Erlotinib-Vista

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ERLONIB-VISTA (ERLOTINIB-VISTA)

Composizione:

principio attivo: erlotinib;

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di erlotinib 54,63 mg, corrispondente a 50 mg di erlotinib;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosio sodico (tipo A); magnesio stearato;

film di rivestimento: alcool polivinilico; diossido di titanio (E 171); macrogol; talco; copolimero di metacrilato (tipo A); bicarbonato di sodio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore da bianco a giallastro, con incisione «50» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Erlotinib. Codice ATC L01EB02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Erlotinib-Vista è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, noto anche come HER1). Erlotinib causa una marcata inibizione della fosforilazione intracellulare di EGFR. EGFR è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule normali che tumorali. Nei modelli preclinici, l'inibizione della tirosina fosforilata di EGFR porta all'arresto della crescita e/o alla morte cellulare. Le mutazioni di EGFR possono determinare un'attivazione costitutiva di vie di segnalazione antiapoptotiche e proliferative. L'elevata efficacia di erlotinib nel bloccare la trasmissione del segnale mediata da EGFR in questi tumori positivi per mutazioni EGFR è spiegata dall'elevata affinità di legame di erlotinib con il sito di legame dell'ATP nel dominio chinasi mutato di EGFR. Bloccando la trasmissione del segnale downstream, la proliferazione cellulare viene arrestata e si verifica l'induzione della morte cellulare tramite apoptosi naturale. Nei modelli murini con sovraespressione di queste mutazioni attivanti di EGFR, si osserva una regressione tumorale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La concentrazione massima di erlotinib nel plasma viene raggiunta circa 4 ore dopo l'assunzione orale. Uno studio condotto su volontari sani ha permesso di stimare la biodisponibilità assoluta del farmaco, pari al 59%. L'esposizione dopo somministrazione orale può aumentare in presenza di cibo.

Distribuzione.

Erlotinib ha un volume di distribuzione apparente medio di 232 l ed è distribuito nei tessuti tumorali umani. In uno studio condotto su 4 pazienti (3 con carcinoma non a piccole cellule del polmone [NSCLC] e 1 con carcinoma della laringe), che assumevano erlotinib alla dose di 150 mg al giorno, i campioni tumorali ottenuti durante l'intervento chirurgico al nono giorno di trattamento contenevano erlotinib nel tessuto con una concentrazione media di 1185 ng/g. Ciò corrisponde mediamente al 63% (intervallo dal 5 al 161%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. I metaboliti attivi primari erano presenti nel tumore con una concentrazione media di 160 ng/g, corrispondente mediamente al 113% (intervallo 88–130%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Erlotinib si lega all'albumina sierica e all'alfa-1-glicoproteina acida (AAG).

Metabolismo.

Erlotinib è metabolizzato nel fegato dagli enzimi del sistema del citocromo P450, principalmente tramite CYP3A4 e in misura minore tramite CYP1A2. Il metabolismo extrapatico di erlotinib avviene tramite CYP3A4 nell'intestino tenue, mentre CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale potrebbero essere coinvolti nella clearance metabolica di erlotinib. Il metabolismo avviene attraverso tre vie: 1) O-dimetilazione di uno o entrambi i cateni laterali con successiva ossidazione a acidi carbossilici; 2) ossidazione della porzione acetilenica della molecola con successivo idrolisi a acidi aril-carbossilici; 3) idrossilazione aromatica del gruppo fenil-acetilenico. I metaboliti primari di erlotinib, OSI-420 e OSI-413, formati per O-demetilazione di uno dei cateni laterali, mostrano un'attività comparabile a quella di erlotinib nei saggi preclinici in vitro e nei modelli in vivo di tumore. Sono presenti nel plasma a concentrazioni inferiori al 10% di quella di erlotinib e la loro farmacocinetica è simile a quella di erlotinib.

Eliminazione.

I metaboliti di erlotinib sono eliminati principalmente attraverso le feci (>90%), mentre una piccola quantità della dose orale assunta (circa il 9%) viene eliminata attraverso i reni. Meno del 2% della dose orale assunta viene escreta come sostanza attiva immodificata. Un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 591 pazienti trattati con erlotinib come monoterapia ha mostrato che la clearance apparente media è di 4,47 l/ora, con una mediana dell'emivita di 36,2 ore. Pertanto, si può prevedere che il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario sia di circa 7–8 giorni.

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti.

L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato dipendenze clinicamente rilevanti tra la clearance apparente prevista e l'età, il peso corporeo, il sesso o l'etnia del paziente. La farmacocinetica di erlotinib è correlata ad alcuni parametri nei pazienti, come le concentrazioni sieriche di bilirubina totale, di alfa-1-glicoproteina acida (AAG) e al fumo attuale. L'aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina totale e di AAG è associato a una riduzione della clearance di erlotinib. Il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Tuttavia, nei fumatori si osserva un aumento della clearance di erlotinib, confermato in uno studio farmacocinetico con somministrazione singola di erlotinib 150 mg a soggetti non fumatori e fumatori attuali. La concentrazione massima geometrica media (Cmax) era di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio tra non fumatori e fumatori del 65,2% (IC 95%: 44,3–95,9; p = 0,031). L'AUC0-inf geometrica media era di 18726 ng·h/ml nei non fumatori e di 6718 ng·h/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 35,9% (IC 95%: 23,7–54,3; p < 0,0001). La concentrazione geometrica media a 24 ore era di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 12,1% (IC 95%: 4,82–30,2; p = 0,0001). Nello studio di fase III di riferimento, nei pazienti fumatori attuali con carcinoma non a piccole cellule del polmone, la concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario era di 0,65 µg/ml (n = 16), valore due volte inferiore rispetto ai pazienti ex fumatori/non fumatori (1,28 µg/ml, n = 108). Ciò è stato accompagnato da un aumento del 24% della clearance plasmatica di erlotinib. In uno studio di fase I con aumento progressivo della dose in pazienti con NSCLC fumatori durante lo studio, l'analisi farmacocinetica allo stato stazionario ha mostrato un aumento dose-dipendente dell'esposizione a erlotinib con l'aumento della dose da 150 mg alla dose massima tollerata di 300 mg. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario dopo assunzione di 300 mg nei fumatori in questo studio era di 1,22 µg/ml (n = 17) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Alla luce dei risultati degli studi farmacocinetici, si raccomanda ai fumatori di cessare il fumo durante il trattamento con erlotinib, poiché altrimenti potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco.

Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, la co-presenza di oppioidi aumenta l'esposizione a erlotinib di circa l'11%.

Un secondo studio farmacocinetico di popolazione è stato condotto utilizzando dati relativi a erlotinib ottenuti da 204 pazienti con carcinoma del pancreas che assumevano erlotinib in combinazione con gemcitabina. Questo studio ha mostrato che le covariate che influenzano la clearance di erlotinib nei pazienti con carcinoma del pancreas sono praticamente le stesse osservate negli studi farmacocinetici precedenti in monoterapia. Non sono stati osservati nuovi effetti delle covariate. La somministrazione concomitante di gemcitabina non influenza la clearance plasmatica di erlotinib.

Pediatria.

Non sono stati condotti studi specifici in bambini.

Pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti anziani.

Alterazioni della funzionalità epatica.

La clearance di erlotinib avviene principalmente attraverso il fegato. In pazienti con tumori solidi e compromissione epatica moderata (7–9 punti secondo la scala di Child-Pugh), i valori geometrici medi di AUC0-t e Cmax di erlotinib sono stati rispettivamente di 27000 ng·h/ml e 805 ng/ml, rispetto a 29300 ng·h/ml e 1090 ng/ml in pazienti con funzionalità epatica normale, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare primitivo o metastasi epatiche. Sebbene la Cmax fosse statisticamente significativamente più bassa nei pazienti con compromissione epatica moderata, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati sull'effetto di una disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica di erlotinib. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale è stato associato a una riduzione della velocità di eliminazione di erlotinib.

Alterazioni della funzionalità renale.

Erlotinib e i suoi metaboliti sono eliminati in quantità minime attraverso i reni: meno del 9% della dose singola viene escreta nelle urine. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non è stata osservata una correlazione clinicamente significativa tra la clearance di erlotinib e la clearance della creatinina. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone.

Prima linea di trattamento per i pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPCP) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR.

Il medicinale Erlotinib-Vista è anche indicato per il trattamento di mantenimento in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPCP) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR e malattia stabile dopo chemioterapia di prima linea.

Trattamento del carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico dopo almeno una precedente terapia chemioterapica risultata inefficace. Il medicinale Erlotinib-Vista è indicato nei pazienti con tumori privi di mutazioni attivanti EGFR quando altre opzioni terapeutiche non sono adatte all’uso.

Nella prescrizione del medicinale Erlotinib-Vista si devono considerare i fattori legati alla sopravvivenza prolungata. Vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinici rilevanti non sono stati dimostrati nei pazienti con tumori negativi per i recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) in base ai risultati degli studi di immunohistochimica.

Carcinoma del pancreas.

Trattamento del carcinoma del pancreas metastatico, in combinazione con gemcitabina. Nella prescrizione del medicinale Erlotinib-Vista si devono considerare i fattori legati alla sopravvivenza prolungata.

Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’erlotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Erlotinib e altri substrati CYP.

L’erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un inibitore moderatamente potente del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un potente inibitore della glucuronidazione UGT1A1 in vitro.

Il significato fisiologico dell’inibizione potente del CYP1A1 è sconosciuto a causa dell’espressione estremamente limitata del CYP1A1 nei tessuti umani.

Quando l’erlotinib viene somministrato con ciprofloxacina, un inibitore moderatamente potente del CYP1A2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) aumenta del 39%, mentre la concentrazione massima (Cmax) non cambia in modo statisticamente significativo. Analogamente, l’esposizione (AUC) ai metaboliti attivi aumenta del 60% e del 48% rispettivamente per AUC e Cmax. Il significato clinico di tale aumento dell’esposizione non è stato stabilito. Pertanto, si deve prestare cautela quando si prescrive erlotinib con ciprofloxacina o con potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina). Se si osservano reazioni avverse legate all’erlotinib, la dose del medicinale può essere ridotta.

Il trattamento precedente o la somministrazione concomitante di erlotinib non ha causato variazioni nella clearance di substrati prototipici del CYP3A4, come midazolam ed eritromicina. Tuttavia, si è osservata una riduzione della biodisponibilità orale del midazolam fino al 24%. In un altro studio clinico è stato dimostrato che l’erlotinib non influenza la farmacocinetica del paclitaxel, substrato del CYP3A4/2C8, quando somministrato contemporaneamente. Per questo motivo, interazioni significative con la clearance di altri substrati del CYP3A4 sono improbabili. L’inibizione della glucuronidazione può causare interazioni con medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 ed eliminati esclusivamente tramite questa via metabolica. Nei pazienti con bassa espressione dell’UGT1A1 o con disturbi genetici della glucuronidazione (ad esempio, sindrome di Gilbert), è possibile un aumento della concentrazione di bilirubina nel siero, pertanto il loro trattamento richiede cautela.

L’erlotinib è metabolizzato nel fegato tramite citocromi epatici, principalmente dagli enzimi CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP1A2. Il metabolismo extraepatico con coinvolgimento del CYP3A4 nell’intestino tenue, del CYP1A1 nei polmoni e del CYP1B1 nel tessuto tumorale può anche contribuire al chiarimento metabolico dell’erlotinib. Sono possibili interazioni con sostanze attive che sono metabolizzate da questi enzimi o che ne sono induttori o inibitori.

Potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo dell’erlotinib e ne aumentano la concentrazione plasmatica. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con chetocanazolo (200 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell’esposizione all’erlotinib (86% in AUC e 69% in Cmax). Si deve prestare cautela quando si prescrive il medicinale Erlotinib-Vista con potenti inibitori del CYP3A4, in particolare antifungini della classe degli azoli (chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi, eritromicina, claritromicina. In caso di sviluppo di tossicità, la dose del medicinale Erlotinib-Vista deve essere ridotta.

Potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo dell’erlotinib e riducono significativamente la sua concentrazione plasmatica. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg per via orale una volta al giorno per 7 giorni), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione della mediana dell’AUC dell’erlotinib del 69%. Quando la rifampicina viene somministrata contemporaneamente a una dose singola di 450 mg di erlotinib, l’esposizione media all’erlotinib (AUC) è pari al 57,5% di quella osservata dopo una dose singola di erlotinib 150 mg in assenza di terapia con rifampicina. Si deve evitare la somministrazione concomitante del medicinale Erlotinib-Vista con induttori del CYP3A4. Nei pazienti che richiedono un trattamento concomitante con erlotinib e un potente induttore del CYP3A4 (come la rifampicina), si deve considerare l’aumento della dose del medicinale Erlotinib-Vista fino a 300 mg con un attento monitoraggio del paziente (inclusa la funzionalità renale ed epatica e i livelli degli elettroliti sierici). Se ben tollerato per oltre 2 settimane, la dose del medicinale Erlotinib-Vista può essere aumentata fino a 450 mg con un rigoroso controllo della sicurezza. È possibile una riduzione dell’esposizione all’erlotinib quando somministrato concomitantemente ad altri induttori del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, preparati contenenti erba di San Giovanni). L’uso combinato di questi medicinali con erlotinib richiede cautela. Ove possibile, si devono prescrivere medicinali alternativi che non siano potenti induttori del CYP3A4.

Erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine.

È stato osservato un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di emorragie, inclusi singoli casi con esito fatale, con l’uso concomitante di erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine, compresa la warfarina. Nei pazienti che ricevono anticoagulanti derivati dalle cumarine, è necessario monitorare regolarmente il tempo di protrombina o l’INR.

Erlotinib e statine.

Quando erlotinib viene somministrato in combinazione con statine, può aumentare il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa la rabdomiolisi, che si verifica raramente.

Erlotinib e pazienti fumatori.

I risultati di uno studio farmacocinetico su pazienti non fumatori e su quelli attualmente fumatori hanno mostrato che il fumo riduce l’AUCinf, la Cmax e la concentrazione plasmatica di erlotinib dopo 24 ore rispettivamente di 2,8, 1,5 e 9 volte. Pertanto, si deve raccomandare ai fumatori di smettere di fumare il prima possibile prima dell’inizio del trattamento con erlotinib, a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di erlotinib in caso di continuazione del fumo. Sulla base dei risultati dello studio CURRENTS, non sono emersi dati a favore dell’uso di una dose più elevata di erlotinib (300 mg) nei fumatori attivi rispetto alla dose raccomandata di 150 mg. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili per le dosi di 300 mg e 150 mg; tuttavia, si è osservato un significativo aumento della frequenza di eruzioni cutanee, malattia interstiziale polmonare e diarrea nei pazienti che ricevevano dosi più elevate di erlotinib (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Precauzioni particolari di impiego», «Farmacocinetica»).

Erlotinib e inibitori della glicoproteina P.

L’erlotinib è un substrato del trasportatore di sostanze attive glicoproteina P. La somministrazione concomitante di erlotinib con inibitori della glicoproteina P (ad esempio ciclosporina e verapamil) può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione dell’erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, in particolare per il sistema nervoso centrale, ad esempio effetti tossici, non sono state stabilite. Si deve prestare cautela in tali situazioni.

Erlotinib e medicinali che influenzano il pH.

L’erlotinib presenta una solubilità ridotta a valori di pH superiori a 5. I medicinali che influenzano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale possono influire sulla solubilità e sulla biodisponibilità dell’erlotinib. Quando erlotinib viene somministrato concomitantemente con omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) si riducono rispettivamente del 46% e del 61%. Il Tmax o l’emivita di eliminazione non cambiano. Quando erlotinib viene somministrato con ranitidina (300 mg), un antagonista dei recettori H2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) si riducono rispettivamente del 33% e del 54%. È improbabile che un aumento della dose di erlotinib quando somministrato concomitantemente a medicinali simili possa compensare la riduzione dell’esposizione. Tuttavia, nei casi in cui erlotinib è stato somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’AUC e la Cmax di erlotinib si riducono solo del 15% e del 17% rispettivamente. L’impatto degli antiacidi sull’assorbimento di erlotinib non è stato studiato, ma è possibile un’alterazione dell’assorbimento di erlotinib, che potrebbe portare a una riduzione dei livelli plasmatici di erlotinib. Pertanto, si deve evitare la combinazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica. Se necessario, durante il trattamento con erlotinib, gli antiacidi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l’assunzione della dose giornaliera di erlotinib. Se si prescrive ranitidina, l’assunzione deve essere alternata con quella di erlotinib: il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina.

Erlotinib e gemcitabina.

In uno studio di fase Ib non è stato osservato alcun effetto significativo della gemcitabina sulla farmacocinetica dell’erlotinib né dell’erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Erlotinib e carboplatino/paclitaxel.

L’erlotinib aumenta la concentrazione di platino nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento statisticamente significativo dell’esposizione alla platina totale (AUC0-48) del 10,6%, ma ciò non ha rilevanza clinica. Nella pratica clinica, possono essere presenti altri fattori concomitanti che determinano un aumento dell’esposizione al carboplatino, come il deterioramento della funzionalità renale. Non è stato osservato alcun effetto significativo del carboplatino o del paclitaxel sulla farmacocinetica dell’erlotinib.

Erlotinib e capecitabina.

La capecitabina può determinare un aumento delle concentrazioni di erlotinib. Dopo l’assunzione di erlotinib in combinazione con capecitabina, si è osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib e un aumento marginale della Cmax rispetto ai valori ottenuti in un altro studio in cui erlotinib era stato somministrato come monoterapia. Non è stato osservato alcun effetto significativo dell’erlotinib sulla farmacocinetica della capecitabina.

Erlotinib e inibitori del proteasoma.

Data il meccanismo d’azione, si può prevedere che gli inibitori del proteasoma, inclusi il bortezomib, influenzino l’azione degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), tra cui l’erlotinib. Dati clinici limitati e risultati di studi preclinici, che hanno mostrato la degradazione dell’EGFR indotta dai proteasomi, sostengono tale effetto.

Caratteristiche nell'uso.

Esecuzione di test per la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Nella decisione di utilizzare il medicinale Erlotinib-Vista come terapia di prima linea o come trattamento di mantenimento per carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) localmente avanzato o metastatico, è fondamentale determinare lo stato della mutazione EGFR.

Secondo la pratica medica locale, si deve utilizzare un test validato, affidabile e sensibile con un limite di positività definito e dimostrata utilità nella determinazione dello stato di mutazione EGFR, impiegando il DNA tumorale da un campione di tessuto oppure il DNA circolante libero (cf-DNA) da un campione di sangue (plasma).

Se si utilizza un test cf-DNA basato sul plasma e i risultati per le mutazioni attivanti risultano negativi, ove possibile, si deve effettuare un test sul tessuto, poiché esiste la possibilità di risultati falsamente negativi con i test basati sul plasma.

Uso nei pazienti fumatori.

Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib è ridotta nei fumatori rispetto ai non fumatori. Il grado di riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib è probabilmente clinicamente significativo (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Malattia polmonare interstiziale.

Casi di malattia polmonare interstiziale (MIP) simile a polmonite, inclusi eventi con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma del pancreas o altre neoplasie solide avanzate trattati con erlotinib. Nello studio di base BR.21, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che ricevevano placebo o erlotinib, l'incidenza di MIP era dello 0,8% in ciascun gruppo. Secondo un'analisi metanalitica di studi clinici randomizzati controllati su CPNPC (esclusi studi di fase I e II con un solo braccio per l'assenza di gruppi di controllo), l'incidenza di eventi simili alla MIP era dell'1,1% nei gruppi trattati con erlotinib e dello 0,4% nei gruppi di controllo. Nello studio sul carcinoma del pancreas, con l'uso in combinazione con gemcitabina, l'incidenza di eventi simili alla MIP nei pazienti con carcinoma del pancreas che ricevevano erlotinib e gemcitabina era del 2,5% rispetto allo 0,4% nel gruppo che riceveva gemcitabina e placebo. Le diagnosi riportate nei pazienti nei quali si sospettava un evento simile alla MIP includevano polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da reazione di ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), infiltrazione polmonare e alveolite. I sintomi si sono manifestati dopo alcuni giorni o mesi dall'inizio della terapia con erlotinib. Spesso erano presenti fattori confondenti o favorenti, come chemioterapia concomitante o precedente, radioterapia, malattia polmonare parenchimatosa preesistente, metastasi polmonari o infezione polmonare. Un'incidenza più elevata di MIP (circa il 5% con un tasso di letalità del 1,5%) è stata osservata nei pazienti partecipanti a studi condotti in Giappone. Nei pazienti con insorgenza acuta di nuovi sintomi polmonari e/o sintomi in peggioramento di origine sconosciuta (dispnea, tosse e febbre), il trattamento con erlotinib deve essere temporaneamente interrotto fino al completamento delle indagini diagnostiche. I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con erlotinib e gemcitabina devono essere monitorati attentamente per la possibile insorgenza di tossicità simile alla MIP. In caso di sviluppo di MIP, il trattamento con erlotinib deve essere interrotto e, se necessario, deve essere iniziata la terapia appropriata (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Diarrea, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale.

La diarrea (inclusi casi molto rari con esito fatale) è stata osservata in circa il 50% dei pazienti trattati con erlotinib. In caso di diarrea grave o moderata, si deve prescrivere, ad esempio, loperamide. In alcuni casi è necessario ridurre il dosaggio del medicinale. Negli studi clinici, il dosaggio è stato ridotto gradualmente di 50 mg alla volta. Riduzioni del dosaggio di 25 mg alla volta non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associati a disidratazione, l'uso del medicinale Erlotinib-Vista deve essere sospeso e devono essere adottate misure adeguate per correggere la disidratazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati raramente casi di ipokaliemia e insufficienza renale (inclusi casi con esito fatale). In alcuni casi la disidratazione era dovuta a diarrea, vomito e/o anoressia, mentre in altri casi l'interpretazione era complicata dalla chemioterapia concomitante. Nei casi più gravi o persistenti di diarrea o nei casi che portano a disidratazione, specialmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio concomitanti (uso concomitante di altri medicinali, presenza di sintomi o malattie o altri fattori di predisposizione, inclusa l'età avanzata), il trattamento con Erlotinib-Vista deve essere interrotto e devono essere adottate misure adeguate per una reidratazione endovenosa intensiva. Nei pazienti a rischio di disidratazione, si deve anche monitorare la funzionalità renale e i livelli di elettroliti, compreso il potassio, nel siero ematico.

Epatotossicità.

Sono stati riportati casi gravi di epatotossicità indotta da farmaci durante il trattamento con erlotinib, inclusi epatite, epatite acuta e insufficienza epatica (inclusi casi fatali). Tra i fattori che complicano l'interpretazione vi sono patologie epatiche preesistenti e l'uso concomitante di medicinali epatotossici. Durante il trattamento con erlotinib si raccomanda un controllo periodico della funzionalità epatica. Si deve aumentare la frequenza del monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con insufficienza epatica preesistente o ostruzione delle vie biliari. Nei pazienti che riferiscono sintomi possibili, si deve effettuare una valutazione clinica urgente e misurare i parametri di funzionalità epatica.

In caso di alterazioni significative della funzionalità epatica, il trattamento con il medicinale Erlotinib-Vista deve essere sospeso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del medicinale Erlotinib-Vista non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Perforazione gastrointestinale.

I pazienti che assumono il medicinale Erlotinib-Vista appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare perforazione gastrointestinale, evento osservato raramente (inclusi singoli casi con esito fatale). Il rischio aumentato di perforazione gastrointestinale si osserva nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con agenti antiangiogenici, corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o chemioterapia a base di taxani, nonché nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o malattia diverticolare. In caso di insorgenza di perforazione gastrointestinale, il trattamento con Erlotinib-Vista deve essere definitivamente interrotto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Lesioni cutanee bollose ed esfoliative.

Durante il trattamento con erlotinib sono state osservate lesioni cutanee bollose, bollose ed esfoliative, inclusi casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, in alcuni casi con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali lesioni cutanee bollose, bollose ed esfoliative, il trattamento con Erlotinib-Vista viene temporaneamente sospeso o interrotto. Nei pazienti con lesioni cutanee bollose ed esfoliative si deve effettuare uno screening per infezioni cutanee e avviare un trattamento in base alle raccomandazioni locali per il trattamento.

Disturbi visivi.

I pazienti che presentano segni e sintomi tipici di cheratite, ovvero comparsa acuta o peggioramento di condizioni come infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, annebbiamento della vista, dolore e/o arrossamento degli occhi, devono essere immediatamente indirizzati a una visita oculistica specialistica. In caso di conferma di cheratite ulcerativa, il trattamento con erlotinib deve essere temporaneamente sospeso o interrotto definitivamente. Si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio nel proseguire il trattamento con Erlotinib-Vista in caso di diagnosi di cheratite. Erlotinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. L'uso di lenti a contatto rappresenta anch'esso un fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e formazione di ulcere. Sono stati osservati molto raramente casi di perforazione o formazione di ulcere della cornea durante il trattamento con erlotinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con altri medicinali.

I potenti induttori degli enzimi CYP3A4 possono ridurre l'efficacia dell'erlotinib, mentre i potenti inibitori di CYP3A4 possono causare un aumento della tossicità. Si deve evitare l'uso concomitante del medicinale Erlotinib-Vista con medicinali di questi tipi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre forme di interazione.

L'erlotinib presenta una solubilità ridotta a pH superiore a 5. I medicinali che modificano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale (TGI), come inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 e antiacidi, possono influenzare la solubilità dell'erlotinib e, di conseguenza, la sua biodisponibilità. È improbabile che un aumento della dose di erlotinib durante l'uso concomitante di questi farmaci possa compensare la riduzione dell'esposizione. Si deve evitare l'assunzione concomitante del medicinale Erlotinib-Vista con inibitori della pompa protonica. Le conseguenze dell'uso concomitante di erlotinib con antagonisti dei recettori H2 e antiacidi non sono note, ma è possibile una riduzione della biodisponibilità. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se necessario, durante il trattamento con Erlotinib-Vista, questi medicinali devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione della dose giornaliera di Erlotinib-Vista.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale Erlotinib-Vista, compresse rivestite con film da 50 mg, contiene lattosio.

Se al paziente è stata diagnosticata un'intolleranza ad alcuni zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Una compressa da 50 mg del medicinale Erlotinib-Vista contiene 8,40 mg di sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (meno di 23 mg) di sodio in una compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di erlotinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato segni di effetti teratogeni o anomalie nel parto. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità di un effetto negativo sulla gravidanza, poiché negli studi su ratti e conigli è stato osservato un aumento della mortalità embrionale e fetale. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.

Donne in età fertile.

Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Erlotinib-Vista e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento di una donna in gravidanza deve essere proseguito solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Non è noto se l’erlotinib venga escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull’effetto dell’erlotinib sulla produzione del latte o sulla sua presenza nel latte materno. Poiché il possibile danno per i neonati allattati al seno non è noto, alle donne che allattano al seno si raccomanda di interrompere l’allattamento durante il trattamento con il medicinale e per almeno 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Fertilità.

Gli studi sugli animali indicano l’assenza di alterazioni della fertilità. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità di un effetto indesiderato sulla fertilità, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sugli indici riproduttivi. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di altri macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto dell’erlotinib sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari; tuttavia, l’azione dell’erlotinib non prevede alterazioni delle funzioni cognitive.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con Erlotinib-Vista deve essere effettuato da un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone.

Prima di iniziare il trattamento con Erlotinib-Vista, ai pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone avanzato o metastatico, che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia, deve essere effettuato un test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

La dose raccomandata del medicinale Erlotinib-Vista è di 150 mg una volta al giorno, un'ora prima o due ore dopo il pasto.

Carcinoma del pancreas.

La dose raccomandata del medicinale Erlotinib-Vista è di 100 mg una volta al giorno, un'ora prima o due ore dopo il pasto, in associazione con gemcitabina (vedere anche il foglio illustrativo della gemcitabina, indicazioni – carcinoma del pancreas).

Se nei primi 4-8 settimane di trattamento non compaiono eruzioni cutanee, si deve considerare la prosecuzione della terapia con Erlotinib-Vista (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Se necessario, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg alla volta (vedere paragrafo «Informazioni importanti per l’uso»). Quando si somministrano contemporaneamente substrati e modulatori del CYP3A4, potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

L'erlotinib viene eliminato attraverso il metabolismo epatico ed escreto con la bile. Sebbene l'esposizione all'erlotinib sia risultata approssimativamente simile nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh), rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, è necessario prestare cautela nell'uso di Erlotinib-Vista in pazienti con insufficienza epatica. In caso di reazioni avverse gravi, la dose del medicinale Erlotinib-Vista deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto. La sicurezza e l'efficacia di Erlotinib-Vista nei pazienti con insufficienza epatica grave (AST/SGOT (aspartato aminotransferasi/serica glutammico ossalacetica transaminasi) e ALT/SGPT (alanina aminotransferasi/serica glutammico piruvica transaminasi) >5 volte il limite superiore della norma (LSN)) non sono state studiate; pertanto, l'uso di erlotinib in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei pazienti con compromissione renale (concentrazione sierica di creatinina superiore di 1,5 volte al limite superiore della norma (LSN)) non sono state studiate. In base ai dati farmacocinetici, non è raccomandata alcuna modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). L'uso di Erlotinib-Vista non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Uso nei fumatori.

Il fumo riduce l'esposizione all'erlotinib del 50-60%. La dose massima tollerata di Erlotinib-Vista nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone che fumano è di 300 mg.

La dose di 300 mg non ha dimostrato un miglioramento dell'efficacia nel trattamento di seconda linea dopo un'inefficace chemioterapia, rispetto alla dose raccomandata di 150 mg, nei pazienti che continuano a fumare. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili per le dosi di 300 e 150 mg; tuttavia, nei pazienti trattati con dosi più elevate di erlotinib si è osservato un significativo aumento della frequenza di eruzioni cutanee, malattia interstiziale polmonare e diarrea.

Pertanto, si raccomanda ai soggetti che continuano a fumare di smettere (vedere paragrafi «Informazioni importanti per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia di erlotinib nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per le indicazioni approvate. L'uso di Erlotinib-Vista nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi. L’assunzione orale singola di erlotinib fino a 1000 mg in volontari sani e fino a 1600 mg in pazienti con cancro è stata tollerata adeguatamente. La tollerabilità dell’assunzione ripetuta del farmaco due volte al giorno alla dose di 200 mg in volontari sani peggiorava solo dopo alcuni giorni di trattamento. In base ai dati di questi studi, in caso di superamento della dose raccomandata, possono verificarsi gravi reazioni avverse: diarrea, eruzioni cutanee e, probabilmente, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche.

Trattamento. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

La valutazione della sicurezza dell'uso di Erlotinib si basa sui dati ottenuti da oltre 1500 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in monoterapia (150 mg) e da oltre 300 pazienti che hanno ricevuto Erlotinib alle dosi di 100 o 150 mg in combinazione con gemcitabina.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone (uso di Erlotinib in monoterapia).

Prima linea di trattamento nei pazienti con mutazioni EGFR.

In uno studio randomizzato in aperto di Fase III (ML20650), condotto su 154 pazienti, la sicurezza di Erlotinib nella prima linea di trattamento di pazienti con NSCLC e presenza di mutazioni attivanti di EGFR è stata valutata su 75 pazienti; non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza in questi pazienti.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con Erlotinib nello studio ML20650 sono stati rash cutaneo e diarrea, la maggior parte dei quali di grado 1/2 di gravità e che non hanno richiesto interventi terapeutici.

Trattamento di mantenimento.

In altri due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di Fase III, BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO), Erlotinib è stato utilizzato come terapia di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea. Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti con NSCLC avanzato, recidivante o metastatico, dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con Erlotinib negli studi BO18192 e BO25460 sono stati rash cutaneo e diarrea.

Seconda e ulteriori linee di trattamento.

In uno studio randomizzato in doppio cieco BR.21 (in cui Erlotinib è stato utilizzato come terapia di seconda linea), gli effetti indesiderati più comuni sono stati rash cutaneo e diarrea, la maggior parte dei quali di grado 1 e 2 di gravità e risolti senza intervento. Nello studio BR.21, il tempo mediano di insorgenza del rash è stato di 8 giorni, mentre per la diarrea è stato di 12 giorni.

Carcinoma del pancreas (somministrazione concomitante di Erlotinib con gemcitabina).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio principale PA.3, condotto su pazienti con carcinoma del pancreas trattati con Erlotinib alla dose di 100 mg in combinazione con gemcitabina, sono stati affaticamento, rash cutaneo e diarrea. La mediana del tempo di insorgenza del rash è stata di 10 giorni, mentre per la diarrea è stata di 15 giorni.

Tabella degli effetti indesiderati.

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati segnalati con l'uso di Erlotinib, sia in monoterapia che in combinazione con chemioterapia, durante gli studi clinici e la sorveglianza post-marketing. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing.

Infezioni e infestazioni
Molto comune	infezione*
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	anoressia, perdita di peso
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	depressione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	neuropatia, cefalea
Patologie dell'occhio
Molto comune	cheratoconjunctivite secca
Comune	cheratite, congiuntivite
Non comune	alterazioni delle ciglia*
Molto raro	perforazione della cornea, ulcere della cornea, uveite
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Molto comune	dispnea, tosse
Comune	epistassi
Non comune	malattia polmonare interstiziale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea*, nausea, vomito, stomatite, dolore addominale, dispepsia, meteorismo
Comune	sanguinamento gastrointestinale*
Non comune	perforazioni gastrointestinali*
Raro	pneumatosi intestinale
Patologie epatiche e della colecisti
Molto comune	alterazioni degli esami di funzionalità epatica*
Raro	insufficienza epatica*, epatite
Sconosciuto	epatite acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea*, prurito
Comune	alopecia, secchezza della pelle, paronichia, follicolite, acne/dermatite acneiforme, crepe della pelle
Non comune	irsutismo, alterazioni delle sopracciglia, fragilità e allentamento delle unghie, lievi reazioni cutanee come iperpigmentazione
Raro	sindrome da eritrodismestesia palmare-piantare
Molto raro	sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica*
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale
Non comune	nepatite, proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	affaticamento, febbre, brividi

*Vedere anche il paragrafo «Descrizione di specifiche reazioni avverse» di seguito.

Descrizione di specifiche reazioni avverse.

Eruzioni cutanee.

Le eruzioni cutanee comprendono dermatite acneiforme. In generale, le eruzioni si presentano come rash eritematosi, papulo-pustolosi, di lieve o moderata entità, che possono insorgere o peggiorare nelle aree esposte al sole. Ai pazienti esposti al sole potrebbe essere raccomandato di indossare abbigliamento protettivo e/o di utilizzare creme solari (ad esempio contenenti filtri minerali).

Diarrea.

La diarrea può portare a disidratazione, ipokaliemia e insufficienza renale. Sono stati riportati casi fatali (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari»).

Tabella 2. Frequenza e gravità delle eruzioni cutanee e della diarrea osservate negli studi clinici.

Studio	Indicazione	Rash (%)					Diarrhea (%)
		Gravità			Misure adottate		Gravità			Misure adottate
		tutti i gradi	3	4	sospensione del trattamento	modifica della dose	tutti i gradi	3	4	sospensione del trattamento	modifica della dose
ML20650	NSCLC	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	NSCLC	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	< 1	3
BO25460	NSCLC	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	NSCLC	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	Cancro del pancreas	-	5		1	2	-	5		1	2

Infezione.

Possono verificarsi infezioni gravi con o senza neutropenia, in particolare polmonite, sepsi e cellulite.

Modifiche alle ciglia.

Le modifiche comprendono crescita anomala delle ciglia, iperplasia e ispessimento delle ciglia.

Malattia polmonare interstiziale (ILD).

L'ILD comprende casi letali in pazienti trattati con erlotinib per il trattamento del NSCLC o di altre neoplasie solide in fase avanzata. Un'incidenza più elevata è stata osservata nei pazienti del Giappone (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Emorragia gastrointestinale.

L’emorragia gastrointestinale comprende esiti letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). Negli studi clinici, alcuni casi sono stati associati all’uso concomitante di warfarin e altri all’uso concomitante di FANS (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Anche le perforazioni del tratto gastrointestinale comprendono esiti letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Le alterazioni comprendono aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina. La maggior parte dei casi è stata di lieve o moderata gravità, di natura transitoria o associata a metastasi epatiche.

Insufficienza epatica.

Comprende casi letali. Tra i fattori di rischio vi sono patologie epatiche preesistenti o l’assunzione concomitante di farmaci epatotossici (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica.

Comprende casi letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Per questo medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione in relazione alla temperatura. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse da 50 mg; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Remedika Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Acharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cipro