupy pacjentów. Tabletki Estiva 600 nie nadają się dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg.

Przedawkowanie.

U pacjentów, którzy przypadkowo przyjęli 600 mg efawirenzu dwa razy dziennie, wystąpiły objawy zaburzeń układu nerwowego (u jednego pacjenta zaobserwowano mimowolne skurcze mięśni).

Leczenie: obejmuje monitorowanie podstawowych parametrów życiowych oraz wspomaganie ogólnych metod leczenia pacjenta. Nie istnieje specyficzny antydotum na efawirenz. W celu usunięcia niezaabsorbowanego leku można stosować węgiel aktywowany. Ze względu na silne wiązanie efawirenzu z białkami osocza, mało prawdopodobne jest, że dializa pozwoli usunąć znaczącą ilość leku z krwi.

Działania niepożądane.

Przeprowadzono badania wśród 9000 pacjentów przyjmujących efawirenz. W podgrupie 1008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali 600 mg efawirenzu na dobę w połączeniu z inhibitorami proteazy i/lub nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy w kontrolowanych badaniach klinicznych, najczęstszymi działaniami niepożadanymi co najmniej średniego stopnia nasilenia (u co najmniej 5% pacjentów) były: wysypka (11,6%), zawroty głowy (8,5%), nudności (8,0%), ból głowy (5,7%) i zmęczenie (5,5%). Najbardziej zauważalnymi działaniami niepożądanymi związanymi z zastosowaniem efawirenzu są wysypki i objawy ze strony OUN. Objawy ze strony OUN pojawiają się zazwyczaj niedługo po rozpoczęciu terapii i zazwyczaj ustępują po pierwszych 2–4 tygodniach. Podczas stosowania efawirenzu u pacjentów zgłaszano również poważne działania niepożądane ze strony skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i erytema multiforme, działania niepożądane ze strony psychiki, w tym ciężką depresję, samobójstwo, psychozę i drgawki. Przyjmowanie efawirenzu z posiłkiem może zwiększyć ekspozycję na lek i prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

Skuteczność długoterminowego stosowania leków zawierających efawirenz oceniano w badaniu kontrolowanym, w którym pacjenci otrzymywali efawirenz + zydowudynę + lamiwudynę (n = 412, średnia długość trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, średnia długość trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudynę + lamiwudynę (n = 401, średnia długość trwania 76 tygodni). Długotrwałe stosowanie efawirenzu w tym badaniu nie było związane z nowymi zagrożeniami dla bezpieczeństwa.

Umiarkowane lub ciężkie niepożądane zdarzenia, które mogły być powiązane z reżimem terapii i o których zgłaszano w badaniach klinicznych efawirenzu w zalecanym dawkowaniu w ramach terapii skojarzonej, wymieniono poniżej. Kursywą oznaczono działania niepożądane obserwowane w warunkach pogwarancyjnych w związku ze schematem leczenia przeciwwirusowym zawierającym efawirenz. Częstość występowania zdarzeń określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

*,†,‡ Szczegółowe informacje w sekcji „Opis poszczególnych działań niepożądanych”

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Informacja z nadzoru pozarejestrowego

† Działania niepożądane ustalone na podstawie danych z nadzoru pozarejestrowego; jednakże częstość oparta jest na danych z 16 badań klinicznych (n = 3969).

‡ Działania niepożądane ustalone na podstawie danych z nadzoru pozarejestrowego, ale nie obserwowane w 16 badaniach klinicznych. Kategoria częstości „rzadko” została określona na podstawie ustalonego górnego limitu 95 % przedziału ufności przy 0 przypadkach wśród liczby pacjentów leczonych efawirenzem w tych badaniach klinicznych (n = 3969).

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka skórna występowała u 26 % pacjentów przyjmujących 600 mg efawirenzu w porównaniu do 17 % pacjentów w grupach kontrolnych. Uważa się, że u 18 % pacjentów przyjmujących efawirenz wysypka była związana z leczeniem. Ciężkie przypadki wysypki obserwowano u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących efawirenz, a 1,7 % pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. Przypadki erytemu wielopostaciowego lub zespołu Stevensa–Johnsona występowały w przybliżeniu u 0,1 %.

Zazwyczaj obserwowane są łagodne i umiarkowane wysypki makulopapularne, pojawiające się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia terapii efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustępuje przy kontynuowaniu leku w ciągu jednego miesiąca. Możliwe jest ponowne wprowadzenie efawirenzu u pacjentów, którzy wcześniej przerwali jego stosowanie z powodu wysypki. W przypadku ponownego wprowadzania efawirenzu zaleca się również podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów.

Doświadczenie w stosowaniu efawirenzu u pacjentów, którzy wcześniej przerwali stosowanie innych leków przeciwwirusowych z grupy nie-nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), jest ograniczone.

Zarejestrowane przypadki nawrotu wysypki po przejściu z nevirapyny na efawirenz wystąpiły u 13–18 % pacjentów w porównaniu do wskaźników obserwowanych u pacjentów przyjmujących efawirenz w badaniach klinicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Objawy ze strony psychiki

Obserwowano poważne działania niepożądane ze strony psychiki u pacjentów przyjmujących efawirenz. W badaniach kontrolowanych częstość poszczególnych poważnych zaburzeń psychicznych była następująca:

Pacjenci z wywiadem zaburzeń psychiatrycznych znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju tych poważnych niepożądanych zjawisk ze strony psychicznej, przy częstości występowania każdego z wyżej wymienionych zjawisk od 0,3 % dla reakcji maniakalnych do 2 % dla ciężkiej depresji i myśli samobójczej. Istnieją również doniesienia z okresu pogwarancyjnego o śmiertelnych przypadkach samobójstw, urojeniach, zachowaniu przypominającym psychozę oraz katatonii.

Ze strony układu nerwowego

W badaniach klinicznych kontrolowanych często raportowano o reakcjach niepożądanych obejmujących, ale nie ograniczających się do zawrotów głowy, bezsenności, senności, zaburzeń koncentracji i patologicznych snów. Objawy ze strony układu nerwowego od umiarkowanych do ciężkich obserwowano u 19 % pacjentów (ciężkie przypadki 2 %), którzy otrzymywali lek, w porównaniu z 9 % pacjentów (ciężkie przypadki 1 %), którzy otrzymywali leczenie kontrolne. W badaniach klinicznych 2 % pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz, przerwało terapię z powodu pojawienia się takich objawów.

Objawy ze strony układu nerwowego zazwyczaj pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu terapii i w większości przypadków ustępują po pierwszych 2–4 tygodniach. W badaniach u ochotników niezainfekowanych typowe objawy ze strony układu nerwowego pojawiały się średnio po 1 godzinie od podania dawki i trwały około 3 godzin. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz jest przyjmowany razem z posiłkiem, prawdopodobnie z powodu podwyższonych stężeń efawirenzu w osoczu. Aby poprawić tolerancję tych objawów, zaleca się przyjmowanie leku przed snem w pierwszych tygodniach terapii. Zaleca się kontynuowanie tego trybu przyjmowania leku również u pacjentów, u których objawy te nadal występują. Obniżenie dawki lub podział dawki dobowej zazwyczaj nie przynosi korzystnego efektu.

Analiza danych długoterminowych wykazała, że przypadki nowo pojawiających się objawów ze strony układu nerwowego wśród pacjentów przyjmujących efawirenz w ciągu 24 tygodni terapii były ogólnie podobne do tych obserwowanych w grupie kontrolnej.

Niewydolność wątroby

Niektóre doniesienia z okresu pogwarancyjnego dotyczące niewydolności wątroby, w tym u pacjentów, którzy wcześniej nie mieli chorób wątroby ani innych ustalonych czynników ryzyka, zawierały informacje o nagłym początku choroby i chorobie szybko postępującej, w niektórych przypadkach prowadzącej do konieczności przeszczepienia lub śmierci.

Zespół reaktywacji układu immunologicznego

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas wdrażania skojarzonej terapii przeciwwirusowej (KAART) mogą występować zapalne reakcje na bezobjawowe i resztkowe patogeny oportunistyczne. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii przeciwwirusowej mogą pojawiać się zapalne reakcje na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne. Donoszono również o zaburzeniach autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczny zapalenie wątroby), jednak czas wystąpienia tych chorób jest niestabilny, a zaburzenia mogą pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Osteonekroza

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium infekcji HIV lub u tych, którzy długo byli leczeni KAART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

Enzymy wątrobowe: wzrost stężenia AST i ALT ponad 5-krotnie wyższy niż górna granica normy (GGN) obserwowano u 3 % z 1008 pacjentów otrzymujących 600 mg efawirenzu (5–8 % po długotrwałym leczeniu w badaniu klinicznym). Podobne wzrosty obserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne (5 % po długotrwałym leczeniu). Wzrost GGTP ponad 5-krotnie wyższy niż GGN obserwowano u 4 % wszystkich pacjentów otrzymujących 600 mg efawirenzu i u 1,5–2 % pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne (7 % pacjentów otrzymujących efawirenz i 3 % pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne po długotrwałym leczeniu). Izolowany wzrost GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może być objawem indukcji enzymów. W długotrwałym badaniu 1 % pacjentów w każdej grupie leczonych przerwało terapię z powodu zaburzeń wątroby lub dróg żółciowych.

Amylaza: w podgrupie 1008 pacjentów badania klinicznego bezobjawowy wzrost stężenia amylazy w surowicy ponad 1,5-krotnie wyższy niż GGN obserwowano u 10 % pacjentów otrzymujących efawirenz i u 6 % pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne. Znaczenie kliniczne bezobjawowego wzrostu stężenia amylazy w surowicy jest nieznane.

Zaburzenia lipidowe i metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do zwiększenia masy ciała oraz podwyższenia poziomu lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci. Niepożądane zjawiska u dzieci są w większości przypadków analogiczne do tych występujących u dorosłych. U dzieci wysypka występuje częściej (59 pacjentów spośród 182 (32 %) leczonych efawirenzem) niż u dorosłych i jest częściej cięższa [ciężkie przypadki wysypki obserwowano u 6 dzieci spośród 182 (3,3 %)]. Profilaktyczne przepisanie dzieciom odpowiednich leków przeciwko histaminie przed rozpoczęciem terapii efawirenzem może być uzasadnione.

Inne specjalne grupy

Enzymy wątrobowe u pacjentów współzakażonych wirusem B lub C: w długotrwałym badaniu 137 pacjentów leczonych efawirenzem (średnia długość terapii 68 tygodni) i 84 pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne (średnia długość 56 tygodni), pacjenci ci byli seropozytywni w badaniu przesiewowym na obecność wirusa B (antygen powierzchniowy pozytywny) i/lub wirusa C (przeciwciała przeciwko wirusowi C pozytywne). U pacjentów współzakażonych w tym badaniu stwierdzono wzrost stężenia AST ponad 5-krotnie wyższy niż GGN u 13 % pacjentów przyjmujących efawirenz i u 7 % pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne, a wzrost stężenia ALT ponad 5-krotnie wyższy niż GGN – odpowiednio u 20 % i 7 %. U pacjentów współzakażonych 3 % z grupy otrzymującej efawirenz i 2 % z grupy kontrolnej przerwało leczenie z powodu zaburzeń funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w pudełku tekturowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. HETERO LABS LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.