Espim

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ESPIM (ESPIM)

Composición:

Principio activo: cefepima;

1 frasco contiene 1,2 g de clorhidrato de cefepima, equivalente a 1,0 g de cefepima;

Excipiente: L-arginina.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo cristalino casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Antibióticos β-lactámicos.

Código ATC J01D E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La cefepima inhibe la síntesis de las enzimas de la pared celular bacteriana y tiene un amplio espectro de acción frente a diversas bacterias grampositivas y gramnegativas. El fármaco es altamente resistente a la hidrólisis por la mayoría de las β-lactamasas, presenta baja afinidad por las β-lactamasas codificadas por genes cromosómicos y penetra rápidamente en las células bacterianas gramnegativas.

La cefepima es activa frente a los siguientes microorganismos:

grampositivos aerobios: Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); otras cepas de estafilococos, incluyendo S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A); Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B); Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas con sensibilidad intermedia a la penicilina − CMI de 0,1 a 1 µg/ml); otros estreptococos β-hemolíticos (grupos C, G, F); S. bovis (grupo D); estreptococos del grupo Viridans. (La mayoría de las cepas de enterococos, por ejemplo: Enterococcus faecalis, y los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la mayoría de los antibióticos cefalosporínicos, incluyendo la cefepima);

gramnegativos aerobios: Pseudomonas spp., incluyendo P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli; Klebsiella spp., incluyendo K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., incluyendo E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., incluyendo P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobobjector spp., incluyendo C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (anteriormente conocida como Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (incluyendo P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (incluyendo S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

(La cefepima no es activa frente a muchas cepas de Xanthomonas maltophilia y Pseudomonas maltophilia);

anaerobios: Bacteroides spp., incluyendo B. melaninogenicus y otros microorganismos de la cavidad oral pertenecientes al género Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

(La cefepima no es activa frente a Bacteroides fragilis y Clostridium difficile).

Farmacocinética.

Las concentraciones plasmáticas medias de cefepima en hombres adultos sanos en diferentes momentos tras la administración intravenosa e intramuscular única se indican en la tabla.

Concentraciones de cefepima en plasma sanguíneo (µg/ml) tras administración intravenosa (i.v.) e intramuscular (i.m.)

Se alcanzan concentraciones terapéuticas de cefepima también en orina, bilis, líquido peritoneal, secreción mucosa de los bronquios, esputo, próstata, apéndice y vesícula biliar.

El periodo medio de semieliminación de la cefepima del organismo es de aproximadamente 2 horas. En voluntarios sanos que recibieron dosis de hasta 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 9 días, no se observó acumulación del fármaco en el organismo.

La cefepima se metaboliza en N-metilpirrolidina, que se transforma rápidamente en óxido de N-metilpirrolidina. El aclaramiento total medio es de 120 ml/min. La cefepima se elimina principalmente por vía renal, principalmente mediante filtración glomerular (el aclaramiento renal medio es de 110 ml/min). Aproximadamente el 85 % de la dosis administrada se excreta en la orina como cefepima sin cambios, el 1 % como N-metilpirrolidina, aproximadamente el 6,8 % como óxido de N-metilpirrolidina y aproximadamente el 2,5 % como epímero de cefepima. La unión de la cefepima a las proteínas plasmáticas es inferior al 19 % y no depende de la concentración del fármaco en suero sanguíneo.

En pacientes de 65 años o más con función renal normal, no es necesario ajustar la dosis del fármaco, a pesar de la menor magnitud del aclaramiento renal en comparación con pacientes más jóvenes.

Los estudios realizados en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal han demostrado un aumento del periodo de semieliminación del fármaco. El periodo medio de semieliminación en pacientes con insuficiencia renal grave que requieren tratamiento mediante diálisis es de 13 horas con hemodiálisis y de 19 horas con diálisis peritoneal.

La farmacocinética de la cefepima no se modifica en pacientes con disfunción hepática o con fibrosis quística. No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes.

Dosis del fármaco: 50 mg/kg de peso corporal, administrada por vía intravenosa durante 5 a 20 minutos cada 8 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles al fármaco:

• vías respiratorias, incluyendo neumonía y bronquitis;
• piel y tejidos subcutáneos;
• infecciones intraabdominales, incluyendo peritonitis e infecciones de las vías biliares;
• ginecológicas;
• septicemia.

Tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia.

Profilaxis de complicaciones posoperatorias en cirugía intraabdominal.

Niños.

• Neumonía;
• infecciones del tracto urinario, incluyendo pielonefritis;
• infecciones de la piel y tejidos subcutáneos;
• septicemia;
• tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia;
• meningitis bacteriana.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al cefepimo o a la L-arginina, así como a antibióticos del grupo de las cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Al administrar altas dosis de aminoglucósidos simultáneamente con cefepimo, debe vigilarse cuidadosamente la función renal debido a la posible nefrotoxicidad y ototoxicidad de los antibióticos aminoglucósidos. Se ha observado nefrotoxicidad tras la administración concomitante de otras cefalosporinas con diuréticos como la furosemida.

El cefepimo en concentraciones de 1 a 40 mg/ml es compatible con las siguientes soluciones parenterales: solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %; soluciones inyectables de glucosa al 5 % y al 10 %; solución inyectable de lactato de sodio 6M; solución inyectable de glucosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %; solución de Ringer con lactato y glucosa al 5 % para inyección.

Para evitar posibles interacciones medicamentosas con otros fármacos, las soluciones de cefepimo (como ocurre con la mayoría de los otros antibióticos β-lactámicos) no deben administrarse simultáneamente con soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina o sulfato de netilmicina. Si fuera necesario administrar cefepimo junto con alguno de estos fármacos, cada antibiótico debe administrarse por separado.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio. La administración de cefepimo puede provocar una reacción falsamente positiva en la determinación de glucosa en orina cuando se utiliza el reactivo de Benedict. Se recomienda emplear pruebas para glucosa basadas en reacciones enzimáticas de oxidación de la glucosa.

Características de uso.

En pacientes con alto riesgo de infecciones graves (por ejemplo, pacientes con antecedentes de trasplante de médula ósea con disminución de su actividad, que ocurre en el contexto de una patología hemolítica maligna con neutropenia grave progresiva), la monoterapia puede ser insuficiente, por lo que está indicada la terapia antimicrobiana combinada.

Al usar cefepima, al igual que con otros medicamentos de este grupo, se han observado reacciones adversas graves, tales como encefalopatías reversibles (confusión mental, incluyendo obnubilación), mioclonías, convulsiones y/o insuficiencia renal, principalmente en pacientes con insuficiencia renal que han recibido dosis superiores al régimen recomendado, así como en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal tratados con dosis recomendadas de cefepima. Algunos casos se han presentado en pacientes que recibieron dosis ajustadas según su función renal. En la mayoría de los casos, los síntomas de nefrotoxicidad fueron reversibles y desaparecieron tras la suspensión de cefepima y/o después de hemodiálisis.

Debe determinarse cuidadosamente si previamente el paciente ha presentado reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a cefepima, cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos. Los antibióticos deben administrarse con precaución a todos los pacientes con cualquier tipo de alergia, especialmente a medicamentos. Si aparece una reacción alérgica, debe suspenderse el uso del medicamento. Las reacciones graves de hipersensibilidad de tipo inmediato pueden requerir el uso de adrenalina y otras formas de tratamiento.

Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades del tracto gastrointestinal, especialmente colitis. Los antibióticos de amplio espectro, especialmente cuando se usan durante períodos prolongados, pueden provocar colitis pseudomembranosa, cuya gravedad varía desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal; por ello, debe prestarse atención a la aparición de diarrea durante el tratamiento con cefepima. Las formas leves de colitis pueden resolverse espontáneamente tras finalizar el tratamiento, mientras que los casos moderados o graves pueden requerir tratamiento específico.

El uso de agentes antibacterianos altera la flora normal del intestino grueso y puede provocar el crecimiento de Clostridium difficile. Estudios indican que la toxina producida por Clostridium difficile es la causa principal de la colitis asociada a antibióticos. Tras confirmar el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, deben tomarse las medidas adecuadas. Los casos de colitis pseudomembranosa de grado moderado pueden desaparecer tras suspender el medicamento. En casos de grado moderado o grave, debe considerarse la necesidad de administrar líquidos y electrolitos, reposición de proteínas y un agente antibacteriano eficaz frente a Clostridium difficile.

Como ocurre con otros antibióticos, el uso del medicamento puede provocar el desarrollo de superinfecciones, por lo que deben tomarse las medidas terapéuticas adecuadas.

Debe realizarse control del tiempo de protrombina.

Durante tratamientos prolongados, debe monitorearse regularmente la función hepática, renal y de los órganos hematopoyéticos.

La farmacocinética de cefepima no se modifica en pacientes con alteraciones de la función hepática. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), debe ajustarse la dosis del medicamento para compensar la eliminación renal lenta. Dado que pueden alcanzarse concentraciones prolongadas del antibiótico en suero con dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal u otros estados que puedan empeorar la función renal, la dosis de mantenimiento debe reducirse al administrar cefepima a estos pacientes. El grado de alteración de la función renal, la gravedad de la infección y la sensibilidad de los microorganismos causantes de la infección deben tenerse en cuenta al prescribir la siguiente dosis.

En pacientes de 65 años o más con función renal normal, no se requiere ajuste de la dosis de cefepima, a pesar de que su aclaramiento renal sea menor en comparación con pacientes jóvenes. Los pacientes de edad avanzada pueden tener función renal disminuida, por lo que debe tenerse precaución al seleccionar la dosis y debe monitorearse obligatoriamente la función renal.

Muchas cefalosporinas, incluyendo cefepima, se asocian con una disminución de la actividad del protrombina. Los pacientes en riesgo incluyen aquellos con alteraciones de la función hepática o renal, pacientes con malnutrición y aquellos que reciben terapia antimicrobiana prolongada. Debe monitorearse el protrombina en pacientes de riesgo y, si es necesario, administrar vitamina K.

Durante el tratamiento con cefepima, pueden obtenerse resultados positivos en la prueba directa de Coombs. Al realizar procedimientos hematológicos o transfusionales, como la determinación del grupo sanguíneo mediante prueba cruzada con prueba antiglobulina o durante la prueba de Coombs en recién nacidos cuyas madres han recibido antibióticos del grupo de las cefalosporinas antes del parto, debe tenerse en cuenta que un resultado positivo en la prueba de Coombs puede deberse al uso del medicamento.

Se ha demostrado que la L-arginina altera el metabolismo de la glucosa y simultáneamente aumenta los niveles de glucosa y calcio en suero cuando se administra a dosis 33 veces superiores a la dosis máxima recomendada de cefepima. El efecto a dosis más bajas actualmente es desconocido.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Cefepima pasa en cantidades muy pequeñas a la leche materna; por lo tanto, durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular otros mecanismos.

No se ha estudiado. Si aparece mareo u otras reacciones adversas, debe evitarse la conducción de automóviles o el trabajo con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de la administración del medicamento se debe realizar una prueba cutánea para evaluar la tolerancia.

La dosis habitual para adultos es de 1 g, administrado por vía intravenosa o intramuscular cada 12 horas. La duración habitual del tratamiento es de 7-10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado.

Sin embargo, la dosis y la vía de administración pueden variar según la sensibilidad de los microorganismos causantes, la gravedad de la infección y la función renal del paciente. Las recomendaciones sobre la dosificación de cefepima para adultos se indican en la tabla.

Para la profilaxis del desarrollo de infecciones durante intervenciones quirúrgicas. Administrar 2 g del medicamento por vía intravenosa durante 30 minutos, 60 minutos antes del inicio de la intervención quirúrgica en adultos. Tras finalizar esta administración, administrar adicionalmente 500 mg de metronidazol por vía intravenosa. No se deben administrar simultáneamente soluciones de metronidazol con cefepima. El sistema de infusión debe lavarse antes de la administración de metronidazol.

Durante intervenciones quirúrgicas prolongadas (más de 12 horas), se recomienda repetir la misma dosis del medicamento 12 horas después de la primera dosis, seguida de la administración subsiguiente de metronidazol.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), es necesario ajustar la dosis del medicamento.

Dosis recomendadas de cefepima para adultos

Si solo se conoce la concentración de creatinina en suero, entonces la depuración de creatinina se puede calcular mediante la siguiente fórmula:

Hombres:

peso corporal (kg) × (140 − edad)

depuración de creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------;

72 × creatinina sérica (mg/dl)

Mujeres:

depuración de creatinina (ml/min) = valor anterior × 0,85.

Durante la hemodiálisis, aproximadamente el 68 % de la dosis del medicamento se elimina del organismo en 3 horas. Tras finalizar cada sesión de diálisis, debe administrarse una dosis adicional igual a la dosis inicial. En la diálisis peritoneal ambulatoria continua, el medicamento puede administrarse en las dosis iniciales recomendadas normales de 500 mg, 1 g o 2 g, según la gravedad de la infección, con intervalos entre dosis de 48 horas.

En niños de 1 a 2 meses de edad, el medicamento debe administrarse únicamente por indicaciones vitales. Debe vigilarse constantemente el estado de los niños con un peso corporal inferior a 40 kg que estén recibiendo tratamiento con cefepima.

En niños con función renal alterada, se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo entre las administraciones.

Cálculo de los índices de depuración de creatinina en niños:

0,55 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------

creatinina sérica (mg/dl)

o bien

0,52 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ - 3,6

creatinina sérica (mg/dl)

Niños de 1 a 2 meses de edad. Espim debe administrarse únicamente por indicaciones vitales a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal cada 12 u 8 horas, según la gravedad de la infección.

Niños a partir de 2 meses de edad. La dosis máxima en niños no debe exceder la dosis recomendada para adultos. La dosis recomendada habitual en niños con un peso corporal inferior a 40 kg, en casos de infecciones urinarias complicadas o no complicadas (incluyendo pielonefritis), infecciones cutáneas no complicadas, neumonía, así como en el tratamiento empírico de la neutropenia febril, es de 50 mg/kg cada 12 horas (cada 8 horas en pacientes con neutropenia febril y meningitis bacteriana). La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado.

En niños con un peso corporal de 40 kg o más, la dosificación debe ser la misma que en adultos.

Administración del medicamento. Espim puede administrarse por vía intravenosa o mediante inyección intramuscular profunda en una masa muscular grande (por ejemplo, en el cuadrante superior externo del músculo glúteo – gluteus maximus).

Administración intravenosa. La vía intravenosa es preferible en pacientes con infecciones graves o potencialmente mortales.

Para la administración intravenosa, cefepima debe disolverse en agua estéril para inyecciones, solución glucosada al 5 % para inyecciones o solución de cloruro sódico al 0,9 %, según se indica en la tabla siguiente. La administración intravenosa debe realizarse lentamente durante 3 a 5 minutos o mediante un sistema de perfusión intravenosa.

Administración intramuscular. El medicamento puede disolverse en agua estéril para inyecciones, solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyecciones, solución glucosada al 5 % para inyecciones, agua bacteriostática para inyecciones con parabeno o alcohol bencílico, o solución de clorhidrato de lidocaína al 0,5 % o 1 %, en las concentraciones indicadas en la tabla siguiente.

Cuando se utilice lidocaína como disolvente, debe realizarse previamente una prueba cutánea para evaluar su tolerancia antes de la administración.

Como otros medicamentos administrados por vía parenteral, las soluciones preparadas del medicamento deben examinarse antes de la administración para verificar la ausencia de inclusiones mecánicas.

Para identificar el microorganismo (o microorganismos) causante de la infección y determinar su sensibilidad al cefepime, deben realizarse los correspondientes estudios microbiológicos. Sin embargo, el cefepime puede utilizarse en forma de monoterapia antes incluso de la identificación del microorganismo causante, debido al amplio espectro de actividad antibacteriana del fármaco frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos. En pacientes con riesgo de infección mixta aerobia/anaerobia (incluyendo Bacteroides fragilis), puede iniciarse el tratamiento con cefepime en combinación con un agente activo frente a anaerobios antes de la identificación del patógeno.

Niños.

Puede administrarse a niños a partir de 1 mes de edad.

Sobredosis.

Síntomas: en casos de superación significativa de las dosis recomendadas, especialmente en pacientes con función renal alterada, se intensifican las manifestaciones de los efectos adversos. Los síntomas de sobredosis incluyen encefalopatía acompañada de alucinaciones, alteración de la conciencia, estupor, coma, mioclonías, crisis epiléptiformes y excitabilidad neuromuscular.

Tratamiento. Debe suspenderse la administración del medicamento y aplicarse terapia sintomática. La hemodiálisis acelera la eliminación del cefepime del organismo; el diálisis peritoneal es poco eficaz. Las reacciones alérgicas graves de tipo inmediato requieren la administración de adrenalina y otras formas de terapia intensiva.

Reacciones adversas.

Con una frecuencia del 0,1 % al 1 %:

Hipersensibilidad: prurito, erupción cutánea, urticaria;

Del aparato digestivo: náuseas, vómitos, candidiasis oral, diarrea, dispepsia, alteración del gusto, colitis (incluida la colitis pseudomembranosa);

Del sistema respiratorio: tos, dolor de garganta, disnea;

Del sistema cardiovascular: taquicardia;

Del sistema nervioso central: cefalea, insomnio, inquietud, convulsiones;

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, shock anafiláctico, edema angioneurótico;

Del sistema hepatobiliar: hepatitis, ictericia colestásica;

Otros: fiebre, vaginitis, astenia, sudoración, eritema, dolor en la zona del corazón, dolor en el pecho/espalda, dolor torácico, edemas periféricos, superinfecciones.

Con una frecuencia del 0,05 % al 0,1 %: dolor abdominal, estreñimiento, vasodilatación, trastornos respiratorios, mareo, parastesia, prurito genital, fiebre y candidiasis.

Con una frecuencia inferior al 0,05 % se han observado anafilaxia y crisis epiléptiformes.

Reacciones locales en el sitio de administración del medicamento:
por vía intravenosa – flebitis e inflamación;
por vía intramuscular – dolor, inflamación.

Estudios poscomercialización:

• Encefalopatías (pérdida de conciencia, alucinaciones, estupor, coma), crisis epiléptiformes, mioclonías, insuficiencia renal;
• anafilaxia, incluyendo shock anafiláctico, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Indicadores de laboratorio: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, anemia, eosinofilia, aumento del tiempo de protrombina o del tiempo de tromboplastina parcial (TTP), y prueba de Coombs positiva sin hemólisis, reacción pseudopositiva a glucosa en orina. Se han observado aumentos temporales de la urea sanguínea y/o creatinina sérica, así como trombocitopenia transitoria en menos del 0,5 % de los pacientes. También se han observado leucopenia y neutropenia transitorias.

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, pueden presentarse reacciones adversas típicas de los antibióticos del grupo de las cefalosporinas: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, nefropatía tóxica, anemia aplásica, anemia hemolítica, hemorragias, alteraciones de la función hepática, colestasis, pancitopenia.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

La solución preparada debe conservarse en un lugar protegido de la luz durante 24 horas a temperatura ambiente o hasta 7 días a una temperatura de 2-8 °C.

Incompatibilidad.

No mezclar en el mismo recipiente con otros medicamentos. Utilizar únicamente los disolventes indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

1 frasco de vidrio con polvo, en caja de cartón (envase nº 1); 10 frascos de vidrio con polvo, en caja de cartón (envase nº 10).

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

STERIL-GENE LIFE SCIENCES (P) Ltd., India /
Steril-Gene Life Sciences (P) Ltd., India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Nº 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry 605110, India /
No. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry 605110, India.