Espa-Tibol®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ESPA-TIBOL®

Composizione:

principio attivo: tibolone;

1 compressa contiene tibolone 2,5 mg;

eccipienti: amido di patata, magnesio stearato, ascorbilpalmitato, lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde bianche o quasi bianche.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Estrogeni.

Codice ATC G03C X01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Dopo somministrazione orale, il tibolone viene rapidamente metabolizzato in tre componenti che influenzano il profilo farmacodinamico del medicinale Espa-Tibol®. Due di questi metaboliti (3α-OH-tibolone e 3β-OH-tibolone) esercitano un'attività estrogeno-simile, mentre il terzo metabolita (isomero Δ4 del tibolone) esercita un'attività progestogeno-simile e androgeno-simile.

Espa-Tibol® sostituisce la carenza derivante dalla ridotta produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa e allevia i sintomi causati dalla menopausa.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di tibolone, il farmaco viene rapidamente ed estesamente assorbito.

A causa del rapido metabolismo, i livelli plasmatici di tibolone sono molto bassi. Anche i livelli plasmatici dell'isomero Δ4 del tibolone sono molto bassi. Per tale motivo alcuni parametri farmacocinetici non possono essere determinati. I livelli plasmatici massimi dei metaboliti 3α-OH e 3β-OH sono elevati, ma non si verifica accumulo.

OD = dose singola; BD = dose multipla.

L'escrezione del tibolo avviene principalmente sotto forma di metaboliti coniugati (principalmente solfati). Una parte del farmaco assunto viene eliminata con le urine, ma la maggior parte con le feci.

L'assunzione di cibo non esercita un'influenza significativa sull'assorbimento del farmaco.

Secondo i dati osservazionali, i parametri farmacocinetici del tibolo e dei suoi metaboliti non dipendono dalla funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa, quando la menopausa è avvenuta da più di 1 anno.

La decisione di prescrivere tibolone deve basarsi sulla valutazione dei singoli fattori di rischio; nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, si deve considerare il rischio di ictus.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente del medicinale.

Gravidanza e allattamento.

Sospetto di carcinoma della mammella, presenza attuale o anamnesi di carcinoma della mammella (il medicinale ha aumentato il rischio di recidiva del carcinoma della mammella in uno studio controllato con placebo).

Tumori sospettati o accertati dipendenti dagli estrogeni (ad esempio, carcinoma dell'endometrio).

Sanguinamento vaginale di origine sconosciuta.

Iperplasia endometriale non trattata.

Tromboembolia venosa in atto o anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Malattie tromboemboliche arteriose in anamnesi (ad esempio, angina pectoris, infarto miocardico, ictus o attacco ischemico transitorio).

Malattia epatica acuta o malattia epatica in anamnesi fino alla normalizzazione dei parametri epatici.

Porfiria.

Note alterazioni trombofiliche (ad esempio, carenza di proteina C, proteina S o antitrombina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Poiché la tibolone può aumentare l'attività fibrinolitica del sangue, ciò può potenziare l'effetto degli anticoagulanti. Tale effetto è stato osservato con l'uso di warfarin. Pertanto, quando si somministra tibolone contemporaneamente ad anticoagulanti, è necessario un attento monitoraggio della paziente, specialmente all'inizio del trattamento e alla sua interruzione. Se necessario, la dose di warfarin deve essere adeguata.

Le informazioni riguardo all'interazione farmacocinetica con la tibolone sono limitate. Studi in vivo hanno mostrato che l'associazione con tibolone può esercitare un moderato effetto sulla farmacocinetica del midazolam, substrato del citocromo P450 3A4. Sulla base di questi dati, si può prevedere un'interazione con altri substrati del CYP3A4.

Sostanze che inducono il CYP3A4, come barbiturici, carbamazepina, idantoine e rifampicina, possono aumentare il metabolismo della tibolone e quindi influenzarne l'efficacia terapeutica.

Preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono stimolare il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.

Un aumento clinicamente significativo del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può portare a una riduzione dell'efficacia e a modifiche del profilo di sanguinamento uterino.

Effetto della TOS contenente estrogeni su altri medicinali

È stato dimostrato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni riducono notevolmente, quando somministrati contemporaneamente, i livelli plasmatici di lamotrigina, a causa dell'induzione della glucuronidazione della lamotrigina.

Ciò può ridurre il controllo delle crisi epilettiche. Benché l'eventuale interazione tra TOS e lamotrigina non sia stata studiata specificamente, si prevede che un'interazione simile possa verificarsi, con conseguente riduzione del controllo delle crisi in donne che assumono contemporaneamente entrambi i medicinali.

Caratteristiche di impiego.

Nel trattamento dei sintomi postmenopausici, Tibolon deve essere utilizzato solo per il trattamento dei sintomi che hanno un impatto negativo sulla qualità della vita. In tutti i casi, deve essere effettuata una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio almeno una volta all'anno. L'uso di Tibolon deve avvenire solo se il beneficio supera il rischio.

In ogni donna deve essere attentamente valutato il rischio di ictus, cancro al seno e, nelle donne con utero integro, il rischio di cancro dell'endometrio.

Prima dell'inizio o della ripresa di una terapia ormonale sostitutiva, in particolare con Tibolon, il medico deve prendere visione dell'anamnesi personale e familiare completa della paziente e deve effettuare un esame fisico (inclusi organi pelvici e mammelle). Durante il trattamento si raccomanda di effettuare controlli periodici in base alle caratteristiche individuali di ciascuna donna. Le pazienti devono essere informate della necessità di riferire al medico eventuali cambiamenti a livello delle mammelle. Gli esami, inclusa la mammografia, devono essere effettuati secondo metodiche di screening riconosciute e aggiornate, tenendo conto delle esigenze cliniche di ogni singola paziente.

Condizioni che richiedono monitoraggio

Se sono presenti o sono state presenti una qualsiasi delle condizioni o malattie elencate di seguito e/o se durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale si è verificato un peggioramento, le pazienti richiedono un attento monitoraggio. Si deve considerare che alcune condizioni possono ricomparire o peggiorare durante il trattamento con Tibolon, in particolare:

• mioma uterino (fibroma uterino) o endometriosi;
• fattori di rischio di disturbi tromboembolici;
• fattori di rischio di tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio familiarità di primo grado per il cancro al seno;
• ipertensione;
• alterazioni della funzionalità epatica (ad esempio, adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza patologia vascolare;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea (forte);
• lupus eritematoso sistemico;
• iperplasia dell'endometrio in anamnesi;
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi.

Motivi per l'interruzione immediata della terapia

La terapia deve essere interrotta in caso di comparsa di controindicazioni o nelle seguenti situazioni:

• insorgenza di ittero o peggioramento della funzionalità epatica;
• aumento significativo della pressione arteriosa;
• comparsa di nuovi episodi di cefalea simile all'emicrania;
• gravidanza o sospetta gravidanza diagnosticata.

Cancro dell'endometrio

I dati disponibili provenienti da studi clinici randomizzati controllati sono contrastanti. Tuttavia, studi osservazionali hanno evidenziato un aumento del rischio di cancro dell'endometrio nelle donne trattate con Tibolon nella pratica clinica abituale. Secondo questi studi, il rischio aumentava con la durata del trattamento. Gli esami ecografici transvaginali hanno mostrato che Tibolon aumenta lo spessore della parete endometriale.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti da rottura o secrezioni ematiche. Le pazienti devono essere avvertite della necessità di informare il medico di eventuali sanguinamenti da rottura o secrezioni ematiche che persistano dopo 6 mesi di trattamento o dopo la sua interruzione. Per stabilire la causa, la paziente deve sottoporsi a un esame ginecologico, che può includere una biopsia dell'endometrio per escludere una neoplasia maligna.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è molto meno frequente rispetto al cancro al seno. Un trattamento prolungato (almeno 5-10 anni) con terapia ormonale sostitutiva esclusivamente estrogenica ha determinato un lieve aumento del rischio di cancro ovarico. Alcuni studi, come lo studio WHI (Women's Health Initiative), hanno suggerito che un trattamento prolungato con terapia ormonale sostitutiva combinata può comportare un rischio simile o leggermente inferiore. Nello studio MWS (Million Women Study) è stato osservato che il rischio relativo di cancro ovarico associato all'assunzione di Tibolon è simile a quello associato ad altri tipi di terapia ormonale sostitutiva.

Cancro al seno

Una meta-analisi di studi epidemiologici, inclusi quelli dello studio MWS, ha mostrato un aumento significativo del rischio di cancro al seno associato alla dose di 2,5 mg. Tale rischio si manifesta entro 3 anni di utilizzo e aumenta con la durata del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuisce nel tempo e il tempo necessario per tornare al rischio basale dipenderà dalla durata della terapia ormonale sostitutiva. Se la terapia ormonale sostitutiva prosegue per oltre 5 anni, il rischio aumentato può persistere per 10 anni o più.
Non sono disponibili dati su Tibolon riguardo alla persistenza del rischio aumentato dopo l'interruzione del farmaco, ma un effetto simile non può essere escluso.

Tromboembolia venosa (TEV)

La terapia ormonale sostitutiva estrogenica o combinata estrogeno-progestinica è associata a un aumento del rischio relativo di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Negli studi clinici randomizzati controllati e negli studi epidemiologici è stato osservato un aumento del rischio da 2 a 3 volte nelle donne in trattamento. Su 1000 donne che non assumono il farmaco per 5 anni, si verificano circa 3 casi di TEV nel gruppo d'età 50-59 anni e 8 casi nel gruppo 60-69 anni. Su 1000 donne sane che assumono il farmaco per 5 anni nell'ambito di una terapia ormonale sostitutiva, si verificano da 2 a 6 casi aggiuntivi di TEV nel gruppo d'età 50-59 anni e da 5 a 15 casi aggiuntivi nel gruppo 60-69 anni. Nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva, i casi di TEV sono più frequenti rispetto agli anni successivi. Non è noto quale rischio comporti l'uso di Tibolon.

Fra i fattori di rischio generalmente riconosciuti per TEV vi sono anamnesi personale o familiare di TEV, obesità marcata (indice di massa corporea > 30 kg/m²) e lupus eritematoso sistemico. Non esiste una conferma scientificamente fondata di un possibile ruolo delle varici nello sviluppo di TEV.

Le pazienti con anamnesi di TEV o trombofilia hanno un rischio aumentato di TEV. La terapia ormonale sostitutiva aumenta ulteriormente questo rischio. Per escludere una predisposizione alla trombofilia, devono essere valutati l'anamnesi personale e familiare per TEV o aborti spontanei ricorrenti. L'uso di terapia ormonale sostitutiva o di Tibolon è controindicato prima di una valutazione accurata dei fattori trombofilici o dell'inizio di una terapia anticoagulante. Per le donne che già assumono anticoagulanti, il rapporto beneficio/rischio della terapia ormonale sostitutiva deve essere attentamente valutato.

Il rischio di TEV aumenta in caso di immobilizzazione prolungata, trauma grave o intervento chirurgico maggiore. Se una paziente in terapia ormonale sostitutiva deve sottoporsi a un intervento chirurgico, devono essere adottate misure preventive per prevenire la TEV. Se è prevista un'immobilizzazione prolungata dopo un intervento programmato, soprattutto addominale o degli arti inferiori, si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente la terapia ormonale sostitutiva da 4 a 6 settimane prima dell'intervento. La terapia può essere ripresa solo quando l'attività fisica della paziente è completamente ripristinata.

Se si sviluppa una TEV dopo l'inizio della terapia ormonale sostitutiva, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta. Le pazienti devono essere informate della necessità di riferire al medico eventuali sintomi tromboembolici potenziali (ad esempio, dolore e gonfiore doloroso a una gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (CAD)

Dati da studi clinici randomizzati controllati non confermano un effetto protettivo nei confronti dell'infarto miocardico in donne con o senza malattia coronarica che ricevono terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica o solo estrogeni. I risultati di uno studio epidemiologico basato sull'uso del database terapeutico di ricerca (GPRD) non confermano un effetto protettivo nei confronti dell'infarto miocardico in donne postmenopausa che assumono Tibolon.

Ictus ischemico

Tibolon aumenta il rischio di ictus ischemico durante il primo anno di trattamento. Il rischio di ictus è fortemente influenzato dall'età e quindi l'effetto di Tibolon aumenta con l'aumentare dell'età.

Altre condizioni

Tibolon non è indicato come metodo contraccettivo.

Il trattamento con Tibolon determina una riduzione marcata, dose-dipendente, delle lipoproteine ad alta densità (HDL) (da -16,7% alla dose di 1,25 mg a -21,8% alla dose di 2,5 mg dopo 2 anni). I livelli totali di trigliceridi e lipoproteine diminuiscono anch'essi. La riduzione del colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità (LDL) non è dose-dipendente. I livelli di colesterolo LDL rimangono invariati. Il significato clinico di questi risultati non è ancora noto.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, i pazienti con alterazioni della funzionalità cardiaca o renale richiedono un attento monitoraggio.

Le donne con ipertrigliceridemia devono essere monitorate durante la terapia estrogenica o ormonale sostitutiva, poiché in queste condizioni possono verificarsi rari casi di marcato aumento dei trigliceridi plasmatici, con conseguente rischio di pancreatite.

Il trattamento con Tibolon determina una lieve riduzione del globulina legante la tiroxina (TBG) e del T4 totale. I livelli di T3 totale rimangono invariati. Tibolon riduce il livello della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), senza influire sul livello della globulina legante i corticosteroidi (CBG) né sui livelli circolanti di cortisolo.

La terapia ormonale sostitutiva non migliora la funzione cognitiva. Esistono dati che indicano un aumento del rischio di demenza nelle donne che iniziano una terapia ormonale sostitutiva combinata o solo estrogenica dopo i 65 anni. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lactasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Tibolon è controindicato durante la gravidanza. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento con Tibolon, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Non esistono dati clinici sull'uso durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità per il sistema riproduttivo. Gli studi sugli animali hanno dimostrato la teratogenicità di Tibolon. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Tibolon è controindicato durante l'allattamento al seno.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nelle pazienti di età avanzata. Le compresse devono essere assunte con una piccola quantità d'acqua o di altre bevande, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Per l'inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi della postmenopausa, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Durante il trattamento con Espa-Tibol® non è necessario assumere progestinici in aggiunta.

Inizio del trattamento con il medicinale Espa-Tibol®.

Alle donne con menopausa naturale si raccomanda di iniziare il trattamento con Espa-Tibol® non prima di 12 mesi dopo l'ultima mestruazione naturale. Nel caso di menopausa indotta chirurgicamente, il trattamento con Espa-Tibol® può essere iniziato immediatamente.

Prima di iniziare l'assunzione del medicinale Espa-Tibol®, è necessario accertare la causa di qualsiasi sanguinamento vaginale irregolare o imprevisto, compreso quello che si verifica durante terapia ormonale sostitutiva (HRT), al fine di escludere la presenza di una neoplasia maligna.

Passaggio da un trattamento ormonale sostitutivo (HRT) sequenziale o continuo.

Nel passaggio da un regime sequenziale di HRT, il trattamento con Espa-Tibol® deve essere iniziato il giorno successivo al termine del precedente regime. Se il passaggio avviene da un regime continuo di HRT combinato, il trattamento con Espa-Tibol® può essere iniziato in qualsiasi momento.

Dose dimenticata.

Se la paziente si ricorda della dose dimenticata entro 12 ore, deve assumerla immediatamente. Se l'intervallo supera le 12 ore, deve assumere la dose successiva all'ora solita. La mancata assunzione di una dose aumenta la probabilità di sanguinamento da sfondamento o di secrezioni ematiche.

Nei bambini.

Non sono disponibili informazioni sull'uso del medicinale nei bambini.

Sovradosaggio.

La tossicità acuta della tibolone negli animali è molto bassa. Pertanto, non ci si aspetta l'insorgenza di sintomi tossici, anche in caso di assunzione di più compresse contemporaneamente. In caso di sovradosaggio acuto in una donna, possono manifestarsi nausea, vomito e sanguinamento vaginale. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, deve essere praticata una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse indicate di seguito sono state osservate durante 21 studi controllati con placebo (incluso lo studio LIFT), ai quali hanno partecipato 4079 donne trattate con dosi terapeutiche di tibolone (1,25 o 2,5 mg) e 3476 donne trattate con placebo. La durata del trattamento in questi studi è variata da 2 mesi a 4,5 anni.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati che si sono verificati in modo significativamente più frequente con tibolone rispetto al placebo.

Effetti indesiderati del tibolone

* Nella maggior parte dei casi sono state osservate alterazioni benigne. L'incidenza di patologia del collo dell'utero (carcinoma cervicale) non è aumentata durante l'uso di tibolone rispetto al placebo.

** Queste reazioni avverse sono state rilevate nell'ambito di uno studio di monitoraggio. La categoria di frequenza è stata valutata sulla base di studi clinici appropriati.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono stati osservati altri effetti indesiderati, come vertigini, eruzioni cutanee, dermatite seborroica, prurito, disturbi gastrointestinali, edemi, cefalea, emicrania, disturbi della vista (inclusa offuscamento della vista), depressione, alterazioni del sistema muscoloscheletrico, ad esempio artralgia o mialgia, e variazioni degli indici di funzionalità epatica.

Rischio di cancro al seno.

È stato riportato un aumento del rischio di sviluppare cancro al seno di due volte nelle donne che ricevono una terapia combinata estrogeno-progestinica per oltre 5 anni.

Il rischio aumentato per chi riceve terapia estrogenica monoterapica o tibolone è significativamente inferiore rispetto al rischio per coloro che assumono combinazioni di estrogeni e progestinici.

Il livello di rischio dipende dalla durata dell'uso.

Secondo i risultati dello studio MWS, il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno in chi assumeva tibolone era paragonabile a quello di chi assumeva monoterapia con estrogeni.

Il livello di rischio dipende dal periodo di utilizzo del medicinale.

I risultati dello studio più ampio sono riportati nella tabella:

Studio MWS – stima del rischio aggiuntivo di sviluppare cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo:

Rischio di cancro dell'endometrio

Il rischio di sviluppare un cancro dell'endometrio è presente in circa 5 donne su 1000 con utero che non assumono terapia ormonale sostitutiva (TOS) o tibolone.

Nello studio LIFT, non sono stati diagnosticati casi di cancro dell'endometrio nel gruppo placebo (n = 1.773) dopo 2,9 anni, rispetto a 4 casi nel gruppo che assumeva tibolone (n = 1.746). Ciò corrisponde a un tasso di 0,8 casi aggiuntivi di cancro dell'endometrio ogni 1000 donne che hanno assunto tibolone per un anno in questo studio.

Carcinoma ovarico

L'uso di estrogeni in monoterapia o di preparati combinati di estrogeni e progestinici per la TOS è associato a un lieve aumento del rischio di diagnosi di carcinoma ovarico.

Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici indica un rischio aumentato di carcinoma ovarico nelle donne che attualmente assumono TOS, rispetto alle donne che non hanno mai assunto TOS. Nelle donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che hanno assunto TOS per 5 anni, si verifica un caso aggiuntivo ogni 2000 utilizzatrici. Nelle donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che non usano TOS, si diagnosticano circa 2 casi di carcinoma ovarico ogni 2000 donne nell'arco di 5 anni.

Nello studio MWS, 5 anni di trattamento con tibolone hanno determinato un caso aggiuntivo ogni 2500 pazienti.

Rischio di ictus ischemico

In uno studio randomizzato controllato, dopo 2,9 anni è stato osservato un aumento del rischio di ictus del 2,2 volte nelle donne (età media di 68 anni) che assumevano tibolone alla dose di 1,25 mg rispetto a quelle che assumevano placebo (28/2249 contro 13/2257). Nella maggior parte dei casi (80%) l'ictus era di tipo ischemico.

La probabilità di sviluppare un ictus dipende fortemente dall'età. Di conseguenza, la probabilità attesa di malattia nei successivi 5 anni sarà di 3 casi su 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 casi su 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.

Si prevede che tra le donne che assumono tibolone per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi di ictus sarà di circa 4 su 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 13 su 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.

Sono inoltre note altre reazioni avverse associate alla terapia estrogeno-progestinica:

• neoplasie benigne e maligne dipendenti dagli estrogeni, ad esempio cancro dell'endometrio;
• tromboembolie venose (trombosi venosa profonda degli arti inferiori o delle vene pelviche) ed embolia polmonare;
• infarto miocardico;
• malattie della colecisti;
• malattie della cute e del tessuto sottocutaneo (cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare);
• demenza in età superiore ai 65 anni.

Non vi sono evidenze che il rischio di infarto miocardico con l'assunzione di tibolone differisca da quello associato ad altri tipi di TOS.

Il rischio di tromboembolia venosa (TEV), ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare, con la TOS è da 1,3 a 3 volte superiore. L'insorgenza è più probabile durante il primo anno di trattamento rispetto agli anni successivi di assunzione. I risultati pertinenti dello studio MWS sono riportati nella tabella:

Studio MWS – rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di TOS

*: Studio in donne senza utero

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

28 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Lindopharm GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Neustrasse 82, 40721 Hilden, Germania.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Esparma GmbH, Germania.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Bielefelder Strasse 1, 39171 Schöningen, Germania.