Erlotynib-Vista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LECZNICZEGO ŚRODKU FARMACEUTYCZNEGO ERLOTYNIB-VISTA (ERLOTINIB-VISTA)

Skład:

substancja czynna: erlotynib;

1 tabletka powlekana zawiera 54,63 mg chlorowodorku erlotynibu, co odpowiada 50 mg erlotynibu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; skrobiogliconian sodu (typ A); stearyna magnezu;

warstwa powlekająca: alkohol polwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, kopolimer metakrylanowy (typ A), wodorowęglan sodu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, od białego do żółtawego koloru, z oznaczeniem „50” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory białkowych kinaz. Erlotynib. Kod ATX L01E B02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Erlotynib – inhibitor tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu naskórkowego/receptora czynnika wzrostu naskórkowego typu 1 (EGFR, znany również jako HER1). Erlotynib wywołuje silne hamowanie fosforylacji EGFR wewnątrzkomórkowej. EGFR jest obecny na powierzchni komórek zarówno normalnych, jak i nowotworowych. W modelach przedklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zahamowania wzrostu i/lub śmierci komórek. Mutacje EGFR mogą prowadzić do trwałej aktywacji antyapoptotycznych i proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Wysoka skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału zależnego od EGFR w takich guzach z mutacjami EGFR wynika z silnego wiązania erlotynibu z miejscem wiązania ATP w zmutowanym domenie kinazy EGFR. Poprzez blokadę przekazywania sygnału w dół strumienia następuje zahamowanie proliferacji komórek oraz indukcja śmierci komórek poprzez naturalny apopozę. W modelach mysich z nadmierną ekspresją tych aktywujących EGFR mutacji obserwuje się regresję guzów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Maksymalne stężenie erlotynibu w osoczu osiągane jest około 4 godziny po doustnym podaniu. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach pozwoliły oszacować absolutną biodostępność leku, która wynosi 59%. Stężenie po doustnym przyjęciu może wzrastać pod wpływem pokarmu.

Rozprzestrzenianie.

Erlotynib ma średni pozorny objętościowy rozprzestrzeniania 232 l i rozprzestrzenia się w tkance nowotworowej człowieka. W badaniu z udziałem 4 pacjentów (3 z nieziarniczym rakiem płuc [NDRP] i 1 z rakiem krtani), którzy przyjmowali erlotynib w dawce 150 mg na dobę, próbki guza pobrane podczas operacji w 9. dniu leczenia zawierały erlotynib w tkance w średnim stężeniu 1185 ng/g tkanki. Odpowiada to średnio ogólnie 63% (zakres 5–161%) maksymalnego stężenia osocza w stanie równowagi. Podstawowe aktywne metabolity występowały w guzie w średnim stężeniu 160 ng/g tkanki, co odpowiada średnio ogólnie 113% (zakres 88–130%) maksymalnego stężenia osocza w stanie równowagi. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy oraz z alfa-1-kwasowym glikoproteiną (AAG).

Metabolizm.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez cytochromy układu cytochromowy, głównie za pomocą enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm erlotynibu zachodzi pod wpływem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach oraz CYP1B1 w tkance nowotworowej mogą również brać udział w metabolicznym klirensie erlotynibu. Metabolizm zachodzi trzema drogami: 1) O-demetylacja jednego lub obu łańcuchów bocznych z dalszym utlenieniem do kwasów karboksylowych; 2) utlenienie części acetylenowej cząsteczki z dalszym hydrolizą do kwasów arylkarboksylowych; 3) aromatyczne hydroksylowanie grupy fenyloacetylenowej. Podstawowe metabolity erlotynibu OSI-420 i OSI-413, powstające w wyniku O-demetylacji jednego z łańcuchów bocznych, są porównywalne pod względem aktywności z erlotynibem w badaniach przedklinicznych in vitro oraz na modelach in vivo nowotworów. Występują one we krwi w stężeniach mniejszych niż 10% stężenia erlotynibu, ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki erlotynibu.

Wydalanie.

Metabolity erlotynibu wydalane są głównie z kałem (> 90%), z nerek – niewielka część przyjętej doustnie dawki (około 9%). Mniej niż 2% przyjętej doustnie dawki wydalone jest w postaci substancji pierwotnej. Analiza populacyjna farmakokinetyki z udziałem 591 pacjentów przy stosowaniu erlotynibu jako monoterapii wykazała, że średni pozorny klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godziny. Można więc oczekiwać, że czas osiągnięcia stężenia osocza w stanie równowagi będzie wynosił około 7–8 dni.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie wykazano klinicznie istotnych zależności między przewidywanym pozornym klirens a wiekiem, masą ciała, płcią czy przynależnością etniczną pacjenta. Farmakokinetyka erlotynibu korelowała z takimi parametrami u pacjentów, jak stężenia bilirubiny ogólnej w surowicy, alfa-1-kwasowego glikoproteinu (AAG) oraz aktualne palenie tytoniu. Wzrost stężenia bilirubiny ogólnej w surowicy i AAG był skojarzony ze zmniejszeniem klirensu erlotynibu. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednak u palaczy obserwuje się przyspieszony klirens erlotynibu, co zostało potwierdzone w trakcie badania farmakokinetycznego z podaniem jednorazowej dawki erlotynibu 150 mg pacjentom niepalącym i aktualnie palącym. Średnie geometryczne maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, a średnia proporcja osób niepalących do palaczy – 65,2% (95% CI: 44,3–95,9; p = 0,031). Średnie geometryczne AUC0-inf wynosiło 18726 ng·h/ml u osób niepalących i 6718 ng·h/ml u osób palących, przy średniej proporcji 35,9% (95% CI: 23,7–54,3; p < 0,0001). Średnie geometryczne stężenie po 24 godzinach wynosiło 288 ng/ml u osób niepalących i 34,8 ng/ml u palaczy przy średniej proporcji 12,1% (95% CI: 4,82–30,2; p = 0,0001). W badaniu podstawowym fazy III u pacjentów aktualnie palących z nieziarniczym rakiem płuc minimalne stężenie osocza w stanie równowagi wynosiło 0,65 μg/ml (n = 16), co jest dwa razy niższe niż u pacjentów, którzy palili wcześniej/osób niepalących (1,28 μg/ml, n = 108). Towarzyszyło temu zwiększenie klirensu osocza erlotynibu o 24%. W badaniu fazy I z eskalacją dawki z udziałem pacjentów z NDRP, którzy palili podczas badania, analiza farmakokinetyczna w stanie równowagi wykazała dawkowo-proporcjonalny wzrost ekspozycji na erlotynib po zwiększeniu dawki z 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg. Równoważne minimalne stężenie osocza po dawce 300 mg u osób nadal palących w tym badaniu wynosiło 1,22 μg/ml (n = 17) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych, palaczom zaleca się zaprzestanie palenia podczas stosowania erlotynibu, ponieważ w przeciwnym razie możliwe jest zmniejszenie stężenia leku w osoczu.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki w obecności opioidów ekspozycja na erlotynib zwiększała się o około 11%.

Drugą analizę populacyjną farmakokinetyki przeprowadzono z wykorzystaniem danych dotyczących erlotynibu uzyskanych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy przyjmowali erlotynib w połączeniu z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że kowarianty wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów z rakiem trzustki były praktycznie takie same jak w poprzednich analizach farmakokinetycznych w warunkach monoterapii. Nie wykryto nowych efektów kowariantów. Jednoczesne stosowanie gemcytabiny nie wpływa na klirens osocza erlotynibu.

Dzieci.

Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem dzieci.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów w wieku podeszłym.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Klirens erlotynibu odbywa się głównie przez wątrobę. U pacjentów z nowotworami litymi i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) średnie geometryczne wartości AUC0-t i Cmax erlotynibu wynosiły odpowiednio 27000 ng·h/ml i 805 ng/ml w porównaniu z 29300 ng·h/ml i 1090 ng/ml u pacjentów z normalną funkcją wątroby, w tym u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Chociaż Cmax była statystycznie istotnie niższa u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych dotyczących wpływu ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki wzrost stężenia bilirubiny ogólnej w surowicy był skojarzony z opóźnioną szybkością wydalania erlotynibu.

Zaburzenia funkcji nerek.

Erlotynib i jego metabolity wydawane są z nerek w niewielkich ilościach: mniej niż 9% jednorazowej dawki wydawane jest z moczem. W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie obserwowano klinicznie istotnej zależności między klirens erlotynibu a klirens kreatyniny. Brak danych dotyczących pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Niedrobnokomórkowy rak płuca .

Leczenie pierwszoliniowe pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującymi mutacjami EGFR.

Lek Erlotynib-Vista jest również wskazany w przejściu na leczenie podtrzymujące pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR i stabilnym przebiegiem choroby po chemioterapii pierwszej linii.

Leczenie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca po nieskutecznym zastosowaniu co najmniej jednego poprzedniego schematu chemioterapii. Lek Erlotynib-Vista jest wskazany u pacjentów z guzami bez aktywujących mutacji EGFR, gdy inne opcje leczenia nie nadają się do zastosowania.

Przy przepisywaniu leku Erlotynib-Vista należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem. Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia ani innych klinicznie istotnych efektów leczenia u pacjentów z guzami nieposiadającymi receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR) na podstawie wyników badania immunohistochemicznego.

Rak trzustki .

Leczenie przerzutowego raka trzustki, w połączeniu z gemcytabiną. Przy przepisywaniu leku Erlotynib-Vista należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem.

Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem trzustki.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na erlotynib lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych pacjentów.

Erlotynib i inne substyty CYP.

Erlotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji UGT1A1 in vitro.

Fizjologiczne znaczenie silnego hamowania CYP1A1 jest nieznane ze względu na bardzo ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach człowieka.

W trakcie stosowania erlotynibu z ciprofloksacyną, umiarkowanie silnym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja erlotynibu (AUC) wzrosła o 39%, natomiast maksymalna stężenie (Cmax) nie zmieniło się istotnie statystycznie. Podobnie ekspozycja (A游戏副本) aktywnych metabolitów wzrosła odpowiednio o 60% i 48% dla AUC i Cmax. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu ekspozycji nie jest ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu erlotynibu z ciprofloksacyną lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksyminą). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z erlotynibem, dawkę leku można zmniejszyć.

Wcześniejsze leczenie lub jednoczesne stosowanie erlotynibu nie prowadziło do zmiany klirensu prototypowych substratów CYP3A4 – midazolamu i erytromycyny. Jednak zaobserwowano obniżenie biodostępności midazolamu po doustnym przyjęciu do 24%. W trakcie innego badania klinicznego wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę substratu CYP3A4/2C8 – paklitaxelu przy jednoczesnym stosowaniu. W związku z tym istotne interakcje z klirensami innych substratów CYP3A4 są mało prawdopodobne. Hamowanie glukuronidacji może powodować interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie za pomocą tej drogi metabolicznej. U pacjentów z niskim poziomem ekspresji UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. zespół Gilberta) może dojść do wzrostu stężenia bilirubiny w surowicy krwi, dlatego ich leczenie wymaga ostrożności.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przy udziale cytochromów wątrobowych, głównie enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w jelitach cienkich, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance guza również potencjalnie przyczynia się do metabolicznego klirensu erlotynibu. Możliwe są potencjalne interakcje z substancjami czynnymi, które są metabolizowane pod wpływem tych enzymów lub są ich induktorami lub inhibitorami.

Silne inhibitory aktywności CYP3A4 obniżają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie we krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne przyjmowanie erlotynibu z ketokonazolem (200 mg doustnie dwa razy dziennie przez 5 dni) – silnym inhibitorem CYP3A4 – doprowadziło do wzrostu ekspozycji erlotynibu (o 86% AUC i o 69% Cmax). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Erlotynib-Vista z silnymi inhibitorami CYP3A4, w szczególności z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteazy, erytromycyną, klaritromycyną. W przypadku rozwoju toksyczności należy zmniejszyć dawkę leku Erlotynib-Vista.

Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i znacząco obniżają jego stężenie we krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz dziennie przez 7 dni) – silnego induktora CYP3A4 – prowadziło do obniżenia mediany AUC erlotynibu o 69%. W warunkach jednoczesnego podania ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg erlotynibu, średnia ekspozycja erlotynibu (AUC) wynosiła 57,5% wartości po jednorazowym przyjęciu erlotynibu w dawce 150 mg bez terapii ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erlotynib-Vista i induktorów CYP3A4. Pacjentom, którzy wymagają towarzyszącego leczenia erlotynibem i silnym induktorem CYP3A4 (np. ryfampicyną), należy rozważyć zwiększenie dawki leku Erlotynib-Vista do 300 mg przy starannym monitorowaniu stanu pacjenta (w tym funkcji nerek, wątroby i poziomu elektrolitów surowicy krwi). Przy dobrej tolerancji przez ponad 2 tygodnie dawkę leku Erlotynib-Vista można zwiększyć do 450 mg przy starannym monitorowaniu bezpieczeństwa. Obniżenie ekspozycji erlotynibu jest możliwe przy jednoczesnym stosowaniu z innymi induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, barbiturany, leki zawierające dziurawiec). Stosowanie tych środków w połączeniu z erlotynibem wymaga ostrożności. Jeśli to możliwe, należy zastosować leki alternatywne, które nie są silnymi induktorami CYP3A4.

Erlotynib i leki przeciwkrwawicze, pochodne kumaryny.

Zanotowano wzrost międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) i krwawień, w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiercią, przy stosowaniu erlotynibu i leków przeciwkrwawiczych pochodnych kumaryny, w tym warfaryny. Pacjentom otrzymującym leki przeciwkrwawicze z grupy pochodnych kumaryny należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Erlotynib i statyny.

Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu i statyn może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii indukowanej statynami, w tym rzadko występującego rabdomiolizy.

Erlotynib i pacjenci palący.

Wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów niepalących i aktualnie palących wykazały, że palenie zmniejsza AUCinf, Cmax i stężenie erlotynibu we krwi po 24 godzinach odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego palaczom należy zalecić jak najszybsze rzucenie palenia przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem ze względu na obniżone stężenia erlotynibu we krwi przy kontynuowaniu palenia. Ze względu na wyniki badania CURRENTS, nie uzyskano danych potwierdzających stosowanie wyższej dawki erlotynibu 300 mg aktywnym palaczom w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 mg i 150 mg; jednak zaobserwowano istotne zwiększenie częstości występowania wysypek, choroby interpłucnej i biegunki u pacjentów otrzymujących wyższe dawki erlotynibu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Farmakokinetyka”).

Erlotynib i inhibitory białka P-glikoproteiny.

Erlotynib jest substytutem transportera substancji czynnych białka P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie erlotynibu i inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. cyklosporyny i werapamilu) może prowadzić do zaburzeń rozprzestrzeniania i/lub wydalania erlotynibu. Skutki takiej interakcji, w szczególności dla układu nerwowego centralnego, np. wpływ toksyczny, nie są ustalone. Należy zachować ostrożność w takich sytuacjach.

Erlotynib i leki wpływające na pH.

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i jego biodostępność. Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszyły się odpowiednio o 46% i 61%. Przy tym Tmax ani okres półtrwania nie uległy zmianie. Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu z ranitydyną (300 mg), antagonistą receptorów H2, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszyły się odpowiednio o 33% i 54%. Mało prawdopodobne, aby zwiększenie dawki erlotynibu przy jednoczesnym przyjmowaniu z podobnymi lekami mogło skompensować obniżenie jego ekspozycji. Jednak w tych przypadkach, gdy erlotynib podawano 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny (150 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmax erlotynibu zmniejszyły się jedynie o 15% i 17% odpowiednio. Wpływ leków przeciwwskazowych na wchłanianie erlotynibu nie został zbadany, jednak możliwe jest zaburzenie wchłaniania erlotynibu, co może prowadzić do obniżenia poziomu erlotynibu we krwi. Dlatego należy unikać połączeń erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. W razie potrzeby terapii lekami przeciwwskazowymi podczas stosowania erlotynibu, należy przyjmować te leki co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki erlotynibu. Jeśli przepisuje się ranitydynę, jej przyjmowanie należy rozdzielić z przyjmowaniem erlotynibu: lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny.

Erlotynib i gemcytabina.

W trakcie badania fazy Ib nie stwierdzono istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel.

Erlotynib zwiększa stężenie platyny we krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem doprowadziło do istotnego statystycznie wzrostu ekspozycji ogólnej platyny AUC0-48 o 10,6%, jednak nie ma to znaczenia klinicznego. W praktyce klinicznej możliwe są inne współistniejące czynniki powodujące wzrost ekspozycji karboplatyny, takie jak zaburzenia funkcji nerek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu karboplatyny ani paklitaxelu na farmakokinetykę erlotynibu.

Erlotynib i kapacytabina.

Kapacytabina może powodować zwiększenie stężeń erlotynibu. Po przyjęciu erlotynibu w połączeniu z kapacytabiną zaobserwowano istotny statystycznie wzrost AUC erlotynibu i graniczny wzrost Cmax w porównaniu z wartościami uzyskanymi w innym badaniu, w którym erlotynib stosowano jako monoterapię. Nie stwierdzono istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapacytabiny.

Erlotynib i inhibitory proteasomów.

Ze względu na mechanizm działania, można oczekiwać, że inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, będą wpływać na działanie inhibitorów receptora czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR), w tym erlotynibu. Na korzyść takiego wpływu świadczą ograniczone dane kliniczne i wyniki badań przedklinicznych, które wykazały degradację EGFR pod wpływem proteasomów.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Badanie mutacji receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR). Przed zastosowaniem leku Erlotynib-Vista jako leczenia pierwszoliniowego lub поддерживающего w przypadku raka niedrobnokomórkowego płuca (NSCLC) w stadium lokalnie zaawansowanym lub przerzutach konieczne jest ustalenie statusu mutacji EGFR.

Zgodnie z lokalną praktyką medyczną należy stosować zwalidowane, niezawodne i czułe testy z ustaloną granicą pozytywności oraz wykazaną przydatnością w określaniu statusu mutacji EGFR, wykorzystujące DNA guza z próbki tkanki lub DNA krążącego (cfDNA) z próbki krwi (osocza).

Jeśli stosowany jest test cfDNA oparty na osoczu i wyniki dotyczące mutacji aktywujących są negatywne, w miarę możliwości należy przeprowadzić badanie na tkance, ponieważ istnieje ryzyko fałszywie negatywnych wyników testu opartego na osoczu.

Stosowanie u pacjentów palących.

Pacjentom palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu u palaczy jest obniżone w porównaniu z pacjentami niepalącymi. Stopień obniżenia stężenia erlotynibu w osoczu jest prawdopodobnie klinicznie istotny (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Choroba płuc typu interpłucznego.

Rzadko opisywano przypadki objawów przypominających chorobę interpłuczną (objawy typu ILD), w tym zakończone śmiertelnie, u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, rakiem trzustki lub innymi uogólnionymi nowotworami litymi leczonymi erlotynibem. W badaniu podstawowym BR.21 u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, którzy otrzymywali placebo lub erlotynib, częstość ILD wynosiła 0,8% w każdej grupie. Dane metaanalizy randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych NSCLC (z wyłączeniem badań fazy I i II z jedną grupą z powodu braku grup kontrolnych) wskazują, że częstość objawów typu ILD wynosiła 0,9% w grupach leczonych erlotynibem i 0,4% w grupach kontrolnych. W badaniu raka trzustki, w którym stosowano erlotynib w połączeniu z gemcytabiną, częstość przypadków objawów typu ILD u pacjentów z rakiem trzustki otrzymujących erlotynib i gemcytabinę wynosiła 2,5% w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej gemcytabinę i placebo. Diagnozy zgłaszane u pacjentów, u których podejrzewano objawy typu ILD, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie promieniowe, zapalenie płuc spowodowane reakcjami nadwrażliwości, zapalenie interpłuczone, chorobę interpłuczną, obturacyjny bronchiolitis obliterans, włóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), infiltrację płuc i alveolit. Objawy pojawiały się od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii erlotynibem. Często obecne były czynniki zniekształcające lub sprzyjające, takie jak współistniejąca lub wcześniejsza chemioterapia, radioterapia, choroba miąższowa płuc, przerzuty do płuc lub infekcja płuc. Wyższa częstość ILD (około 5% ze śmiertelnością 1,5%) obserwowana była u pacjentów biorących udział w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów z ostrym wystąpieniem nowych i/lub nasilających się objawów ze strony płuc o niejasnym pochodzeniu (duszność, kaszel, gorączka) leczenie erlotynibem należy tymczasowo przerwać do czasu wykonania badań diagnostycznych. Pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie erlotynibem i gemcytabiną należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego rozwoju toksyczności typu ILD. W przypadku rozwoju ILD należy całkowicie odstawić erlotynib i, jeśli konieczne, rozpocząć odpowiednie leczenie (zob. sekcja „Działania niepożądane”).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek.

Biegunkę (w tym bardzo rzadko przypadki zakończone śmiercią) obserwowano u około 50% pacjentów leczonych erlotynibem. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub umiarkowanej biegunki należy zastosować np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku. W trakcie badań klinicznych dawkę zmniejszano etapowo o 50 mg. Zmniejszania dawki o 25 mg nie badano. W przypadku ciężkiej lub trwającej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów towarzyszących odwodnieniu należy przerwać stosowanie leku Erlotynib-Vista i podjąć odpowiednie działania mające na celu wyeliminowanie odwodnienia (zob. sekcja „Działania niepożądane”). Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym zakończone śmiercią). W niektórych przypadkach odwodnienie było spowodowane biegunką, wymiotami i/lub anoreksją, podczas gdy w innych interpretacja była utrudniona przez współistniejącą chemioterapię. W przypadku cięższych lub trwających przypadków biegunki lub przypadków prowadzących do odwodnienia, szczególnie u grup pacjentów z czynnikami ryzyka (jednoczesne stosowanie innych leków, obecność objawów lub chorób lub innych czynników predysponujących, w tym wiek starszy), leczenie lekiem Erlotynib-Vista należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnej dożylnej rehydratacji pacjentów. U pacjentów z ryzykiem odwodnienia należy również monitorować funkcję nerek i poziom elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Heptatotoksyczność.

Podczas stosowania erlotynibu zgłaszano poważne przypadki uszkodzenia wątroby pochodzenia lekowego, w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne). Czynniki utrudniające interpretację obejmują wcześniejsze choroby wątroby i współistniejące stosowanie leków hepatotoksycznych. Podczas leczenia erlotynibem zaleca się okresowe monitorowanie funkcji wątroby. U pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lub obturacją dróg żółciowych należy zwiększyć częstotliwość monitorowania funkcji wątroby. Pacjentom zgłaszającym możliwe objawy należy natychmiast przeprowadzić ocenę kliniczną i oznaczyć wskaźniki funkcji wątroby.

W przypadku wystąpienia wyraźnych zaburzeń funkcji wątroby należy tymczasowo przerwać leczenie lekiem Erlotynib-Vista (zob. sekcja „Działania niepożądane”). Leku Erlotynib-Vista nie zaleca się stosować pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Przebicia przewodu pokarmowego.

Pacjenci przyjmujący lek Erlotynib-Vista należą do grupy zwiększonych ryzyka przebicia przewodu pokarmowego, które występuje rzadko (w tym pojedyncze przypadki śmiertelne). Zwiększony ryzyko przebicia przewodu pokarmowego obserwuje się u pacjentów otrzymujących współistniejące leczenie lekami antyangiogennymi, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) i/lub chemioterapią opartą na taksanach, a także u pacjentów z wyżerstwem żołądka lub jelita w wywiadzie lub z chorobą dystalną. W przypadku wystąpienia przebicia przewodu pokarmowego leczenie lekiem Erlotynib-Vista należy całkowicie odstawić (zob. sekcja „Działania niepożądane”).

Urazy pęcherzykowe i egzfoliatywne skóry.

Podczas stosowania erlotynibu obserwowano pęcherzykowe, pęcherzykowe i egzfoliatywne uszkodzenia skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona/ toksycznego nekrolizy epidermy, które w niektórych przypadkach były śmiertelne (zob. sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich pęcherzykowych, pęcherzykowych i egzfoliatywnych uszkodzeń skóry leczenie lekiem Erlotynib-Vista tymczasowo wstrzymuje się lub całkowicie odstawi. Pacjentom z pęcherzykowymi i egzfoliatywnymi uszkodzeniami skóry należy przeprowadzić badanie w kierunku infekcji skóry i zastosować leczenie zgodnie z lokalnymi zaleceniami terapeutycznymi.

Zaburzenia narządu wzroku.

Pacjentów z objawami i objawami charakterystycznymi dla zapalenia rogówki, tj. nagłe wystąpienie lub nasilenie następujących stanów: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, zamglenie widzenia, ból i/lub zaczerwienienie oczu, należy natychmiast skierować na konsultację okulistyczną. Po potwierdzeniu diagnozy owrzodzenia rogówki leczenie erlotynibem należy tymczasowo lub całkowicie odstawić. Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuacją leczenia lekiem Erlotynib-Vista. Erlotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zapaleniem rogówki, owrzodzeniem rogówki lub ciężkim suchym okiem w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia rogówki i powstawania owrzodzeń. Przypadki perforacji lub powstawania owrzodzeń rogówki podczas stosowania erlotynibu obserwowano bardzo rzadko (zob. sekcja „Działania niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami.

Silne induktory enzymów CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, podczas gdy silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erlotynib-Vista z lekami tych typów (zob. sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inne formy interakcji.

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (GI), takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2, środki przeciwwskazowe, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i tym samym na jego biodostępność. Mało prawdopodobne jest, że zwiększenie dawki erlotynibu podczas jednoczesnego przyjmowania tych leków może skompensować zmniejszenie jego ekspozycji. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania leku Erlotynib-Vista z inhibitorami pompy protonowej. Skutki jednoczesnego stosowania erlotynibu z antagonistami receptorów H2 i środkami przeciwwskazowymi są nieznane, ale możliwe jest zmniejszenie biodostępności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (zob. sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W przypadku konieczności leczenia środkami przeciwwskazowymi podczas stosowania Erlotynibu-Vista, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Erlotynib-Vista.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Lek Erlotynib-Vista, tabletki powlekane o dawce 50 mg, zawiera laktozę.

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należy skonsultować się z lekarzem.

Zastosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały objawów działania teratogennego ani zaburzeń porodu. Niemniej nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ podczas badań na szczurach i królikach obserwowano zwiększoną częstość śmiertelności embrionalnej i płodowej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie zajścia w ciążę oraz stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Erlotynib-Vista oraz przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Leczenie kobiety w ciąży należy kontynuować wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy erlotynib wydzielany jest w mleku matki. Nie przeprowadzono badań wpływu erlotynibu na produkcję mleka ani obecność substancji w mleku piersiowym. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt na karmieniu piersią jest nieznana, kobietom karmiącym piersią zaleca się zaprzestanie karmienia przez okres stosowania leku oraz przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Fertylność.

Badania na zwierzętach wskazują na brak zaburzeń płodności. Niemniej nie można wykluczyć możliwości niepożądanych skutków na płodność, ponieważ badania na zwierzętach wykazały wpływ na wskaźniki rozrodcze. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jednak działanie erlotynibu nie sugeruje zaburzeń czynności poznawczych.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Erlotynib-Vista powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Choroba płuc nienaskórkowego typu.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Erlotynib-Vista pacjentom z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem płuc nienaskórkowego typu, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, należy przeprowadzić analizę obecności mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR).

Zalecana dawka leku Erlotynib-Vista wynosi 150 mg jednorazowo na dobę, 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu posiłku.

Rak trzustki.

Zalecana dawka leku Erlotynib-Vista wynosi 100 mg jednorazowo na dobę, 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu posiłku, w połączeniu z gemcytabiną (zob. także instrukcję do gemcytabiny, wskazania – rak trzustki).

Jeśli u pacjenta w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia nie pojawią się wysypki, należy rozważyć kontynuację terapii lekiem Erlotynib-Vista (zob. sekcję „Farmakodynamika”).

W razie potrzeby dostosowania dawki należy zmniejszać dawkę stopniowo, o 50 mg (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”). W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i modulatorów CYP3A4 może zaistnieć konieczność dostosowania dawki (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Erlotynib jest eliminowany drogą wątrobowego metabolizmu i wydalany z żółcią. Choć ekspozycja na erlotynib była zbliżona u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Puga) w porównaniu do pacjentów z normalną funkcją wątroby, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Erlotynib-Vista u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę leku Erlotynib-Vista lub przerwać leczenie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Erlotynib-Vista u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (AST/SZOT (aspartaminotransferaza/surowicza glutaminowa oksaloacetatotransaminaza) oraz ALT/SGPT (alaninaminotransferaza/surowicza glutaminowa piruwianotransaminaza) >5× górnej granicy normy (GGN)) nie zostały zbadane, dlatego stosowanie erlotynibu u takich pacjentów nie jest zalecane (zob. sekcję „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie zostały zbadane (stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 razy wyższe niż górna granica normy (GGN)). Ze względu na dane farmakokinetyczne nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (zob. sekcję „Farmakokinetyka”). Stosowanie leku Erlotynib-Vista nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Stosowanie u pacjentów palących.

Palenie zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna dawka tolerowana leku Erlotynib-Vista u pacjentów z rakiem płuc nienaskórkowego typu, którzy palą, wynosi 300 mg.

Dawka 300 mg nie wykazała poprawy skuteczności w leczeniu drugiej linii po nieskutecznej chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u pacjentów, którzy nadal palą. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 mg i 150 mg; jednak u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę erlotynibu obserwowano istotny wzrost częstości występowania wysypek, choroby interpłucnej oraz biegunki.

W związku z tym osobom, które nadal palą, zaleca się zaprzestanie palenia (zob. sekcje „Szczególne wskazania stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone w zatwierdzonych wskazaniach. Stosowanie leku Erlotynib-Vista dzieciom nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Objawy. Jednorazowe doustne podanie erlotynibu w dawkach do 1000 mg zdrowym ochotnikom oraz do 1600 mg pacjentom z rakiem było dobrze tolerowane. Tolerancja wielokrotnego podawania leku dwa razy na dobę w dawce 200 mg u zdrowych ochotników pogarszała się dopiero po kilku dniach stosowania. Według danych z tych badań, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki możliwe są ciężkie działania niepożądane: biegunka, wysypka oraz prawdopodobnie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych.

Leczenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać leczenie i podjąć terapię objawową.

Niepożądane reakcje.

Ocena bezpieczeństwa stosowania erlotynibu opiera się na danych pochodzących od ponad 1500 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w monoterapii (150 mg), oraz ponad 300 pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 lub 150 mg w połączeniu z gemcytabiną.

Choroba płuc niepłaskokomórkowa (stosowanie erlotynibu w monoterapii).

Leczenie pierwszoliniowe pacjentów z mutacjami EGFR.

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (ML20650) z udziałem 154 pacjentów bezpieczeństwo erlotynibu w leczeniu pierwszoliniowym pacjentów z NPLC i obecnością aktywujących mutacji EGFR oceniano u 75 pacjentów; nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u tych pacjentów.

Najczęstsze niepożądane reakcje u pacjentów otrzymujących leczenie erlotynibem w badaniu ML20650 to wysypka i biegunka, z których większość była stopnia 1/2 ciężkości i nie wymagała interwencji.

Leczenie wspierające.

W dwóch innych podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – erlotynib stosowano jako terapię wspierającą po chemioterapii pierwszoliniowej. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym NPLC po standardowej chemioterapii pierwszoliniowej opartej na lekach platynowych.

Najczęstsze niepożądane reakcje obserwowane u pacjentów otrzymujących leczenie erlotynibem w badaniach BO18192 i BO25460 to wysypka i biegunka.

Leczenie drugoliniowe i kolejne linie leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu BR.21 (erlotynib stosowany w terapii drugoliniowej) najczęstsze niepożądane reakcje to wysypka i biegunka, z których większość była stopnia 1 i 2 ciężkości i ustępowała bez interwencji. W badaniu BR.21 średnie czasy wystąpienia wysypki i biegunki wynosiły odpowiednio 8 i 12 dni.

Rak trzustki (jednoczesne stosowanie erlotynibu z gemcytabiną).

Najczęstsze niepożądane reakcje w podstawowym badaniu PA.3 z udziałem pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg w połączeniu z gemcytabiną, to zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni, do początku biegunki – 15 dni.

Tabela niepożądanych reakcji.

W tabeli 1 zestawiono niepożądane reakcje zgłaszane podczas stosowania erlotynibu samodzielnego lub w połączeniu z chemioterapią w trakcie badań klinicznych i obserwacji posprzedażowych. Niepożądane reakcje zostały sklasyfikowane wg układów narządów zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do Celów Regulacyjnych]. Częstotliwość niepożądanych reakcji określono według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstotliwości niepożądane reakcje są wymienione w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 1. Niepożądane reakcje na podstawie badań klinicznych i obserwacji posprzedażowych.

*Dodatkowo patrz podsekcję „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Wysyp.

Wysyp obejmuje rumień w postaci trądziku. Ogólnie wysyp objawia się w postaci łagodnego lub umiarkowanego rumienia oraz wysypu grudkowo-pęcherzykowego, który może się pojawiać lub nasilać w miejscach narażonych na działanie słońca. Pacjentom przebywającym na słońcu może być zalecane noszenie ochronnego ubrania i/lub stosowanie kremów zabezpieczających przed słońcem (np. zawierających składniki mineralne).

Diareja.

Diareja może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii oraz niewydolności nerek. Znane są przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Tabela 2. Częstość i nasilenie wysypu oraz diarei obserwowane w badaniach klinicznych.

Zakażenie.

Obejmuje ciężkie infekcje z towarzyszącą neutropenią lub bez, w szczególności zapalenie płuc, sepsę i cellulitis.

Zmiany w rzęsach.

Zmiany obejmują wrost rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.

Choroba płuc międzybłonniczych (ILD).

Choroba ILD obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów leczonych erlotynibem z powodu NSCLC lub innych nowotworów litych w fazie progresji. Wyższe częstości obserwowano u pacjentów w Japonii (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Krwawienie przewodu pokarmowego.

Krwawienie przewodu pokarmowego obejmuje skutki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, inne – z równoczesnym przyjmowaniem NLPZ (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”). Przypadki perforacji przewodu pokarmowego również obejmują skutki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Zaburzenia obejmują podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT), asparginianotransaminazy (AST) i bilirubiny. Przypadki były głównie łagodnego lub umiarkowanego nasilenia, nosiły charakter tymczasowy lub były związane z przerzutami do wątroby.

Niewydolność wątroby.

Obejmuje przypadki śmiertelne. Czynnikami ryzyka są współistniejące choroby wątroby lub równoczesne stosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zespół Stevensa-Johnsona / toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN).

Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Dla leku nie są wymagane specjalne warunki temperaturowe przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletów po 50 mg; 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Remedika Limited

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Acharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cypr