Эрлотиниб-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭРЛОТИНИБ-ВИСТА (ERLOTINIB-VISTA)

Состав:

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба гидрохлорид 54,63 мг, что эквивалентно эрлотинибу 50 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, сополимер метакрилатов (тип А), натрия гидрокарбонат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «50» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Эрлотиниб. Код АТХ L01E B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1-го типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на поверхности клеток как нормальных, так и опухолевых. В доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и/или гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба в блокировке EGFR-опосредованной передачи сигнала в таких опухолях, положительных по мутациям EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутантном домене киназы EGFR. Благодаря блокировке нисходящей передачи сигнала пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток посредством естественного апоптоза. В мышиных моделях с усиленной экспрессией этих активирующих EGFR мутаций наблюдалась регрессия опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приёма. Исследования с участием здоровых добровольцев позволили оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59 %. Экспозиция после перорального приёма может повышаться под влиянием пищи.

Распределение.

Эрлотиниб имеет средний объём распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком лёгких [НМРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали эрлотиниб в ткани в средней концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в средней концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88–130 %) максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с альбумином сыворотки и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм.

Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, в основном с участием ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1А2. Внесосудистый метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в лёгких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут участвовать в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит по трём путям: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, по активности сопоставимы с эрлотинибом в доклинических in vitro тестах и in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих < 10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика схожа с фармакокинетикой эрлотиниба.

Выведение.

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90 %), с мочой — небольшая часть принятой перорально дозы (около 9 %). Менее 2 % принятой перорально дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в качестве монотерапии показал, что средний объёмный клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной концентрации в плазме составит приблизительно 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях пациентов.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым объёмным клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрации общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и текущее курение. Повышение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования однократной дозы эрлотиниба 150 мг у некурящих пациентов и курильщиков. Среднее геометрическое максимальной концентрации (Cmax) составляло 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курильщиков, а среднее соотношение у некурящих и курильщиков — 65,2 % (95 % ДИ: 44,3–95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составляло 18726 нг·ч/мл у некурящих и 6718 нг·ч/мл у курильщиков, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрации через 24 часа составляло 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82–30,2; р = 0,0001). В базовом исследовании III фазы у курящих пациентов с немелкоклеточным раком лёгких минимальная равновесная плазменная концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у бывших курильщиков/некурящих (1,28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %. В исследовании I фазы с увеличением дозы с участием пациентов с НМРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба при увеличении дозы с 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приёма дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составляла 1,22 мкг/мл (n = 17) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С учётом результатов фармакокинетических исследований курильщикам рекомендуется прекратить курение во время применения эрлотиниба, поскольку в противном случае возможно снижение плазменной концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась приблизительно на 11 %.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводили с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах при монотерапии. Новых эффектов ковариат не выявлено. Совместный приём гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Дети.

Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальные исследования с участием пациентов пожилого возраста не проводились.

Нарушения функции печени.

Клиренс эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг·ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг·ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, включая пациентов с первичным раком печени или печёночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, это различие не считается клинически значимым. Отсутствуют данные о влиянии тяжёлой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушения функции почек.

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах: менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина не наблюдалась. Отсутствуют данные по пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легкого.

Первая линия лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с EGFR-активирующими мутациями.

Лекарственное средство Эрлотиниб-Виста также показано для перевода на поддерживающее лечение пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечение локально-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого после неэффективного проведения по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии. Препарат Эрлотиниб-Виста показан пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении лекарственного средства Эрлотиниб-Виста следует учитывать факторы, связанные с продлением выживаемости. Преимуществ в отношении выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы.

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении препарата Эрлотиниб-Виста следует учитывать факторы, связанные с продлением выживаемости.

Преимуществ в отношении выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с локально-распространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP.

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренно мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2C8, а также мощным ингибитором глюкуронидации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивается на 39 %, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменяется. Подобным образом экспозиция (AUC) активных метаболитов увеличивается на 60 % и 48 % для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу лекарственного средства можно уменьшить.

Предшествующее лечение или сопутствующее применение эрлотиниба не приводило к изменению клиренса типичных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2C8 — паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронидации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися только с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронидации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Эрлотиниб-Виста с мощными ингибиторами CYP3A4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Эрлотиниб-Виста.

Мощные индукторы активности CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном введении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от таковой после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлотиниб-Виста и индукторов CYP3A4. Пациентам, которые нуждаются в сопутствующем лечении эрлотинибом и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть возможность повышения дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Виста до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Эрлотиниб-Виста можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, включая отдельные случаи со смертельным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины.

При комбинированном применении эрлотиниба и статинов может повышаться риск возникновения статининдуцированной миопатии, включая редкие случаи рабдомиолиза.

Эрлотиниб и пациенты, которые курят.

Результаты фармакокинетического исследования пациентов, которые не курят, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения эрлотинибом в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. С учетом результатов исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг. Данные о безопасности были сопоставимы для доз 300 мг и 150 мг; однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получающих более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина.

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН.

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с подобными лекарственными средствами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначали за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, комбинации эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы эрлотиниба. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом эрлотиниба: лекарственное средство следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин.

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел.

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6 %, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обуславливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин.

Капецитабин может вызывать увеличение концентраций эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и незначительное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применялся в виде монотерапии. Не выявлено значимого влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом.

С учетом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), включая эрлотиниб. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавшие деградацию EGFR под воздействием протеасом.

Особенности применения.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). При решении вопроса о применении лекарственного средства Эрлотиниб-Виста в качестве первой линии или поддерживающей терапии при местнораспространённом или метастатическом НДКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

В соответствии с местной медицинской практикой следует применять валидированный, надёжный и чувствительный тест с установленным порогом положительности и продемонстрированной полезностью для определения статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (сц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если используется тест сц-ДНК на основе плазмы и результаты по активирующим мутациям отрицательные, при возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложноположительных результатов теста на основе плазмы.

Применение у пациентов, которые курят.

Курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Интерстициальное заболевание лёгких.

Случаи проявлений интерстициального заболевания лёгких (ИЗЛ-подобные явления), включая ИЗЛ с летальным исходом, редко наблюдались у пациентов с недробно-клеточным раком лёгкого, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получавших эрлотиниб. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с недробно-клеточным раком лёгкого, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8 % в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НДКРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп) частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9 % в группах применения эрлотиниба и 0,4 % в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составляла 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо. Сообщаемые диагнозы у пациентов, у которых подозревали ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию лёгких и альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней — несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто присутствовали искажающие или благоприятные факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание лёгких, метастатическое поражение лёгких или инфекция лёгких. Более высокая частота ИЗЛ (приблизительно 5 % с уровнем летальности 1,5 %) наблюдалась у пациентов — участников исследований, проводившихся в Японии. У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны лёгких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение эрлотинибом необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторить на предмет возможного развития ИЗЛ-подобной токсичности. При развитии ИЗЛ следует отменить применение эрлотиниба и, при необходимости, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность.

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась у около 50 % пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях требуется уменьшить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, применение препарата Эрлотиниб-Виста следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Редко сообщали о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальными исходами). В некоторых случаях дегидратация была обусловлена диареей, рвотой и/или анорексией, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. При более тяжёлых или стойких случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с обременяющими факторами риска (одновременное применение других лекарственных средств, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлотиниб-Виста следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатотоксичность.

На фоне применения эрлотиниба сообщали о серьёзных случаях медикаментозного поражения печени, включая гепатит, острый гепатит и печеночную недостаточность (в том числе летальные случаи). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Во время лечения эрлотинибом рекомендуется проводить периодический контроль функции печени. Необходимо увеличить частоту мониторинга функции печени пациентам с уже существующей печеночной недостаточностью или обструкцией желчных путей. Пациентам, сообщающим о возможных симптомах, следует провести неотложную клиническую оценку и измерение показателей функции печени.

При наличии выраженных изменений со стороны печеночной функции лечение препаратом Эрлотиниб-Виста следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Эрлотиниб-Виста не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации.

Пациенты, принимающие лекарственное средство Эрлотиниб-Виста, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с язвенной болезнью или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эрлотиниб-Виста следует окончательно отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи.

На фоне применения эрлотиниба наблюдались буллёзные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении таких буллёзных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлотиниб-Виста временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллёзным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на предмет кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Нарушения со стороны органов зрения.

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, затуманенность зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение эрлотинибом следует временно или окончательно отменить. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эрлотиниб-Виста. Эрлотиниб следует применять с осторожностью пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлотиниб-Виста с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия.

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приёме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приёма лекарственного средства Эрлотиниб-Виста и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения Эрлотиниба-Виста эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Виста.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство Эрлотиниб-Виста, таблетки, покрытые плёночной оболочкой по 50 мг содержит лактозу.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

1 таблетка 50 мг лекарственного средства Эрлотиниб-Виста содержит 8,40 мг натрия. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (менее 23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Недостаточно данных по применению эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или аномалий родов. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку при исследованиях на крысах и кроликах наблюдалась повышенная эмбриофетальная летальность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Эрлотиниб-Виста, по крайней мере, в течение 2 недель после завершения терапии. Лечение беременной женщины следует продолжать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, выделяется ли эрлотиниб с грудным молоком человека. Исследования влияния эрлотиниба на выработку молока или его присутствие в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, женщинам, кормящим грудью, в период применения лекарственного средства и в течение по крайней мере 2 недель после получения последней дозы рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Фертильность.

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако действие эрлотиниба не предполагает нарушений умственной деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Эрлотиниб-Виста должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Немелкоклеточный рак легкого.

Перед началом лечения препаратом Эрлотиниб-Виста пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавшим химиотерапию, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Виста составляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Виста составляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после приема пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии лекарственным средством Эрлотиниб-Виста (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозы следует снижать дозу поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени.

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была приблизительно одинаковой у пациентов со средней степенью тяжести нарушения функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Эрлотиниб-Виста у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу лекарственного средства Эрлотиниб-Виста необходимо снизить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эрлотиниб-Виста пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) >5×верхнего предела нормы (ВПН)) не изучались, поэтому применять эрлотиниб таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у пациентов с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза выше верхнего предела нормы (ВПН)). В связи с фармакокинетическими данными коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Эрлотиниб-Виста не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение пациентам, которые курят.

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимально переносимая доза препарата Эрлотиниб-Виста для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые курят, составляет 300 мг.

Доза 300 мг не продемонстрировала улучшения эффективности при лечении второй линии после неэффективной химиотерапии по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 и 150 мг; однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось значительное увеличение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи.

Таким образом, лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба пациентам в возрасте до 18 лет не установлены по утвержденным показаниям. Применение лекарственного средства Эрлотиниб-Виста детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы. Однократное пероральное применение эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровым добровольцам и до 1600 мг пациентам с раком переносилось удовлетворительно. Переносимость многократного приема лекарственного средства дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней применения. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендованной дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение. При подозрении на передозировку лечение необходимо прекратить и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Оценка безопасности применения эрлотиниба основана на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, получавших лечение по меньшей мере одной дозой в режиме монотерапии (150 мг), и более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Немелкоклеточный рак легкого (применение эрлотиниба в режиме монотерапии).

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба при лечении первой линии у пациентов с НМРЛ и наличием активирующих мутаций EGFR была оценена у 75 пациентов; новых сигналов о безопасности у этих пациентов выявлено не было.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследовании ML20650, были сыпь и диарея, большинство из которых имели степень тяжести 1/2 и не требовали вмешательства.

Поддерживающая терапия.

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпь и диарея.

Вторая и последующие линии лечения.

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб применяли во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея, большинство из которых имели степень тяжести 1 и 2 и проходили без вмешательства. В исследовании BR.21 среднее время до появления сыпи составляло 8 дней, до начала диареи — 12 дней.

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином).

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. Медиана времени до появления сыпи составляла 10 дней, до начала диареи — 15 дней.

Таблица побочных реакций.

В таблице 1 приведены побочные реакции, о которых сообщалось при применении эрлотиниба отдельно или в комбинации с химиотерапией во время клинических испытаний и постмаркетингового наблюдения. Побочные реакции распределены по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Частота побочных реакций определяется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции по результатам клинических испытаний и постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекция*
Со стороны обмена веществ, метаболизма
Очень часто	анорексия, снижение массы тела
Со стороны психики
Очень часто	депрессия
Со стороны нервной системы
Очень часто	нейропатия, головная боль
Со стороны органов зрения
Очень часто	сухой кератоконъюнктивит
Часто	кератит, конъюнктивит
Нечасто	изменения ресниц*
Очень редко	перфорация роговицы, язвы роговицы, увеит
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто	одышка, кашель
Часто	носовое кровотечение
Нечасто	интерстициальное заболевание легких*
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	диарея*, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, диспепсия, метеоризм
Часто	желудочно-кишечное кровотечение*
Нечасто	желудочно-кишечные перфорации*
Редко	пневматоз кишечника
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	отклонения показателей функции печени*
Редко	печеночная недостаточность*, гепатит
Неизвестно	острый гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	сыпь*, зуд
Часто	алопеция, сухость кожи, паронихия, фолликулит, акне / акнеформный дерматит, трещины кожи
Нечасто	гирсутизм, изменения бровей, ломкость и расшатывание ногтей, легкие кожные реакции, такие как гиперпигментация
Редко	синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
Очень редко	синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны почек и мочевыводящей системы
Часто	почечная недостаточность
Нечасто	нефрит, протеинурия
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто	утомление, лихорадка, озноб

*Дополнительно см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Описание отдельных побочных реакций.

Сыпь.

Сыпь включает акнеформный дерматит. Обычно сыпь проявляется в виде легкой или умеренной эритематозной и папулезно-пустулезной сыпи, которая может появляться или усиливаться на участках кожи, подвергающихся воздействию солнца. Пациентам, находящимся на солнце, может быть рекомендовано носить защитную одежду и/или использовать солнцезащитный крем (например, содержащий минеральные компоненты).

Диарея.

Диарея может привести к обезвоживанию, гипокалиемии и почечной недостаточности. Известны летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2. Частота и степень тяжести сыпи и диареи, наблюдавшихся в клинических исследованиях.

Исследование	Показание	Высыпания (%)					Диарея (%)
		Степень тяжести			Принятые меры		Степень тяжести			Принятые меры
		все степени	3	4	прекращение применения	изменение дозы	все степени	3	4	прекращение применения	изменение дозы
ML20650	НМРКЛ	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	НМРКЛ	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	< 1	3
BO25460	НМРКЛ	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	НМРКЛ	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	Рак поджелудочной железы	-	5		1	2	-	5		1	2

Инфекция.

Могут быть тяжелые инфекции с нейтропенией или без нее, в частности пневмония, сепсис и целлюлит.

Изменения ресниц.

Изменения включают врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ).

ИЗЛ включает летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМРЛ или других прогрессирующих солидных опухолей. Более высокую частоту наблюдали у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

Желудочно-кишечное кровотечение.

Желудочно-кишечное кровотечение включает летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях некоторые случаи были связаны с одновременным применением варфарина, а некоторые — с сопутствующим применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перфорации желудочно-кишечного тракта также включают летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения показателей функции печени.

Отклонения включают повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Случаи были в основном легкой или средней степени тяжести, носили временный характер или были связаны с метастазами в печень.

Печеночная недостаточность.

Включает летальные случаи. Среди факторов риска — наличие заболеваний печени или сопутствующий прием гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Включает летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 таблеток по 50 мг; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ремедика Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр