Espa-Tibol®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ESPA-TIBOL®

Composición:

Principio activo: tibolona;

1 tableta contiene 2,5 mg de tibolona;

Excipientes: almidón de papa, estearato de magnesio, ascorbilpalmitato, lactosa monohidrato.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas o casi blancas, redondas.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas de las glándulas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema reproductivo. Estrógenos.

Código ATC G03C X01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Tras la administración oral, el tibolona se metaboliza rápidamente en tres componentes que influyen en el perfil farmacodinámico del medicamento ESPA-TIBOL®. Dos de estos metabolitos (3α-OH-tibolona y 3β-OH-tibolona) presentan actividad estrogénica, mientras que el tercer metabolito (el isómero Δ4 de la tibolona) presenta actividad progestagénica y androgénica.

ESPA-TIBOL® sustituye la disminución producida por la reducción en la producción de estrógenos en mujeres en período posmenopáusico y alivia los síntomas provocados por la menopausia.

Farmacocinética.

Después de la administración oral de tibolona, se produce una absorción rápida y extensa del fármaco.

Debido al metabolismo rápido, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos. Los niveles plasmáticos del isómero Δ4 de la tibolona también son muy bajos. Por ello, algunos parámetros farmacocinéticos no pueden determinarse. Los niveles plasmáticos máximos de los metabolitos 3α-OH y 3β-OH son altos, pero no se produce acumulación.

OD = dosis única; MD = dosis múltiple.

La eliminación del tibolona se produce principalmente en forma de metabolitos conjugados (principalmente sulfatados). Parte del fármaco ingerido se excreta por orina, pero la mayor parte se elimina por heces.

La ingesta de alimentos no tiene un efecto significativo sobre la absorción del fármaco.

Según datos observacionales, los parámetros farmacocinéticos de la tibolona y sus metabolitos no dependen de la función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de los síntomas del déficit de estrógenos en mujeres posmenopáusicas cuya menopausia se produjo hace más de 1 año.

La decisión de prescribir tibolona debe basarse en la evaluación de los factores de riesgo individuales; al prescribir el medicamento a pacientes de 60 años o más, debe tenerse en cuenta el riesgo de accidente cerebrovascular.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Embarazo y período de lactancia.

Sospecha de cáncer de mama, su presencia actual o en la historia clínica (el medicamento aumentó el riesgo de recidiva del cáncer de mama en un estudio controlado con placebo).

Tumores sospechosos o confirmados dependientes de estrógenos (por ejemplo, cáncer de endometrio).

Hemorragia vaginal de etiología desconocida.

Hiperplasia endometrial no tratada.

Tromboembolismo venoso actual o en la historia clínica (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

Enfermedades tromboembólicas arteriales en la historia clínica (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio, ictus o accidente isquémico transitorio).

Enfermedad hepática aguda o enfermedad hepática en la historia clínica hasta que los parámetros de función hepática se normalicen.

Porfiria.

Trastornos trombófilos conocidos (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Dado que la tibolona puede aumentar la actividad fibrinolítica de la sangre, esto podría potenciar el efecto de los anticoagulantes. Dicho efecto se ha observado con el uso de warfarina. Por lo tanto, cuando se administre tibolona junto con anticoagulantes, es necesario un seguimiento cuidadoso de la paciente, especialmente al inicio y al final del tratamiento. Si fuera necesario, se debe ajustar la dosis de warfarina.

La información sobre la interacción farmacocinética con la tibolona es limitada. Estudios in vivo han mostrado que la administración concomitante de tibolona puede tener un efecto moderado sobre la farmacocinética del midazolam, un sustrato del citocromo P450 3A4. A partir de estos datos, se puede prever una interacción con otros sustratos del CYP3A4.

Las sustancias que estimulan el CYP3A4, como los barbitúricos, la carbamazepina, las hidantoínas y la rifampicina, pueden aumentar el metabolismo de la tibolona y, por lo tanto, afectar su eficacia terapéutica.

Los productos a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden estimular el metabolismo de estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede provocar una disminución de la eficacia y alteraciones en el patrón de sangrado uterino.

Efecto de la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos sobre otros medicamentos

Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos reducen significativamente los niveles plasmáticos de lamotrigina cuando se administran conjuntamente, debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina.

Esto puede disminuir el control de las convulsiones. Aunque la interacción potencial entre la terapia de reemplazo hormonal (TRH) y la lamotrigina no ha sido estudiada específicamente, se espera que exista una interacción similar, lo que podría resultar en una disminución del control de las convulsiones en mujeres que toman ambos medicamentos simultáneamente.

Características de aplicación.

Tibolona debe administrarse únicamente para el tratamiento de síntomas postmenopáusicos que afectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, debe realizarse una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios al menos una vez al año. El uso de tibolona debe limitarse únicamente a situaciones en las que el beneficio supere claramente al riesgo.

En cada mujer debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de accidente cerebrovascular, cáncer de mama y, en mujeres con útero intacto, el riesgo de cáncer de endometrio.

Antes de iniciar o reanudar la terapia de reemplazo hormonal, especialmente tratamiento con tibolona, el médico debe revisar el historial médico personal y familiar completo de la paciente, así como realizar un examen físico (incluyendo examen pélvico y de las mamas). Durante el tratamiento, se recomienda realizar exámenes periódicos según las características individuales de cada mujer. Las pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar al médico cualquier cambio en sus mamas. Los estudios, incluida la mamografía, deben realizarse según las metodologías de cribado reconocidas y actuales, considerando las necesidades clínicas individuales de cada paciente.

Estados que requieren observación

Si están presentes o han estado presentes cualquiera de los siguientes estados o enfermedades, o si alguno de ellos empeoró durante el embarazo o con terapia hormonal previa, las pacientes requieren observación cuidadosa. Debe tenerse en cuenta que ciertos estados pueden reaparecer o empeorar durante el tratamiento con tibolona, en particular:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosis;
• factores de riesgo de trastornos tromboembólicos;
• factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo antecedentes familiares de primer grado de cáncer de mama;
• hipertensión;
• alteraciones de la función hepática (por ejemplo, adenoma hepático);
• diabetes mellitus con o sin patología vascular;
• litiasis biliar;
• migraña o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistémico;
• hiperplasia endometrial en anamnesis;
• epilepsia;
• asma;
• otosclerosis.

Causas para la interrupción inmediata del tratamiento

El tratamiento debe interrumpirse si se detectan contraindicaciones o en las siguientes situaciones:

• aparición de ictericia o deterioro de la función hepática;
• aumento significativo de la presión arterial;
• aparición de nuevos episodios de cefalea tipo migraña;
• embarazo o embarazo diagnosticado.

Cáncer de endometrio

Los datos disponibles procedentes de ensayos aleatorizados y controlados son contradictorios. Sin embargo, estudios observacionales han mostrado que en mujeres a las que se administró tibolona en la práctica clínica habitual, el riesgo de cáncer de endometrio estaba aumentado. Según estos estudios, el riesgo aumentaba con la duración del tratamiento. Según hallazgos por ecografía transvaginal, la tibolona incrementa el grosor de la pared endometrial.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias de escape o secreciones sanguinolentas. Las pacientes deben advertirse sobre la necesidad de informar al médico sobre cualquier hemorragia de escape o secreción sanguinolenta, especialmente si estos síntomas persisten después de 6 meses de tratamiento o tras su interrupción. Para determinar la causa, la paciente debe someterse a un examen ginecológico, que puede incluir biopsia de endometrio para descartar una neoplasia maligna del endometrio.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama. El uso prolongado (al menos 5–10 años) de terapia de reemplazo hormonal solo con estrógenos se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario. Algunos estudios, como el WHI (Women's Health Initiative), sugieren que el uso prolongado de terapia combinada de reemplazo hormonal puede provocar un riesgo similar o ligeramente menor. En el estudio MWS (Million Women Study), se encontró que el riesgo relativo de cáncer de ovario asociado con el uso de tibolona es comparable al riesgo asociado con otros tipos de terapia de reemplazo hormonal.

Cáncer de mama

Un metaanálisis de estudios epidemiológicos, incluido el estudio MWS, mostró un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama asociado con la dosis de 2,5 mg. Este riesgo se manifestó dentro de los 3 primeros años de uso y aumentó con la duración del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento, el riesgo adicional disminuye con el tiempo, y el período necesario para volver al riesgo basal dependerá de la duración del uso de la terapia de reemplazo hormonal (TRH). Si la TRH continúa más de 5 años, el riesgo elevado puede persistir durante 10 años o más.
No hay datos sobre la persistencia del riesgo aumentado tras la interrupción del uso de tibolona, pero no puede descartarse una relación similar.

Embolia tromboembólica venosa (ETV)

La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos o combinada con estrógeno-progestágeno se asocia con un aumento del riesgo relativo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Ensayos clínicos aleatorizados, controlados y estudios epidemiológicos han mostrado un aumento del riesgo de 2 a 3 veces en mujeres en tratamiento. En 1000 mujeres que no usaron el medicamento durante 5 años, se producirían aproximadamente 3 casos de TEV en el grupo de edad de 50–59 años y 8 casos en el grupo de 60–69 años. En 1000 mujeres sanas que usaron el medicamento durante 5 años como parte de la terapia de reemplazo hormonal, se producirían entre 2 y 6 casos adicionales de TEV en el grupo de edad de 50–59 años y entre 5 y 15 casos adicionales en el grupo de 60–69 años. Los casos de TEV fueron más frecuentes durante el primer año de terapia hormonal que en años posteriores. No se conoce el riesgo asociado con el uso de tibolona.

Entre los factores de riesgo reconocidos para TEV se incluyen antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad marcada (índice de masa corporal > 30 kg/m²) y lupus eritematoso sistémico. No existe evidencia confirmada sobre un posible papel de la varicosis en el desarrollo de TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o trombofilia tienen un riesgo aumentado de TEV. La terapia de reemplazo hormonal incrementa aún más este riesgo. Para descartar predisposición a trombofilia, debe evaluarse el historial personal y familiar de TEV o abortos espontáneos recurrentes. No debe administrarse terapia de reemplazo hormonal ni tibolona antes de realizar una evaluación cuidadosa de los factores trombofílicos o de iniciar terapia anticoagulante. En mujeres que ya toman anticoagulantes, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo de la terapia de reemplazo hormonal.

El riesgo de TEV aumenta con inmovilización prolongada, traumatismos graves o cirugía mayor. En pacientes que reciben terapia de reemplazo hormonal, deben adoptarse medidas profilácticas para prevenir el TEV tras una cirugía. Si se prevé inmovilización prolongada tras una cirugía programada, especialmente en el área abdominal o en extremidades inferiores, debe considerarse la posibilidad de interrumpir temporalmente la terapia de reemplazo hormonal entre 4 y 6 semanas antes del procedimiento. El tratamiento puede reiniciarse solo cuando la actividad física de la paciente se haya recuperado completamente.

Si se desarrolla TEV tras el inicio de la terapia de reemplazo hormonal, debe interrumpirse inmediatamente el medicamento. Las pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar al médico la aparición de signos potenciales de tromboembolismo (por ejemplo, edema doloroso en una pierna, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad coronaria (EC)

Según datos de ensayos aleatorizados y controlados, no hay evidencia de efecto protector frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin enfermedad coronaria que reciben terapia combinada de estrógeno-progestágeno o solo estrógenos. Los resultados de un estudio epidemiológico que utilizó la base de datos de investigación terapéutica (GPRD) no confirman un efecto protector frente al infarto de miocardio en mujeres posmenopáusicas que toman tibolona.

Accidente cerebrovascular isquémico

Tibolona aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico durante el primer año de tratamiento. El riesgo de accidente cerebrovascular depende significativamente de la edad, por lo que el efecto de tibolona aumenta con la edad.

Otras condiciones

Tibolona no está indicada para su uso como método anticonceptivo.

El tratamiento con tibolona provoca una reducción marcada y dependiente de la dosis de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (del −16,7 % con la dosis de 1,25 mg al −21,8 % con la dosis de 2,5 mg a los 2 años). Los niveles totales de triglicéridos y lipoproteínas también disminuyen. La reducción del colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) no depende de la dosis. Los niveles de colesterol LDL permanecen sin cambios. El significado clínico de estos hallazgos aún no se conoce.

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos; por tanto, los pacientes con alteraciones de la función cardíaca o renal requieren observación cuidadosa.

Las mujeres con hipertrigliceridemia deben vigilarse durante la terapia sustitutiva con estrógenos o terapia de reemplazo hormonal, ya que en estas condiciones pueden producirse casos raros de aumento significativo de los niveles plasmáticos de triglicéridos que pueden provocar pancreatitis.

El tratamiento con tibolona provoca una reducción leve de la globulina fijadora de tiroxina (TBG) y de T4 total. Los niveles de T3 total permanecen sin cambios. Tibolona reduce los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), sin afectar los niveles de globulina fijadora de corticosteroides (CBG) ni el cortisol circulante.

La terapia de reemplazo hormonal no mejora la función cognitiva. Existen datos sobre un aumento del riesgo de demencia en mujeres que inician terapia de reemplazo hormonal combinada o solo con estrógenos después de los 65 años. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben usar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Tibolona está contraindicada durante el embarazo. Si el embarazo ocurre durante el tratamiento con tibolona, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. No existen datos clínicos sobre su uso durante el embarazo. Estudios en animales mostraron toxicidad para el sistema reproductivo. En estudios en animales se observó teratogenicidad de tibolona. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Tibolona está contraindicada durante la lactancia.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada es de 1 comprimido al día. No se requiere ajuste de dosis en mujeres de edad avanzada. Los comprimidos deben tomarse con un poco de agua u otros líquidos, preferiblemente a la misma hora cada día. Para el inicio y mantenimiento del tratamiento de los síntomas de la postmenopausia, debe utilizarse la dosis más baja eficaz durante el tiempo más breve posible. Durante el tratamiento con ESPA-TIBOL® no se deben administrar progestágenos por separado.

Inicio del tratamiento con ESPA-TIBOL®.

En mujeres con menopausia natural se recomienda comenzar el tratamiento con ESPA-TIBOL® no antes de los 12 meses tras la última hemorragia menstrual natural. En caso de menopausia provocada por cirugía, el tratamiento con ESPA-TIBOL® puede iniciarse inmediatamente.

Antes de comenzar el tratamiento con ESPA-TIBOL®, debe investigarse la causa de cualquier sangrado vaginal irregular o inesperado, incluso si se está utilizando terapia hormonal sustitutiva (THS), con el fin de descartar la presencia de un tumor maligno.

Cambio desde un tratamiento hormonal sustitutivo combinado secuencial o continuo.

Al cambiar desde un régimen secuencial de THS, el tratamiento con ESPA-TIBOL® debe comenzarse al día siguiente de finalizar el ciclo anterior. Si el cambio se realiza desde un régimen continuo de THS combinado, el tratamiento con ESPA-TIBOL® puede iniciarse en cualquier momento.

Omisión de una dosis.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como se recuerde, siempre que la omisión no supere las 12 horas. Si han pasado más de 12 horas, debe tomarse la siguiente dosis a la hora habitual. La omisión de dosis puede aumentar la probabilidad de sangrado de escape o secreción sanguinolenta.

Niños.

No existe información sobre el uso del medicamento en niños.

Sobredosis.

La toxicidad aguda de tibolona en animales es muy baja. Por tanto, no se esperan síntomas de toxicidad, incluso tras la ingestión de varias tabletas simultáneamente. En caso de sobredosis aguda en mujeres, pueden aparecer náuseas, vómitos y hemorragia vaginal. No existe antídoto específico. Si fuera necesario, debe aplicarse tratamiento sintomático.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se registraron durante 21 estudios controlados con placebo (incluido el estudio LIFT), en los que participaron 4079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas de tibolona (1,25 o 2,5 mg), así como 3476 mujeres que recibieron placebo. La duración del tratamiento durante estos estudios osciló entre 2 meses y 4,5 años.

En la tabla se muestran los efectos adversos que ocurrieron significativamente más frecuentemente durante el tratamiento con tibolona que con la administración de placebo.

Efectos adversos de la tibolona

* En la mayoría de los casos se observaron cambios benignos. La frecuencia de patología del cuello uterino (carcinoma cervical) no aumentó durante el uso de tibolona en comparación con el uso de placebo.

** Estas reacciones adversas fueron detectadas en el marco de un estudio de vigilancia. La categoría de frecuencia fue evaluada sobre la base de estudios clínicos pertinentes.

Después de la comercialización del medicamento, se han observado otros efectos adversos, tales como mareo, erupciones cutáneas, dermatitis seborreica, prurito, trastornos gastrointestinales, edemas, cefalea, migraña, trastornos visuales (incluyendo visión borrosa), depresión, efectos sobre el sistema músculo-esquelético, por ejemplo artralgia o mialgia, y alteraciones en los parámetros de función hepática.

Riesgo de cáncer de mama.

Se ha informado un aumento del doble en el riesgo de desarrollar cáncer de mama en mujeres que reciben terapia combinada con estrógenos y progestágenos durante más de 5 años.

El riesgo aumentado en aquellas que reciben terapia con estrógenos solos o tibolona es considerablemente menor que el riesgo en aquellas que toman combinaciones de estrógenos y progestágenos.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento.

Según los resultados del estudio MWS, se informó que el número de casos adicionales de cáncer de mama en aquellas que tomaron tibolona fue comparable al de aquellas que usaron monoterapia con estrógenos.

El nivel de riesgo depende del período de uso del medicamento.

Los resultados del estudio más amplio se presentan en la siguiente tabla:

Estudio MWS – evaluación del riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de uso:

Riesgo de cáncer de endometrio

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero que no utilizan THS ni tibolona.

En el estudio LIFT no se diagnosticó ningún caso de cáncer de endometrio en el grupo placebo (n = 1.773) tras 2,9 años, en comparación con 4 casos en el grupo que recibió tibolona (n = 1.746). Esto corresponde a una tasa de 0,8 casos adicionales de cáncer de endometrio por cada 1000 mujeres que utilizaron tibolona durante un año en este estudio.

Carcinoma de ovario

El uso de estrógenos solos o combinados con progestágenos en la THS se asocia con un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de carcinoma de ovario.

Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos muestra un riesgo aumentado de carcinoma de ovario en mujeres que actualmente usan THS en comparación con mujeres que nunca la han usado. En mujeres de entre 50 y 54 años que han tomado THS durante 5 años, se produce un caso adicional por cada 2000 usuarias. En mujeres de entre 50 y 54 años que no usan THS, se diagnostican aproximadamente 2 casos por cada 2000 mujeres durante un período de 5 años.

En el estudio MWS, 5 años de uso de tibolona condujeron a un caso adicional por cada 2500 pacientes.

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

En un ensayo aleatorizado y controlado, tras 2,9 años se observó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular en un factor de 2,2 en mujeres (edad media de 68 años) que tomaron tibolona a una dosis de 1,25 mg, en comparación con las que recibieron placebo (28/2249 frente a 13/2257). En la mayoría de los casos (80 %), el accidente cerebrovascular fue isquémico.

La probabilidad de sufrir un accidente cerebrovascular depende fuertemente de la edad. Así, la probabilidad esperada de enfermedad en un período de 5 años sería de 3 casos por cada 1000 mujeres de entre 50 y 59 años y de 11 casos por cada 1000 mujeres de entre 60 y 69 años.

Se espera que, entre las mujeres que toman tibolona durante 5 años, el número de casos adicionales de accidente cerebrovascular sea de aproximadamente 4 por cada 1000 mujeres de entre 50 y 59 años y de 13 por cada 1000 mujeres de entre 60 y 69 años.

También se conocen otras reacciones adversas asociadas con la terapia estrogénica-progestágenica:

• neoplasias benignas y malignas dependientes de estrógenos, por ejemplo, cáncer de endometrio;
• tromboembolias venosas (trombosis de venas profundas de piernas o pelvis), así como embolia de arteria pulmonar;
• infarto de miocardio;
• enfermedades de la vesícula biliar;
• enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo (cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vasculítica);
• demencia en mujeres mayores de 65 años.

No existen evidencias de que el riesgo de infarto de miocardio con el uso de tibolona difiera del riesgo asociado con otros tipos de THS.

El riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), por ejemplo, trombosis de venas profundas o tromboembolismo pulmonar, es 1,3 a 3 veces mayor con la THS. Es más probable que ocurra durante el primer año de tratamiento que en años posteriores de uso. Los resultados correspondientes del estudio MWS se presentan en la siguiente tabla:

Estudio MWS – riesgo adicional de TEV tras 5 años de THS

*: Estudios en mujeres sin útero

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración del medicamento. 36 meses.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos por blíster, 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Lindopharm GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Neustrasse 82, 40721 Hilden, Alemania.

Titular del registro.

Esparma GmbH, Alemania.

Domicilio del titular del registro.

Bielefelder Strasse 1, 39171 Süpplingen, Alemania.