Еспа-тибол®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭСПА-ТИБОЛ®

Состав:

действующее вещество: тиболон;

1 таблетка содержит тиболона 2,5 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, магния стеарат, аскорбилпальмитат, лактозы моногидрат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены.

Код АТХ G03C X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После перорального приема тиболон быстро метаболизируется на три компонента, которые влияют на фармакодинамический профиль лекарственного средства ЭСПА-ТИБОЛ®. Два из этих метаболитов (3α-OH-тиболон и 3β-OH-тиболон) проявляют эстрогеноподобную активность, тогда как третий метаболит (Δ4-изомер тиболона) проявляет прогестагеноподобную и андрогеноподобную активность.

ЭСПА-ТИБОЛ® замещает снижение продукции эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и облегчает симптомы, вызванные менопаузой.

Фармакокинетика.

После перорального приема тиболона происходит быстрое и обширное всасывание препарата.

Вследствие быстрого метаболизма уровень тиболона в плазме крови очень низок. Уровни Δ4-изомера тиболона в плазме крови также очень низки. Поэтому некоторые фармакокинетические параметры не могут быть определены. Пиковые уровни в плазме крови метаболитов 3α-OH- и 3β-OH- высоки, однако кумуляции не наблюдается.

	Тиболон		3α-OH метаболит		3β-OH метаболит		∆4-изомер
	ОД	БД	ОД	БД	ОД	БД	ОД	БД
Cmax (нг/мл)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Ссредняя	-	-	1,88	-	-	-	-	-
Tmax (ч)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (ч)	-	-	5,78	7,71	5,87	-	-	-
Cmin (нг/мл)	-	-	-	0,23	-	-	-	-
AUC0–24 (нг/мл·ч)	-	-	53,23	44,73	16,23	9,20	-	-

ОД = однократная доза; БД = многократная доза.

Выведение тиболона происходит в основном в виде конъюгированных (преимущественно сульфатированных) метаболитов. Часть принятого препарата выделяется с мочой, но большая часть — с фекалиями.

Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию препарата.

Согласно данным наблюдений, фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе, если менопауза наступила более 1 года назад.

Решение о назначении тиболона должно основываться на оценке индивидуальных факторов риска; при назначении препарата пациенткам в возрасте 60 лет и старше следует учитывать риск развития инсульта.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Беременность и период лактации.

Подозрение на рак молочной железы, его наличие в настоящее время или в анамнезе (препарат повышал риск рецидива рака молочной железы в плацебо-контролируемом исследовании).

Подозреваемые или существующие эстрогензависимые опухоли (например, рак эндометрия).

Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.

Нелеченная гиперплазия эндометрия.

Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, эмболия лёгочных артерий).

Артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт или транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения).

Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе до нормализации показателей печеночных проб.

Порфирия.

Известные тромбофилии (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Поскольку тиболон может повышать фибринолитическую активность крови, это может усиливать действие антикоагулянтов. Такой эффект наблюдался при применении варфарина. Следовательно, при одновременном применении тиболона и антикоагулянтов необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, особенно в начале лечения и при его прекращении. При необходимости следует корректировать дозу варфарина.

Информация о фармакокинетическом взаимодействии с тиболоном ограничена. Исследование in vivo показало, что при одновременном применении с тиболоном возможно умеренное влияние на фармакокинетику субстрата цитохрома Р450 3A4 — мидазолама. На основании этих данных можно ожидать взаимодействия с другими субстратами CYP3A4.

Вещества, стимулирующие CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут усиливать метаболизм тиболона и, таким образом, влиять на его терапевтическую эффективность.

Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

Клинически значимое повышение метаболизма эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточных кровотечений.

Влияние ЗГТ с эстрогенами на другие лекарственные средства

Установлено, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, при одновременном применении с ламотриджином значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови за счёт индукции глюкуронидации ламотриджина.

Это может снизить контроль над судорожными припадками. Хотя потенциальное взаимодействие между ЗГТ и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует, что может привести к снижению контроля над судорожными припадками у женщин, принимающих оба лекарственных средства одновременно.

Особенности применения.

При лечении постменопаузальных симптомов тиболон следует применять только для устранения симптомов, которые оказывают негативное влияние на качество жизни. Во всех случаях необходимо проводить тщательную оценку соотношения риска и пользы не реже одного раза в год. Применение тиболона допускается только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

У каждой женщины следует тщательно оценить риск инсульта, рака молочной железы, а у женщин с сохранным маткой — риск рака эндометрия.

Перед началом или возобновлением гормональной заместительной терапии, включая терапию с применением тиболона, врач должен ознакомиться с полным индивидуальным и семейным анамнезом пациентки, провести физикальное обследование (включая органы малого таза и молочные железы). Во время лечения рекомендуется проведение периодических обследований в соответствии с индивидуальными особенностями конкретной женщины. Женщин следует информировать о необходимости сообщать врачу о любых изменениях, связанных с их молочными железами. Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с современными признанными методиками скрининга с учетом клинических потребностей каждой пациентки.

Состояния, требующие наблюдения

Если имеются или ранее наблюдались какие-либо из перечисленных ниже состояний или заболеваний и/или в анамнезе отмечалось их ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентки нуждаются в тщательном наблюдении. Следует учитывать, что некоторые состояния могут вновь появляться или ухудшаться во время лечения тиболоном, в частности:

• лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз;
• факторы риска тромбоэмболических нарушений;
• факторы риска эстрогензависимых опухолей, например, наследственность первой степени по раку молочной железы;
• гипертония;
• нарушения функции печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с сосудистой патологией или без неё;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• астма;
• отосклероз.

Причины для немедленного прекращения терапии

Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и в следующих ситуациях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• появление новых приступов головной боли, подобной мигрени;
• беременность или диагностированная беременность.

Рак эндометрия

Данные, полученные в результате рандомизированных контролируемых исследований, противоречивы. Однако обсервационные исследования выявили повышенный риск рака эндометрия у женщин, которым в обычной клинической практике применяли тиболон. Согласно этим исследованиям, риск увеличивался с увеличением продолжительности применения препарата. По данным трансвагинального ультразвукового исследования, тиболон увеличивал толщину эндометрия.

В течение первых месяцев лечения возможно появление прорывных кровотечений и кровянистых выделений. Пациенток следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых прорывных кровотечениях или кровянистых выделениях, если такие признаки сохраняются после 6 месяцев лечения или после его прекращения. Для установления причины пациентка должна пройти гинекологическое обследование, которое может включать биопсию эндометрия с целью исключения злокачественного новообразования эндометрия.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5–10 лет) применение моноэстрогенной гормональной заместительной терапии приводило к незначительному повышению риска развития рака яичников. Некоторые исследования, например WHI (Инициатива по поддержке женского здоровья), позволяют предположить, что длительное применение комбинированной гормональной заместительной терапии может вызывать схожий или несколько меньший риск. В ходе исследования MWS (Исследование миллиона женщин) было установлено, что относительный риск развития рака яичников, связанный с приёмом тиболона, сопоставим с риском, ассоциированным с применением других видов гормональной заместительной терапии.

Рак молочной железы

Метаанализ эпидемиологических исследований, включая исследование MWS, показал существенное повышение риска рака молочной железы, связанное с приёмом дозы 2,5 мг. Риск проявлялся в течение 3 лет применения и увеличивался с продолжительностью использования. После прекращения лечения дополнительный риск со временем снижается, и время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска, будет зависеть от продолжительности применения ЗГТ. При продолжении ЗГТ более 5 лет повышенный риск может сохраняться в течение 10 лет и более.
Данных о сохранении повышенного риска после прекращения приёма тиболона нет, однако подобную зависимость исключать нельзя.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Эстрогеновая или комбинированная эстроген-гестагенная гормональная заместительная терапия ассоциируется с повышенным относительным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочной артерии. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании и эпидемиологических исследованиях было выявлено 2–3-кратное повышение риска у женщин, проходивших лечение. У 1000 женщин, не принимавших препарат в течение 5 лет, возникло бы около 3 случаев ВТЭ в возрастной группе 50–59 лет и 8 случаев в возрастной группе 60–69 лет. У 1000 здоровых женщин, принимавших препарат в ходе гормональной заместительной терапии в течение 5 лет, дополнительно возникло от 2 до 6 случаев ВТЭ в возрастной группе 50–59 лет и от 5 до 15 случаев в возрастной группе 60–69 лет. В первый год гормональной заместительной терапии случаи ВТЭ возникали чаще, чем в последующие годы. Неизвестно, какой риск возникает при применении тиболона.

К общепризнанным факторам риска ВТЭ относятся наличие ВТЭ в анамнезе (личном или семейном), значительная избыточная масса тела (индекс массы тела > 30 кг/м²), а также системная красная волчанка. Отсутствуют обоснованные подтверждения возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

У пациенток с ВТЭ в анамнезе или с тромбофилией риск ВТЭ повышен. Гормональная заместительная терапия увеличивает этот риск. Для исключения предрасположенности к тромбофилии следует изучить личный и семейный анамнез по поводу ВТЭ или повторных спонтанных абортов. До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов или начала антикоагулянтной терапии применение гормональной заместительной терапии или тиболона противопоказано. У женщин, уже принимающих антикоагулянты, необходимо тщательно оценивать соотношение пользы и риска гормональной заместительной терапии.

Риск ВТЭ возрастает при длительной иммобилизации, тяжёлой травме или обширной операции. Если пациентка проходит гормональную заместительную терапию, следует принимать профилактические меры для предотвращения развития ВТЭ после операции. Если ожидается длительная иммобилизация после плановой операции, особенно на органах брюшной полости или нижних конечностях, следует рассмотреть возможность временного прекращения гормональной заместительной терапии за 4–6 недель до вмешательства. Терапию можно возобновить только после полного восстановления физической активности пациентки.

Если ВТЭ развивается после начала гормональной заместительной терапии, препарат следует немедленно отменить. Пациенток следует информировать о необходимости сообщать врачу о появлении потенциальных признаков тромбоэмболии (например, болезненный отёк ноги, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Данные рандомизированных контролируемых исследований не подтверждают защитного действия в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без неё, получающих комбинированную эстроген-прогестероновую ЗГТ или только эстрогены. Результаты эпидемиологического исследования с использованием Базы данных исследовательской терапии (GPRD) не подтверждают защитного действия в отношении развития инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, принимавших тиболон.

Ишемический инсульт

Тиболон повышает риск ишемического инсульта в течение первого года лечения. Риск развития инсульта существенно зависит от возраста, поэтому влияние тиболона усиливается с увеличением возраста.

Другие состояния

Тиболон не назначается для применения в качестве контрацептивного средства.

Лечение тиболоном приводит к выраженному, зависящему от дозы, снижению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (от −16,7 % при дозе 1,25 мг до −21,8 % при дозе 2,5 мг через 2 года). Общие уровни триглицеридов и липопротеидов также снижаются. Снижение общего холестерина и уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) не зависит от дозы. Уровни холестерина ЛПНП остаются неизменными. Клиническое значение этих результатов до сих пор неизвестно.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентам с нарушениями функции сердца и почек необходимо тщательное наблюдение.

Женщинам с гипертриглицеридемией следует обеспечивать наблюдение во время эстрогензаместительной или гормональной заместительной терапии, поскольку в таких случаях редко возникают значительные повышения уровня триглицеридов в плазме крови, что может привести к панкреатиту.

Лечение тиболоном приводит к незначительному снижению тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего Т4. Уровни общего Т3 остаются неизменными. Тиболон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), при этом не оказывает влияния на уровень глобулина, связывающего кортикостероиды (ГСК), и циркулирующего кортизола.

Гормональная заместительная терапия не улучшает когнитивную функцию. Имеются сведения о повышенном риске развития деменции у женщин, начавших постоянное применение комбинированной или моноэстрогенной гормональной заместительной терапии после достижения 65 лет. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы и нарушение всасывания глюкозы или галактозы, не должны применять этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Тиболон противопоказан к применению в период беременности. Если беременность наступает во время лечения препаратом тиболон, лечение следует немедленно прекратить. Клинические данные по применению в период беременности отсутствуют. Исследования на животных выявили токсичность для репродуктивной системы. В исследованиях на животных была выявлена тератогенность тиболона. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тиболон противопоказан в период грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственный препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку в сутки. Коррекция дозы для женщин пожилого возраста не требуется. Таблетки следует принимать, запивая небольшим количеством воды или другими напитками, желательно в одно и то же время суток. Для начала и продолжения лечения при симптомах постменопаузы необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего времени. При лечении препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® не следует отдельно применять прогестагены.

Начало применения лекарственного средства ЭСПА-ТИБОЛ®.

Женщинам с естественной менопаузой рекомендуется начинать лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® не ранее чем через 12 месяцев после последнего естественного кровотечения. При менопаузе, наступившей после хирургического вмешательства, лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® можно начинать сразу.

Перед началом приема лекарственного средства ЭСПА-ТИБОЛ® необходимо выявить причину любой нерегулярной/внеочередной вагинальной кровотечи, в том числе при применении гормональной заместительной терапии (ГЗТ), с целью исключения злокачественного новообразования.

Переход с последовательного или непрерывного применения комбинированного лекарственного препарата ГЗТ.

При переходе с последовательного режима применения ГЗТ применение лекарственного средства ЭСПА-ТИБОЛ® следует начинать на следующий день после завершения предыдущего режима. Если переход осуществляется с непрерывного режима применения комбинированного препарата ГЗТ, то лечение препаратом ЭСПА-ТИБОЛ® можно начинать в любой момент.

Пропущенная доза.

Пропущенную дозу необходимо принять сразу же, как только пациентка вспомнит о ней, если задержка составляет не более 12 часов. Если задержка в приеме составляет более 12 часов, следующую дозу принимают в обычное время. Пропуск дозы увеличивает вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.

Дети.

Информация о применении лекарственного средства детям отсутствует.

Передозировка.

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая. Поэтому не ожидается появление симптомов токсичности, даже при приеме нескольких таблеток одновременно. При острой передозировке у женщины могут возникнуть тошнота, рвота и вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Нижеуказанные нежелательные реакции были зарегистрированы в ходе 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование LIFT) с участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы тиболона (1,25 или 2,5 мг), а также 3476 женщин, получавших плацебо. Продолжительность лечения в этих исследованиях составляла от 2 месяцев до 4,5 лет.

В таблице приведены нежелательные реакции, возникавшие во время лечения тиболоном значительно чаще, чем при приеме плацебо.

Нежелательные эффекты тиболона

Системы органов	Часто: > 1 %, < 10 %	Нечасто: > 0,1 %, < 1 %	Редко: > 0,01 %, < 0,1 %
Обмен веществ и нарушения питания		Отек**
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в нижней части живота	Абдоминальный дискомфорт**
Со стороны кожи и подкожных тканей	Патологический рост волос	Воспаление сальных желез (акне)	Зуд**
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Вагинальные выделения Утолщение стенок эндометрия Постменопаузальное кровотечение Ощущение дискомфорта в молочных железах Зуд половых органов Вагинальный кандидоз Вагинальное кровотечение Боль в области таза Дисплазия шейки матки Вульвовагинит	Боль в молочных железах Грибковая инфекция Вагинальный микоз Боль в сосках
Обследования	Увеличение массы тела Патологические результаты мазка с шейки матки*

* В большинстве случаев наблюдались доброкачественные изменения. Частота патологии шейки матки (цервикальная карцинома) не увеличивалась при применении тиболона по сравнению с применением плацебо.

** Эти побочные реакции были выявлены в ходе мониторингового исследования. Категория частоты была оценена на основании соответствующих клинических исследований.

После выхода препарата на рынок наблюдались другие нежелательные эффекты, такие как головокружение, сыпь, себорейный дерматоз, зуд, расстройства желудочно-кишечного тракта, отеки, головная боль, мигрень, нарушения зрения (включая нечеткость зрения), депрессия, влияние на скелетно-мышечную систему, например артралгия или миалгия, а также изменения показателей функции печени.

Риск рака молочной железы.

Сообщалось об увеличении в 2 раза риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию более 5 лет.

Повышенный риск у женщин, получающих моноэстрогенную терапию или тиболон, является значительно более низким, чем риск у лиц, принимающих эстроген-прогестагенные комбинации.

Уровень риска зависит от продолжительности применения.

По результатам исследования MWS сообщалось, что количество дополнительных случаев рака молочной железы у лиц, принимавших тиболон, было сопоставимо с теми, кто применял монотерапию эстрогеном.

Уровень риска зависит от периода использования препарата.

Результаты крупнейшего исследования приводятся в таблице:

Исследование MWS – оценка дополнительного риска развития рака молочной железы после 5-летнего применения:

Возраст (годы)	Дополнительные случаи на 1000 женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет *	относительный риск #	Дополнительные случаи на 1000 женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Монотерапия эстрогенами
50−65	9−12	1,2	1−2 (0−3)
Комбинированная эстроген-прогестиновая ЗГТ
50−65	9−12	1,7	6 (5−7)
Тиболон
50−65	9−12	1,3	3 (0−6)
*: По сравнению с базовым уровнем заболеваемости в промышленно развитых странах #: Относительный риск в целом. Относительный риск не является постоянным, возрастает с увеличением длительности применения.

Риск возникновения рака эндометрия

Риск возникновения рака эндометрия составляет приблизительно у 5 из 1000 женщин с маткой, которые не применяют ЗГТ или тиболон.

В ходе исследования LIFT не было диагностировано ни одного случая рака эндометрия в группе плацебо (n = 1773) за 2,9 года по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе приёма тиболона (n = 1746). Это соответствует показателю 0,8 дополнительных случаев рака эндометрия на 1000 женщин, принимавших тиболон в течение одного года в этом исследовании.

Карцинома яичников

Применение монопрепаратов эстрогенов или комбинированных препаратов эстрогенов и гестагенов для ЗГТ связано с несколько повышенным риском диагноза карциномы яичников.

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований свидетельствует о повышенном риске заболевания карциномой яичников у женщин, которые в настоящее время применяют ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимавших ЗГТ в течение 5 лет, на 2000 пользовательниц приходится ещё один случай. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не используют ЗГТ, на 2000 в течение 5 лет диагностировано приблизительно 2 случая карциномы яичников на 2000 женщин.

В исследовании MWS 5 лет применения тиболона привели к одному дополнительному случаю на 2500 пациенток.

Риск ишемического инсульта

В рандомизированном контролируемом испытании через 2,9 года было выявлено повышение в 2,2 раза риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), которые принимали тиболон в дозе 1,25 мг, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (28/2249 против 13/2257). В большинстве случаев (80 %) инсульт был ишемическим.

Вероятность возникновения инсульта сильно зависит от возраста. Таким образом, ожидаемая вероятность заболеваемости за 5 лет составит 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет.

Ожидается, что среди женщин, которые принимают тиболон в течение 5 лет, количество дополнительных случаев инсульта составит около 4 на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 13 на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет.

Также известны и другие нежелательные реакции, связанные с эстроген-гестагенной терапией:

• зависящие от эстрогенов доброкачественные, а также злокачественные неоплазии, например, рак эндометрия;
• венозные тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен ног или тазовых вен), а также эмболия лёгочной артерии;
• инфаркт миокарда;
• заболевания желчного пузыря;
• заболевания кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура);
• деменция в возрасте старше 65 лет.

Нет никаких свидетельств того, что риск инфаркта миокарда при приёме тиболона отличается от риска других видов ЗГТ.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЕ), например, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгких, при ЗГТ в 1,3–3 раза выше. Возникновение более вероятно в течение первого года лечения, чем в последующие годы приёма. Соответствующие результаты исследований MWS представлены в таблице:

Исследование MWS – дополнительный риск ВТЕ после 5-летней ЗГТ

Возрастная группа (годы)	Заболеваемость на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Относительный риск (95 % ДИ)	Дополнительные случаи на 1000 пользовательниц ЗГТ
Пероральная монотерапия эстрогеном
50−59	7	1,2 (0,6−2,4)	1 (-3−10)
Комбинированная оральная терапия эстрогеном и гестагеном
50−59	4	2,3 (1,2−4,3)	5 (1−13)

*: Исследования у женщин без матки

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Линдофарм ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нойштрассе 82, 40721 Гильден, Германия.

Заявитель.

Эспарма ГмбХ, Германия.

Местонахождение заявителя.

Билефельдер Штрассе 1, 39171 Зюльцеталь, Германия.