Erlotinib-Vista

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ERLOTINIB-VISTA (ERLOTINIB-VISTA)

Composición:

Principio activo: erlotinib;

Cada comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de erlotinib 54,63 mg, equivalente a 50 mg de erlotinib;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: alcohol polivinílico; dióxido de titanio (E 171); macrogol; talco; copolímero de metacrilato (tipo A); bicarbonato de sodio.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales características físico-químicas:

Comprimidos de 50 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco a amarillento, con la inscripción «50» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Erlotinib. Código ATC L01EB02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib provoca una marcada inhibición de la fosforilación intracelular de EGFR. EGFR se expresa en la superficie celular tanto de células normales como tumorales. En modelos preclínicos, la inhibición de la fosfotirosina de EGFR conduce a la detención del crecimiento celular y/o a la muerte celular. Las mutaciones en EGFR pueden provocar una activación constante de las vías de señalización antiapoptóticas y proliferativas. La alta eficacia de erlotinib para bloquear la transmisión de señales mediada por EGFR en tumores positivos para mutaciones EGFR se explica por la fuerte unión de erlotinib al sitio de unión de ATP en el dominio de quinasa mutado de EGFR. Al bloquear la transmisión descendente de señales, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular mediante apoptosis natural. En modelos murinos con sobreexpresión de estas mutaciones que activan EGFR, se observa regresión tumoral.

Farmacocinética.

Absorción.

La concentración máxima de erlotinib en plasma se alcanza aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral. En un estudio con voluntarios sanos, se estimó la biodisponibilidad absoluta del medicamento, que es del 59 %. La exposición tras la administración oral puede aumentar bajo la influencia de los alimentos.

Disposición.

Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 L y se distribuye en el tejido tumoral humano. En un estudio con 4 pacientes (3 con carcinoma no microcítico de pulmón [CNMP] y 1 con cáncer de laringe) que recibieron erlotinib a una dosis de 150 mg/día, las muestras tumorales obtenidas durante la cirugía en el día 9 del tratamiento mostraron concentraciones medias de erlotinib en el tejido de 1185 ng/g. Esto equivale en promedio al 63 % (rango del 5 al 161 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. Los metabolitos activos primarios estuvieron presentes en el tumor con una concentración media de 160 ng/g, lo que equivale a un promedio total del 113 % (rango del 88 al 130 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida (AAG).

Metabolismo.

Erlotinib se metaboliza en el hígado mediante el sistema de citocromos hepáticos, principalmente por la enzima CYP3A4, y en menor medida por CYP1A2. El metabolismo extrah hepático de erlotinib ocurre por acción de CYP3A4 en el intestino delgado, y CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también podrían estar implicados en el aclaramiento metabólico de erlotinib. El metabolismo se produce mediante tres vías: 1) O-dimetilación de una o ambas cadenas laterales, seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la parte acetilénica de la molécula, seguida de hidrólisis a ácidos arilcarboxílicos; 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetileno. Los metabolitos primarios de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, formados por la O-demetilación de una de las cadenas laterales, tienen actividad comparable a la de erlotinib en ensayos preclínicos in vitro y en modelos in vivo de tumores. Estos metabolitos están presentes en plasma a concentraciones inferiores al 10 % de la concentración de erlotinib, y su farmacocinética es similar a la de erlotinib.

Eliminación.

Los metabolitos de erlotinib se eliminan principalmente por heces (> 90 %), y una pequeña cantidad de la dosis oral administrada (aproximadamente el 9 %) se excreta por vía renal. Menos del 2 % de la dosis oral administrada se elimina como sustancia activa sin cambios. Un análisis farmacocinético poblacional con 591 pacientes que recibieron erlotinib como monoterapia mostró que el aclaramiento aparente medio fue de 4,47 L/h, con una mediana del período de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, se espera que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio sea de aproximadamente 7–8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes.

Según datos de un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron dependencias clínicamente relevantes entre el aclaramiento aparente previsto y la edad, el peso corporal, el sexo o la etnia del paciente. La farmacocinética de erlotinib se correlacionó con parámetros como las concentraciones séricas de bilirrubina total, alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) y el hábito actual de fumar. El aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina total y AAG se asoció con una disminución del aclaramiento de erlotinib. El significado clínico de este fenómeno es desconocido. Sin embargo, en los fumadores se observa un aclaramiento acelerado de erlotinib, lo que fue confirmado en un estudio farmacocinético con dosis única de erlotinib 150 mg administrada a no fumadores y fumadores actuales. La concentración máxima media geométrica (Cmax) fue de 1056 ng/ml en no fumadores y de 689 ng/ml en fumadores, con una razón media del 65,2 % (IC del 95 %: 44,3–95,9; p = 0,031). El área bajo la curva AUC0-inf media geométrica fue de 18726 ng·h/ml en no fumadores y de 6718 ng·h/ml en fumadores, con una razón media del 35,9 % (IC del 95 %: 23,7–54,3; p < 0,0001). La concentración media geométrica a las 24 horas fue de 288 ng/ml en no fumadores y de 34,8 ng/ml en fumadores, con una razón media del 12,1 % (IC del 95 %: 4,82–30,2; p = 0,0001). En el estudio pivotal de Fase III, en pacientes fumadores actuales con carcinoma no microcítico de pulmón, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio fue de 0,65 µg/ml (n = 16), lo que es dos veces menor que en exfumadores/no fumadores (1,28 µg/ml, n = 108). Esto se asoció con un aumento del 24 % en el aclaramiento plasmático de erlotinib. En un estudio de Fase I con escalonamiento de dosis en pacientes con CNMP que fumaban durante el estudio, el análisis farmacocinético en estado de equilibrio mostró un aumento dosis-proporcional de la exposición a erlotinib al incrementar la dosis de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración plasmática mínima en estado de equilibrio tras la dosis de 300 mg en fumadores continuos en este estudio fue de 1,22 µg/ml (n = 17) (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Dadas las evidencias de estudios farmacocinéticos, se recomienda a los fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento con erlotinib, ya que de lo contrario podría producirse una reducción en la concentración plasmática del fármaco.

Según datos de un análisis farmacocinético poblacional, la exposición a erlotinib aumentó aproximadamente un 11 % en presencia de opioides.

Un segundo análisis farmacocinético poblacional se realizó con datos de erlotinib de 204 pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina. Este análisis mostró que las covariables que afectaban al aclaramiento de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas fueron prácticamente las mismas que en los análisis farmacocinéticos previos con monoterapia. No se identificaron nuevos efectos de covariables. La administración concomitante de gemcitabina no afecta al aclaramiento plasmático de erlotinib.

Pacientes pediátricos.

No se han realizado estudios específicos con niños.

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios específicos con pacientes de edad avanzada.

Alteración de la función hepática.

El aclaramiento de erlotinib ocurre principalmente a través del hígado. En pacientes con tumores sólidos y alteración hepática moderada (7–9 puntos según la escala de Child-Pugh), los valores medios geométricos de AUC0-t y Cmax de erlotinib fueron de 27000 ng·h/ml y 805 ng/ml, respectivamente, en comparación con 29300 ng·h/ml y 1090 ng/ml en pacientes con función hepática normal, incluyendo aquellos con carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepáticas. Aunque la Cmax fue estadísticamente significativamente menor en pacientes con alteración hepática moderada, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No existen datos sobre el efecto de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En el análisis farmacocinético poblacional, el aumento de la concentración sérica de bilirrubina total se asoció con una reducción en la velocidad de eliminación de erlotinib.

Alteración de la función renal.

Erlotinib y sus metabolitos se excretan por vía renal en cantidades insignificantes: menos del 9 % de la dosis única se elimina por orina. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó una relación clínicamente relevante entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina. No existen datos en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico.

Línea de tratamiento inicial en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.

El medicamento Erlothinib-Vista también está indicado como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR y enfermedad estable tras quimioterapia de primera línea.

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras la ineficacia de al menos un régimen previo de quimioterapia. En pacientes con tumores sin mutaciones activadoras del EGFR, el medicamento Erlothinib-Vista está indicado cuando otras opciones terapéuticas no son adecuadas para su uso.

Al prescribir el medicamento Erlothinib-Vista, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada. No se ha demostrado beneficio en supervivencia ni otros efectos clínicamente significativos del tratamiento en pacientes con tumores que carecen de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) según los resultados del estudio inmunohistoquímico.

Cáncer de páncreas.

Tratamiento del cáncer de páncreas metastásico, en combinación con gemcitabina. Al prescribir el medicamento Erlothinib-Vista, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada.

No se ha demostrado beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al erlotinib o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de pacientes adultos.

Erlotinib y otros sustratos del CYP.

El erlotinib es un inhibidor potente de la CYP1A1 y un inhibidor moderadamente potente de la CYP3A4 y la CYP2C8, así como un inhibidor potente de la glucuronidación UGT1A1 in vitro.

El significado fisiológico de la inhibición potente de la CYP1A1 es desconocido debido a la expresión muy limitada de la CYP1A1 en los tejidos humanos.

Al administrar erlotinib con ciprofloxacino, un inhibidor moderadamente potente de la CYP1A2, la exposición al erlotinib (AUC) aumenta en un 39 %, mientras que la concentración máxima (Cmax) no cambia estadísticamente de forma significativa. De manera similar, la exposición (AUC) a los metabolitos activos aumenta en un 60 % y un 48 % para AUC y Cmax, respectivamente. No se ha establecido el significado clínico de este aumento de exposición. Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir erlotinib junto con ciprofloxacino o inhibidores potentes de la CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina). Si se observan reacciones adversas relacionadas con erlotinib, se puede reducir la dosis del medicamento.

El tratamiento previo o la administración concomitante de erlotinib no provocó cambios en el aclaramiento de sustratos prototípicos de la CYP3A4, como midazolam y eritromicina. Sin embargo, se observó una reducción de la biodisponibilidad oral del midazolam hasta en un 24 %. En otro estudio clínico se demostró que el erlotinib no afecta la farmacocinética del paclitaxel, sustrato de la CYP3A4/2C8, cuando se administra simultáneamente. Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas con el aclaramiento de otros sustratos de la CYP3A4. La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de la UGT1A1 y que se eliminan únicamente mediante esta vía metabólica. En pacientes con bajo nivel de expresión de UGT1A1 o trastornos genéticamente determinados de glucuronidación (por ejemplo, síndrome de Gilbert), puede producirse un aumento de la concentración de bilirrubina en suero, por lo que su tratamiento requiere precaución.

El erlotinib se metaboliza en el hígado mediante citocromos hepáticos, principalmente por las enzimas CYP3A4 y, en menor medida, por la CYP1A2. El metabolismo extrah hepático mediado por la CYP3A4 en el intestino delgado, la CYP1A1 en los pulmones y la CYP1B1 en el tejido tumoral también puede contribuir potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib. Pueden existir interacciones potenciales con sustancias activas que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas o que son inductores o inhibidores de las mismas.

Los inhibidores potentes de la actividad de la CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración simultánea de erlotinib con ketoconazol (200 mg vía oral dos veces al día durante 5 días), un inhibidor potente de la CYP3A4, provocó un aumento de la exposición al erlotinib (86 % en AUC y 69 % en Cmax). Se debe tener precaución al prescribir el medicamento Erlothinib-Vista junto con inhibidores potentes de la CYP3A4, especialmente agentes antifúngicos del tipo azol (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina y claritromicina. En caso de desarrollarse toxicidad, se debe reducir la dosis del medicamento Erlothinib-Vista.

Los inductores potentes de la actividad de la CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración conjunta de erlotinib y rifampicina (600 mg vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente de la CYP3A4, provocó una reducción de la mediana de la AUC del erlotinib en un 69 %. Cuando se administra rifampicina junto con una dosis única de 450 mg de erlotinib, la exposición media al erlotinib (AUC) representa el 57,5 % de la observada tras una dosis única de 150 mg de erlotinib sin tratamiento con rifampicina. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Erlothinib-Vista con inductores de la CYP3A4. En pacientes que requieran tratamiento concomitante con erlotinib e inductores potentes de la CYP3A4 (como la rifampicina), se debe considerar aumentar la dosis del medicamento Erlothinib-Vista hasta 300 mg con estrecha vigilancia del estado del paciente (incluyendo función renal, hepática y niveles séricos de electrolitos). Si se tolera bien durante más de 2 semanas, la dosis del medicamento Erlothinib-Vista puede aumentarse hasta 450 mg con control riguroso de la seguridad. Es posible una reducción de la exposición al erlotinib cuando se administra junto con otros inductores de la CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, productos que contienen hipérico). La administración combinada de estos agentes con erlotinib requiere precaución. Siempre que sea posible, se deben prescribir medicamentos alternativos que no sean inductores potentes de la CYP3A4.

Erlotinib y anticoagulantes derivados de la cumarina.

Se han observado aumentos del cociente internacional normalizado (INR) y hemorragias, incluyendo casos aislados con desenlace letal, al administrar erlotinib junto con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluyendo warfarina. En pacientes que reciben anticoagulantes del grupo de derivados de la cumarina, se debe controlar regularmente el tiempo de protrombina o el INR.

Erlotinib y estatinas.

Al administrar conjuntamente erlotinib y estatinas, puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, aunque raramente observada.

Erlotinib y pacientes fumadores.

Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes no fumadores y en fumadores actuales mostraron que el hábito de fumar reduce el AUCinf, el Cmax y la concentración de erlotinib en plasma a las 24 horas en 2,8; 1,5 y 9 veces, respectivamente. Por lo tanto, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con erlotinib, debido a la reducción de las concentraciones de erlotinib en plasma si continúan fumando. En vista de los resultados del estudio CURRENTS, no se obtuvieron datos que respaldaran el uso de una dosis más alta de erlotinib (300 mg) frente a la dosis recomendada (150 mg) en fumadores activos. Los datos de seguridad fueron comparables para las dosis de 300 mg y 150 mg; sin embargo, se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea en pacientes que recibieron dosis más altas de erlotinib (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Instrucciones especiales», «Farmacocinética»).

Erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P.

El erlotinib es sustrato del transportador de sustancias activas glucoproteína P. La administración concomitante de erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina y verapamilo) puede alterar la distribución y/o eliminación del erlotinib. No se han establecido las consecuencias de esta interacción, especialmente en el sistema nervioso central, como efectos tóxicos. Se debe tener precaución en tales situaciones.

Erlotinib y medicamentos que afectan el pH.

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que afectan el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal pueden influir en la solubilidad del erlotinib y su biodisponibilidad. Al administrar erlotinib junto con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) se redujeron en un 46 % y un 61 %, respectivamente. El Tmax ni el período de semivida no se modificaron. Al administrar erlotinib junto con ranitidina (300 mg), un antagonista del receptor H2, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) se redujeron en un 33 % y un 54 %, respectivamente. Es poco probable que un aumento de la dosis de erlotinib al administrarse junto con medicamentos similares compense la reducción de su exposición. Sin embargo, cuando erlotinib se administró 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina (150 mg dos veces al día), la AUC y el Cmax del erlotinib se redujeron solo en un 15 % y un 17 %, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de los antiácidos sobre la absorción de erlotinib, aunque es posible una alteración de la absorción que podría provocar una reducción de los niveles de erlotinib en plasma. Por lo tanto, se debe evitar la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si es necesaria la terapia con antiácidos durante el tratamiento con erlotinib, estos medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de erlotinib. Si se prescribe ranitidina, su administración debe alternarse con la de erlotinib: el medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina.

Erlotinib y gemcitabina.

En un estudio de fase Ib no se observó un efecto significativo de la gemcitabina sobre la farmacocinética del erlotinib ni del erlotinib sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Erlotinib y carboplatino/paclitaxel.

El erlotinib aumenta la concentración de platino en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel provocó un aumento estadísticamente significativo del 10,6 % en la AUC0-48 de platino total, aunque esto no tiene relevancia clínica. En la práctica clínica, pueden existir otros factores concomitantes que provoquen un aumento de la exposición al carboplatino, como alteraciones de la función renal. No se observó un efecto significativo del carboplatino o el paclitaxel sobre la farmacocinética del erlotinib.

Erlotinib y capecitabina.

La capecitabina puede provocar un aumento de las concentraciones de erlotinib. Tras la administración de erlotinib en combinación con capecitabina, se observó un aumento estadísticamente significativo de la AUC del erlotinib y un aumento marginal del Cmax en comparación con los valores obtenidos en otro estudio en el que el erlotinib se administró como monoterapia. No se observó un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Erlotinib e inhibidores del proteasoma.

Debido al mecanismo de acción, se puede esperar que los inhibidores del proteasoma, incluyendo el bortezomib, afecten la acción de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el erlotinib. Datos clínicos limitados y resultados de estudios preclínicos sugieren tal efecto, mostrando la degradación del EGFR inducida por el proteasoma.

Características de uso.

Realización de pruebas para detectar mutaciones en los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Al decidir sobre el uso del medicamento Erlotinib-Vista como tratamiento de primera línea o como terapia de mantenimiento en casos de carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) localmente avanzado o metastásico, es fundamental determinar el estado de la mutación EGFR.

De acuerdo con la práctica médica local, debe utilizarse una prueba validada, fiable y sensible, con un umbral de positividad definido y demostrada utilidad para determinar el estado de la mutación EGFR, empleando ADN tumoral a partir de una muestra de tejido o ADN circulante libre (ADNcf) a partir de una muestra de sangre (plasma).

Si se utiliza una prueba basada en plasma para detectar ADNcf y los resultados para mutaciones activadoras son negativos, debe realizarse una prueba en tejido si es posible, ya que existe la posibilidad de resultados falsos negativos con pruebas basadas en plasma.

Uso en pacientes fumadores.
Se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar, ya que la concentración plasmática de erlotinib en fumadores está reducida en comparación con la de pacientes no fumadores. El grado de reducción de la concentración plasmática de erlotinib es probablemente clínicamente significativo (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

Enfermedad pulmonar intersticial.
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (fenómenos similares a EPI), incluyendo EPI con desenlace fatal, de forma infrecuente en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados que recibieron erlotinib. En el estudio fundamental BR.21, en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón que recibieron placebo o erlotinib, la frecuencia de EPI fue del 0,8 % en cada grupo. Según datos de un metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados y controlados de CNMP (excluyendo estudios de fase I y estudios de fase II con un solo grupo debido a la ausencia de grupo control), la frecuencia de fenómenos similares a EPI fue del 0,9 % en los grupos tratados con erlotinib y del 0,4 % en los grupos control. En el estudio de cáncer de páncreas, cuando se administró en combinación con gemcitabina, la frecuencia de fenómenos similares a EPI en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib y gemcitabina fue del 2,5 %, en comparación con el 0,4 % en el grupo que recibió gemcitabina y placebo. Los diagnósticos notificados en pacientes con sospecha de fenómenos similares a EPI incluyeron neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por reacciones de hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), infiltración pulmonar y alveolitis. Los síntomas aparecieron desde unos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con erlotinib. A menudo estuvieron presentes factores distorsionadores o predisponentes, como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia, enfermedad pulmonar parenquimatosa subyacente, metástasis pulmonares o infección pulmonar. Se ha observado una frecuencia más alta de EPI (aproximadamente el 5 %, con una tasa de letalidad del 1,5 %) en pacientes participantes en estudios realizados en Japón. En pacientes con inicio agudo de nuevos síntomas pulmonares y/o progresión de síntomas de origen desconocido (disnea, tos y fiebre), el tratamiento con erlotinib debe suspenderse temporalmente hasta completar la evaluación diagnóstica. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con erlotinib y gemcitabina deben monitorizarse cuidadosamente por posible desarrollo de toxicidad similar a EPI. Si se desarrolla EPI, debe suspenderse definitivamente el uso de erlotinib y, si es necesario, iniciarse el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Diárea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal.
La diarrea (incluyendo casos muy raros con desenlace fatal) se observó en aproximadamente el 50 % de los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib. En caso de diarrea grave o moderada, debe administrarse, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento. En los estudios clínicos, la dosis se redujo escalonadamente en 50 mg. No se han estudiado reducciones de dosis en pasos de 25 mg. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos que conlleven deshidratación, debe suspenderse temporalmente el uso del medicamento Erlotinib-Vista y adoptarse las medidas adecuadas para corregir la deshidratación (ver sección «Reacciones adversas»). Raramente se han notificado casos de hipocaliemia e insuficiencia renal (incluyendo casos con desenlace fatal). En algunos casos, la deshidratación fue causada por diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que en otros casos la interpretación fue complicada por la quimioterapia concomitante. En casos más graves o persistentes de diarrea o en casos que conduzcan a deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo (uso concomitante de otros medicamentos, presencia de síntomas o enfermedades, u otros factores de predisposición, incluida la edad avanzada), el tratamiento con Erlotinib-Vista debe interrumpirse y adoptarse las medidas adecuadas para la rehidratación intravenosa intensiva. En pacientes con riesgo de deshidratación también debe monitorizarse la función renal y los niveles de electrolitos, incluido el potasio, en suero sanguíneo.

Hepatotoxicidad.
Durante el tratamiento con erlotinib se han notificado casos graves de hepatotoxicidad medicamentosa, incluyendo hepatitis, hepatitis aguda e insuficiencia hepática (incluyendo casos fatales). Entre los factores que complican la interpretación se incluyen enfermedades hepáticas preexistentes y el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Durante el tratamiento con erlotinib se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática. Debe aumentarse la frecuencia del monitoreo de la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática preexistente u obstrucción de las vías biliares. En pacientes que notifiquen síntomas posibles, debe realizarse una evaluación clínica inmediata y medición de los marcadores de función hepática.

En caso de alteraciones significativas de la función hepática, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Erlotinib-Vista (ver sección «Reacciones adversas»). No se recomienda el uso del medicamento Erlotinib-Vista en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Perforaciones gastrointestinales.
Los pacientes que toman el medicamento Erlotinib-Vista pertenecen a un grupo con mayor riesgo de desarrollar perforación gastrointestinal, que se observa raramente (incluyendo casos aislados con desenlace fatal). El riesgo aumentado de perforación gastrointestinal se observa en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes antiangiogénicos, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o quimioterapia basada en taxanos, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. En caso de aparición de perforación gastrointestinal, debe suspenderse definitivamente el tratamiento con Erlotinib-Vista (ver sección «Reacciones adversas»).

Lesiones cutáneas bulosas y exfoliativas.
Durante el tratamiento con erlotinib se han observado lesiones cutáneas bulosas, ampulosas y exfoliativas, incluyendo casos muy raros del síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos han sido fatales (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de aparición de tales lesiones cutáneas bulosas, ampulosas y exfoliativas, el tratamiento con Erlotinib-Vista debe suspenderse temporalmente o interrumpirse definitivamente. A los pacientes con lesiones cutáneas bulosas y exfoliativas debe realizárseles una evaluación para infecciones cutáneas y tratarse según las recomendaciones locales de tratamiento.

Alteraciones oculares.
Los pacientes que presenten signos y síntomas característicos de queratitis, como aparición aguda o empeoramiento de los siguientes: inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deben derivarse inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, el tratamiento con erlotinib debe suspenderse temporalmente o definitivamente. Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo antes de continuar el tratamiento con Erlotinib-Vista. Erlotinib debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también constituye un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y formación de úlceras. Se han notificado muy raramente casos de perforación o formación de úlceras corneales durante el tratamiento con erlotinib (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos.
Los potentes inductores de las enzimas CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib, mientras que los potentes inhibidores de CYP3A4 pueden provocar un aumento de la toxicidad. Debe evitarse la administración concomitante del medicamento Erlotinib-Vista con medicamentos de estos tipos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otras formas de interacción.
Erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que alteran el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal (TGI), como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pueden afectar la solubilidad de erlotinib y, por tanto, su biodisponibilidad. Es poco probable que un aumento de la dosis de erlotinib al administrarse simultáneamente con estos medicamentos compense la disminución de su exposición. Debe evitarse la administración simultánea del medicamento Erlotinib-Vista con inhibidores de la bomba de protones. Las consecuencias del uso concomitante de erlotinib con antagonistas de los receptores H2 y antiácidos son desconocidas, pero podría producirse una reducción de la biodisponibilidad. Por tanto, debe evitarse su uso simultáneo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario tratar con antiácidos durante el tratamiento con Erlotinib-Vista, estos medicamentos deben administrarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria del medicamento Erlotinib-Vista.

Información importante sobre excipientes.
El medicamento Erlotinib-Vista, comprimidos recubiertos con película de 50 mg, contiene lactosa.
Si al paciente se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos suficientes sobre la administración de erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han demostrado signos de efectos teratogénicos ni anomalías en el parto. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos negativos sobre el embarazo, ya que en estudios realizados en ratas y conejos se observó un aumento en la letalidad embrionaria y fetal. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Mujeres en edad fértil.

Se recomienda a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Erlotinib-Vista y al menos durante 2 semanas después de la finalización del tratamiento. El tratamiento de una mujer embarazada solo debe continuar si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

No se sabe si erlotinib se excreta en la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto de erlotinib en la producción de leche ni sobre su presencia en la leche materna. Dado que el daño potencial para los lactantes en periodo de lactancia es desconocido, se recomienda a las mujeres que amamantan que suspendan la lactancia durante el tratamiento con el medicamento y al menos durante 2 semanas después de la administración de la última dosis.

Fertilidad.

Los estudios en animales indican ausencia de alteraciones en la fertilidad. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos indeseables sobre la fertilidad, ya que en estudios en animales se ha observado un impacto sobre los parámetros reproductivos. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Efecto sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de erlotinib sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. No obstante, la acción de erlotinib no sugiere alteraciones de la función cognitiva.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Erlotinib-Vista debe ser prescrito por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Antes de iniciar el tratamiento con Erlotinib-Vista, se debe realizar un análisis para detectar mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente quimioterapia.

La dosis recomendada del medicamento Erlotinib-Vista es de 150 mg una vez al día, una hora antes o dos horas después de las comidas.

Cáncer de páncreas.

La dosis recomendada del medicamento Erlotinib-Vista es de 100 mg una vez al día, una hora antes o dos horas después de las comidas, en combinación con gemcitabina (véase también el prospecto de gemcitabina, indicación – cáncer de páncreas).

Si durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento no aparecen erupciones cutáneas, se debe considerar la continuación del tratamiento con Erlotinib-Vista (véase la sección «Farmacodinamia»).

Si es necesario ajustar la dosis, esta debe reducirse progresivamente en incrementos de 50 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). Puede ser necesaria la modificación de la dosis cuando se administren conjuntamente sustratos y moduladores del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática.

Erlotinib se elimina mediante metabolismo hepático y se excreta por la bilis. Aunque la exposición a erlotinib fue aproximadamente similar en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal, debe tenerse precaución al administrar Erlotinib-Vista en pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversas graves, la dosis del medicamento Erlotinib-Vista debe reducirse o interrumpirse el tratamiento. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Erlotinib-Vista en pacientes con insuficiencia hepática grave (AST/SGOT [aspartato aminotransferasa/aminotransferasa glutámico-oxalacética sérica] y ALT/SGPT [alanina aminotransferasa/aminotransferasa glutámico-pirúvica sérica] >5 veces el límite superior normal [LSN]); por lo tanto, no se recomienda el uso de erlotinib en estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (creatinina sérica 1,5 veces superior al límite superior normal [LSN]). Debido a los datos farmacocinéticos, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). No se recomienda el uso de Erlotinib-Vista en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso en pacientes fumadores.

El hábito de fumar reduce la exposición a erlotinib en un 50-60 %. La dosis máxima tolerada del medicamento Erlotinib-Vista en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que fuman es de 300 mg.

La dosis de 300 mg no demostró una mayor eficacia en la segunda línea de tratamiento tras una quimioterapia ineficaz, en comparación con la dosis recomendada de 150 mg en pacientes que continúan fumando. Los datos de seguridad fueron comparables entre las dosis de 300 mg y 150 mg; sin embargo, en los pacientes que recibieron la dosis más alta de erlotinib se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad intersticial pulmonar y diarrea.

Por lo tanto, se recomienda a las personas que continúen fumando que dejen este hábito (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

Población pediátrica.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de erlotinib en pacientes menores de 18 años para las indicaciones aprobadas. No se recomienda el uso de Erlotinib-Vista en niños.

Sobredosificación.

Síntomas. La administración oral única de erlotinib en dosis de hasta 1000 mg en voluntarios sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer fue bien tolerada. La tolerabilidad de la administración múltiple del medicamento dos veces al día en dosis de 200 mg en voluntarios sanos empeoró solo después de varios días de tratamiento. De acuerdo con los datos de estos estudios, en caso de superar la dosis recomendada, podrían presentarse reacciones adversas graves como diarrea, erupciones cutáneas y, probablemente, aumento de los niveles de transaminasas hepáticas.

Tratamiento. En caso de sospecha de sobredosificación, debe interrumpirse el tratamiento y administrarse terapia sintomática.

Reacciones adversas.

La evaluación de la seguridad del uso de erlotinib se basa en datos obtenidos de más de 1500 pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento en régimen de monoterapia (150 mg) y de más de 300 pacientes que recibieron erlotinib en dosis de 100 o 150 mg en combinación con gemcitabina.

Cáncer no microcítico de pulmón (uso de erlotinib en régimen de monoterapia).

Primera línea de tratamiento en pacientes con mutaciones EGFR.

En un estudio abierto, aleatorizado, de fase III (ML20650), con participación de 154 pacientes, se evaluó la seguridad de erlotinib en primera línea de tratamiento en pacientes con CNMP y presencia de mutaciones EGFR activadoras, en 75 pacientes; no se observaron nuevas señales de seguridad en estos pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib en el estudio ML20650 fueron erupción cutánea y diarrea, la mayoría de grado 1/2 de gravedad y que no requirieron intervención.

Tratamiento de mantenimiento.

En dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase III, BO18192 (SATURN) y BO25460 (IUNO), se utilizó erlotinib como terapia de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea. Estos estudios se realizaron con un total de 1532 pacientes con CNMP avanzado, recurrente o metastásico, tras una quimioterapia estándar de primera línea basada en fármacos de platino.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib en los estudios BO18192 y BO25460 fueron erupción cutánea y diarrea.

Segunda línea y otras líneas de tratamiento.

En el estudio aleatorizado doble ciego BR.21 (en el que se utilizó erlotinib en segunda línea de tratamiento), las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea y diarrea, la mayoría de grado 1 y 2 de gravedad, que desaparecieron sin intervención. En el estudio BR.21, el tiempo medio hasta la aparición de erupción fue de 8 días y hasta el inicio de diarrea de 12 días.

Cáncer de páncreas (administración concomitante de erlotinib con gemcitabina).

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA.3, con participación de pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en dosis de 100 mg en combinación con gemcitabina, fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. La mediana del tiempo hasta la aparición de erupción fue de 10 días y hasta el inicio de diarrea de 15 días.

Tabla de reacciones adversas.

En la Tabla 1 se resumen las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización con erlotinib, administrado solo o en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos según el diccionario MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]. La frecuencia de las reacciones adversas se define según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas según los resultados de los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización.

*Véase también la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» más abajo.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Erupción cutánea.

La erupción incluye dermatitis acneiforme. En general, la erupción se presenta como una erupción eritematosa y papulo-pustulosa leve o moderada, que puede aparecer o empeorar en áreas expuestas al sol. A los pacientes expuestos al sol se les puede recomendar usar ropa protectora y/o aplicar crema solar (por ejemplo, que contenga minerales).

Diarrea.

La diarrea puede provocar deshidratación, hipocaliemia e insuficiencia renal. Se han notificado casos fatales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 2. Frecuencia y gravedad de la erupción cutánea y la diarrea observadas en estudios clínicos.

Infección.

Pueden presentarse infecciones graves con o sin neutropenia, incluyendo neumonía, sepsis y celulitis.

Alteraciones en las pestañas.

Las alteraciones incluyen pestañas encarnadas, crecimiento excesivo y engrosamiento de las pestañas.

Enfermedad intersticial del pulmón (EIP).

La EIP incluye casos fatales en pacientes que recibieron erlotinib para el tratamiento del carcinoma no microcítico de pulmón o de otros tumores sólidos progresivos. Se ha observado una frecuencia más alta en pacientes japoneses (ver sección «Instrucciones de uso»).

Sangrado gastrointestinal.

El sangrado gastrointestinal incluye resultados fatales (ver sección «Instrucciones de uso»). En estudios clínicos, algunos casos estuvieron asociados con la administración concomitante de warfarina y otros con el uso simultáneo de AINEs (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Las perforaciones del tracto gastrointestinal también incluyen consecuencias fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones en los parámetros de función hepática.

Las alteraciones incluyen aumento de los niveles de alaninoaminotransferasa (ALT), aspartatoaminotransferasa (AST) y bilirrubina. La mayoría de los casos fueron de grado leve o moderado, de carácter transitorio o relacionados con metástasis hepáticas.

Insuficiencia hepática.

Incluye casos fatales. Entre los factores de riesgo se encuentran enfermedad hepática preexistente o el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica.

Incluye casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez.

4 años.

Condiciones de almacenamiento.

No se requieren condiciones especiales de temperatura para el almacenamiento del medicamento. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos de 50 mg; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Remedica Limited

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Aharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Chipre