Эспим

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭСПИМ (ESPIM)

Состав:

действующее вещество: cefepime;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорид 1,2 г, что эквивалентно цефепиму 1,0 г;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: почти белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. β-лактамные антибиотики.

Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим подавляет синтез ферментов клеточной стенки бактерий и обладает широким спектром действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Препарат устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, имеет низкое сродство к хромосомно кодируемым β-лактамазам и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F); S. bovis (группа D); стрептококки группы Viridans. (Большинство штаммов энтерококков, например: Enterococcus faecalis, и метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli; Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

(Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia);

анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы полости рта, относящиеся к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

(Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile).

Фармакокинетика.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у здоровых взрослых мужчин в разное время после однократного внутривенного и внутримышечного введения приведены в таблице.

Концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

Средний период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, кумуляции препарата в организме не наблюдалось.

Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выводится в основном почками, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс — 110 мл/мин). С мочой выделяется около 85 % введенной дозы в неизмененном виде, 1 % — N-метилпирролидин, около 6,8 % — оксид N-метилпирролидина и около 2,5 % — эпимер цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы составляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

У пациентов в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы препарата не требуется, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с более молодыми пациентами.

Исследования, проведённые у пациентов с различной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении с помощью диализа, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушением функции печени или муковисцидозом не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Доза препарата — 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение от 5 до 20 минут каждые 8 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• дыхательных путей, включая пневмонию, бронхит;
• кожи и подкожной клетчатки;
• интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• гинекологические;
• септицемия.

Эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети.

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении высоких доз аминогликозидов с цефепимом необходимо тщательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась при одновременном применении других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Раствор цефепима в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 % и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 6М натрия лактата для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами растворы цефепима (как и большинства других β-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, сульфата тобрамицина и сульфата нетилмицина. В случае необходимости назначения цефепима вместе с указанными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реагента Бенедикта. Рекомендуется использовать тест на глюкозу, основанный на ферментативной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга при его сниженной активности, развивающейся на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия.

При применении цефепима, как и при применении других препаратов этой группы, тяжелые побочные реакции, такие как обратимые энцефалопатии (спутанность сознания, включая оглушение), миоклония, судороги и/или почечная недостаточность, наблюдались преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью, получавших дозы препарата, превышавшие рекомендованный режим применения, а также у пожилых пациентов с почечной недостаточностью при применении рекомендованных доз цефепима. Некоторые случаи возникали у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Необходимо точно установить, были ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитом. Антибиотики широкого спектра действия, особенно при длительном применении, могут вызывать псевдомембранозный колит, тяжесть которого варьирует от легкой диареи до колита с летальным исходом, поэтому следует обращать внимание на возникновение диареи во время лечения цефепимом. Легкие формы колита могут проходить самостоятельно после окончания терапии, умеренные или тяжелые состояния могут требовать специального лечения.

Применение антибактериальных средств приводит к изменению нормальной флоры толстой кишки и может способствовать размножению клостридий. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridiumdifficile, является основной причиной антибиотик-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принять соответствующие меры. Случаи псевдомембранозного колита умеренной степени могут исчезнуть после прекращения применения препарата. При умеренных и тяжелых формах необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, восполнения белков и применения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridiumdifficile.

Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата может привести к развитию суперинфекции, при этом необходимо принять соответствующие меры лечения.

Необходимо осуществлять контроль протромбинового времени.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печени, почек и органов кроветворения.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренсом креатинина < 60 мл/мин) дозу препарата следует скорректировать, чтобы компенсировать медленную скорость выведения через почки. Поскольку при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функцию почек, могут наблюдаться пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке крови, поддерживающую дозу необходимо уменьшить при введении цефепима таким пациентам. При назначении следующей дозы следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и чувствительность возбудителей инфекции.

Для пациентов в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы цефепима не требуется, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты пожилого возраста могут иметь сниженную функцию почек, поэтому при выборе дозы следует соблюдать осторожность и обязательно контролировать функцию почек.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты с плохим питанием, а также те, кто получает длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов из группы риска и, при необходимости, назначать витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровни глюкозы и кальция в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимально рекомендованную дозу цефепима. Эффект при более низких дозах на данный момент неизвестен.

Применение в период беременности или лактации.

Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, поэтому во время лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не изучалась. При возникновении головокружения или других побочных реакций следует воздержаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед применением препарата следует провести кожную пробу на переносимость.

Обычная доза для взрослых составляет 1 г, вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней; тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Однако дозировка и путь введения могут варьироваться в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации по дозировке цефепима для взрослых приведены в таблице.

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводить 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. После завершения ввести дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

При продолжительных (более 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата с последующим введением метронидазола.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата необходимо скорректировать.

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определить по приведённой ниже формуле:

Мужчины:

масса тела (кг) × (140 − возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------;

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведённое значение × 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выводится примерно 68 % от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных обычных рекомендованных дозах 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Детям в возрасте 1–2 месяцев препарат назначать только по жизненным показаниям. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение цефепимом, необходимо постоянно контролировать.

Детям при нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ---------------------------------

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------ - 3,6

сывороточный креатинин (мг/дл)

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Эспим назначать только по жизненным показаниям — 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции.

Дети от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (при фебрильной нейтропении и бактериальном менингите — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более дозировку назначают как взрослым.

Введение препарата. Эспим можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы — gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтителен для пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном введении цефепим растворяют в стерильной воде для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида, как указано в приведённой ниже таблице. Вводить внутривенно медленно в течение 3–5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Препарат можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парафином или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных ниже в таблице.

При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением необходимо провести кожную пробу на переносимость.

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять в форме монотерапии ещё до идентификации микроорганизма-возбудителя, учитывая широкий спектр антибактериального действия препарата в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробов.

Дети.

Применять детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы: при значительном превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушением функции почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептоформными приступами, нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжёлые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

С частотой от 0,1 % до 1 %:

гиперчувствительность: зуд, сыпь, крапивница;

со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, кандидоз полости рта, диарея, диспепсия, изменение вкусовых ощущений, колит (в том числе псевдомембранозный);

со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка;

со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия;

со стороны центральной нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги;

со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;

со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха;

другие: лихорадка, вагинит, астения, потливость, эритема, боль в области сердца, боль в груди/спине, боль в груди, периферические отеки, суперинфекции.

С частотой от 0,05 % до 0,1 %: боль в животе, запор, вазодилатация, нарушения дыхания, головокружение, парестезия, зуд половых органов, лихорадка и кандидоз.

С частотой менее 0,05 % отмечались анафилаксия и эпилептиформные приступы.

Местные реакции в месте введения препарата: при внутривенном введении – флебит и воспаление;

при внутримышечном введении – боль, воспаление.

Послемаркетинговые исследования:

• энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептиформные приступы, миоклония, почечная недостаточность;
• анафилаксия, включая анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбированного времени или частичного тромбопластинового времени (ПТВ) и положительный результат пробы Кумбса без гемолиза, ложноположительная реакция на глюкозу в моче. Временное повышение уровня азота мочевины в крови и/или креатинина сыворотки крови и транзиторная тромбоцитопения отмечались менее чем у 0,5 % пациентов. Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Помимо вышеуказанных побочных реакций возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печени, холестаз, панцитопения.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.

Приготовленный раствор хранить в защищенном от света месте в течение 24 часов при комнатной температуре или до 7 суток при температуре 2–8 °С.

Несовместимость.

Не смешивать в одном сосуде с другими лекарственными средствами. Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

1 стеклянный флакон с порошком, в картонной коробке (упаковка № 1); 10 стеклянных флаконов с порошком, в картонной коробке (упаковка № 10).

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

СТЕРИЛ-ДЖЕН ЛАЙФ САЙЕНСИЗ (П) Лтд., Индия /
Steril-Gene Life Sciences (P) Ltd., India.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Виллианур Комм’юн, Пудучерри, 605110, Индия /
No. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry 605110, India.