Эпирубицин-тева

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Эпирубицин-Тева (Epirubicin-Teva)

Состав:

действующее вещество: эпирубицина гидрохлорид;

1 мл раствора для инъекций содержит эпирубицина гидрохлорида 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, соляная кислота, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Цитотоксические антибиотики и родственные соединения. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гидрохлорид эпирубицина действует на широкий спектр экспериментальных опухолей, включая лейкозы (L 1210 и р 388), саркомы (SA 180 в твёрдой и асцитной формах), меланому (B 16), рак молочной железы, рак лёгкого Льюиса и рак толстой кишки (38), а также на опухоли человека, трансплантированные безтимусным мышам (меланому, карциному молочной железы, лёгких, предстательной железы и яичников).

Фармакокинетика.

У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровень гидрохлорида эпирубицина в плазме крови после внутривенного введения в дозе 60–150 мг/м² снижается по трёхфазному экспоненциальному типу: первая фаза очень быстрая, а средний период полувыведения в медленной терминальной фазе составляет около 40 часов. Указанные дозы находятся в пределах фармакокинетической линейности как по показателям клиренса плазмы, так и по метаболическому профилю.

Уровни основного метаболита — 13-ОН-производного — в плазме крови постоянно ниже и практически параллельны уровням неизменённого препарата. Лекарственное средство выводится преимущественно через печень; повышенные показатели клиренса из плазмы (0,9 л/мин) указывают на медленное выведение вследствие широкого распределения в тканях. Гидрохлорид эпирубицина не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения широкого спектра новообразований, включая:

• рак молочной железы;
• злокачественные лимфомы;
• саркомы мягких тканей;
• рак желудка;
• рак печени;
• рак поджелудочной железы;
• рак прямой кишки;
• рак головы и шеи;
• рак лёгких;
• рак яичников;
• лейкемию.

Внутримочевое введение эпирубицина показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидивов после трансуретральной резекции.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к эпирубицину или к любой вспомогательной субстанции лекарственного средства, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
• период грудного вскармливания.

Внутривенное введение противопоказано при:

• стойкой миелосупрессии;
• тяжёлой печеночной недостаточности;
• миокардиопатии;
• недавно перенесённом инфаркте миокарда;
• тяжёлой аритмии;
• предшествующем лечении максимальными кумулятивными дозами гидрохлорида эпирубицина и/или других антрациклинов и антрацендионов (см. раздел «Особенности применения»);
• острых системных инфекциях;
• нестабильной стенокардии.

Внутримочевое введение противопоказано при:

• инфекции мочевыводящих путей;
• цистите;
• гематурии;
• инвазивных опухолях мочевого пузыря;
• проблемах с катетеризацией.

Особые меры безопасности.

Рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности, действующие при работе со всеми противоопухолевыми препаратами:

• персонал должен быть хорошо подготовлен и владеть техникой соответствующих манипуляций;
• процедуры не должны выполняться беременными работниками;
• персонал, работающий с этим лекарственным средством, должен пользоваться защитными средствами: очками, халатами, масками и одноразовыми перчатками;
• все изделия, используемые для введения, очистки и уборки, включая перчатки, следует помещать в пакеты для токсикологически опасных отходов, подлежащих сжиганию при высоких температурах;
• при случайном контакте лекарственного средства с кожей или глазами необходимо немедленно промыть кожу большим количеством воды с мылом, а глаза — раствором бикарбоната натрия, после чего следует находиться под тщательным наблюдением специалиста;
• при случайном попадании лекарственного средства на предметы их следует погрузить в 1 % раствор гипохлорита, а затем тщательно промыть большим количеством воды;
• материалы, используемые для очистки и уборки, следует утилизировать, как указано выше;
• неиспользованное лекарственное средство и его отходы следует утилизировать в соответствии с действующими местными нормативными требованиями.

Более подробную информацию см. в разделе «Способ применения и дозы».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гидрохлорид эпирубицина можно применять также в комбинации с другими химиотерапевтическими противоопухолевыми средствами. Возможны проявления кумулятивной токсичности с влиянием на костный мозг/гематологические показатели и на состояние желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). При применении гидрохлорида эпирубицина в составе комбинированной химиотерапии вместе с другими потенциально кардиотоксичными препаратами, а также при одновременном применении других кардиоактивных препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) следует обеспечить мониторинг функции сердца на протяжении всего периода терапии.

Гидрохлорид эпирубицина широко метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут влиять на метаболизм гидрохлорида эпирубицина, его фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность (см. раздел «Особенности применения»).

Антрациклины, включая эпирубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксичными средствами без тщательного мониторинга функции сердца.

Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксичными лекарственными средствами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Трастузумаб имеет переменный период полувыведения и может оставаться в системном кровотоке до 7 месяцев. Поэтому, если это возможно, врачам следует избегать назначения терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины применяют ранее этого срока, рекомендуется обеспечить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих гидрохлорид эпирубицина. Допускается применение убитых и инактивированных вакцин, однако эффективность такого вакцинации может снижаться.

Циметидин повышает AUC гидрохлорида эпирубицина на 50 %; приём этого лекарственного средства следует прекратить в период лечения гидрохлоридом эпирубицина.

Паклитаксел при его применении до гидрохлорида эпирубицина может повышать концентрацию неизменённого гидрохлорида эпирубицина и его метаболитов в плазме крови; однако последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении гидрохлорида эпирубицина перед приёмом таксанов одновременное применение паклитаксела или доцетаксела не изменяет фармакокинетику гидрохлорида эпирубицина. Такая комбинация может быть полезной при чередовании введения двух препаратов. Гидрохлорид эпирубицина и паклитаксел следует вводить с интервалом не менее 24 часов между инфузиями этих двух лекарственных средств.

Дексверапамил может изменять фармакокинетику гидрохлорида эпирубицина и, возможно, усиливать его подавляющее действие на функцию костного мозга.

В одном исследовании было установлено, что доцетаксел может увеличивать концентрацию метаболитов гидрохлорида эпирубицина в плазме крови при его применении сразу после гидрохлорида эпирубицина.

Хинин может ускорять начальное распределение гидрохлорида эпирубицина из крови в ткани, а также влиять на его распределение в эритроцитах.

При одновременном применении с интерфероном-α2b возможно уменьшение конечного периода полувыведения, а также общего и частичного клиренса гидрохлорида эпирубицина.

Необходимо учитывать возможность выраженного нарушения кроветворения при (предшествующей) терапии препаратами, влияющими на функцию костного мозга (такими как цитостатики, сульфонамиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства). Усиление миелосупрессии возможно у пациентов, получающих комбинированную терапию производным антрациклина и дексразоксаном.

Особенности применения.

Общая информация. Эпирубицин гидрохлорид следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитотоксической терапии.

Перед началом лечения эпирубицином гидрохлоридом пациенты должны полностью восстановиться после острой токсичности (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции), возникшей в результате предыдущего лечения цитотоксическими средствами.

Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида (например, ≥ 90 мг/м² каждые 3 или 4 недели) вызывает в целом те же побочные явления, что и при применении стандартных доз (< 90 мг/м² каждые 3 или 4 недели), однако степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита может возрастать. Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида требует особой осторожности из-за возможных клинических осложнений, связанных с тяжелой миелосупрессией.

Сердечная функция. Лечение антрациклинами связано с риском кардиотоксичности, которая может проявляться как острыми, так и отсроченными эффектами.

Острая токсичность. К ранним проявлениям кардиотоксичности эпирубицина гидрохлорида относятся преимущественно развитие синусовой тахикардии и/или изменений на ЭКГ, таких как неспецифические изменения сегмента ST-T. Сообщалось о случаях тахиаритмий, включая преждевременные сокращения желудочков, желудочковую тахикардию и брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и блокады пучка Гиса. Эти проявления, как правило, не указывают на последующее развитие отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и в целом не являются основанием для прекращения лечения эпирубицином гидрохлоридом.

Отсроченная токсичность. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в конце курса лечения или в течение 2–3 месяцев после прекращения терапии, однако описаны случаи, наблюдавшиеся позже (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Проявлениями отсроченной кардиомиопатии являются снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или признаки и симптомы застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такие как одышка, отек легких, зависимые отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Опасная для жизни сердечная недостаточность является наиболее тяжелой формой индуцированной антрациклинами кардиомиопатии, отражающей кумулятивную дозозависимую токсичность препарата.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при превышении общей кумулятивной дозы эпирубицина гидрохлорида выше 900 мг/м²; превышать эту кумулятивную дозу следует только с особой осторожностью.

Перед началом лечения эпирубицином гидрохлоридом необходимо оценить функцию сердца и продолжать мониторинг во время терапии для минимизации риска тяжелого воздействия на сердце.

Риск тяжелого нарушения функции сердца можно снизить путем регулярного мониторинга ФВЛЖ в ходе курса лечения и быстрого прекращения терапии при первых признаках нарушения функции сердца. Желательным методом повторной оценки функции сердца является определение ФВЛЖ с помощью многоступенчатой радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуется оценивать исходные показатели функции сердца с помощью ЭКГ, сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно у пациентов с факторами риска повышения кардиотоксичности. Повторную оценку ФВЛЖ следует проводить с помощью сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении высоких кумулятивных доз антрациклина. Соответствующий метод оценки должен использоваться в ходе дальнейшего наблюдения. В связи с риском кардиомиопатии превышать кумулятивную дозу эпирубицина 900 мг/м² следует с особой осторожностью.

К факторам риска развития кардиотоксичности относятся сердечно-сосудистые заболевания в активной и латентной форме, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия средостения/перикарда, предыдущая терапия другими производными антрациклина или антрацендиона, а также одновременное применение других лекарственных средств, которые могут угнетать сократительную способность сердца, или кардиотоксичных препаратов (например, трастузумаб); риск также возрастает у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность (II–IV класса по NYHA) наблюдалась у пациентов, получавших трастузумаб в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с антрациклинами, такими как эпирубицин. Возможны случаи сердечной недостаточности от умеренной до тяжелой степени, включая летальные исходы.

Трастузумаб и антрациклины, такие как эпирубицин, не следует применять в комбинации, за исключением надлежащим образом контролируемых клинических исследований с обеспечением мониторинга функции сердца пациента. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку период полувыведения трастузумаба варьируется, трастузумаб может оставаться в кровотоке до 7 месяцев после прекращения его применения. У пациентов, получающих антрациклины, такие как эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом может повышаться риск развития кардиотоксичности. По возможности врачи должны избегать назначения терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба. При применении производных антрациклина, в частности эпирубицина, следует обеспечить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если после терапии эпирубицином в период лечения трастузумабом возникают симптомы сердечной недостаточности, применяют стандартную медикаментозную терапию.

Особо тщательный мониторинг функции сердца следует обеспечить пациентам, получающим высокие кумулятивные дозы препарата, а также пациентам с факторами риска. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином гидрохлоридом, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах независимо от наличия или отсутствия факторов риска.

Сообщалось о единичных случаях кардиотоксического эффекта у плода/новорожденного, включая гибель плода, после воздействия эпирубицина во внутриутробный период (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Вероятно, что эпирубицин и другие антрациклины или антрацендионы обладают аддитивной токсичностью.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Перед каждым циклом и во время терапии эпирубицином необходимо тщательно контролировать гематологический профиль, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются преобладающим проявлением гематологической токсичности эпирубицина и наиболее распространенным дозолимитирующим проявлением острой токсичности препарата.

Как правило, лейкопения и нейтропения протекают тяжелее при высоких дозах, при этом у большинства пациентов минимальные показатели наблюдаются между 10-м и 14-м днями после введения препарата. Эти явления, как правило, носят временный характер, и уровень лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме в течение 21 дня. Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клиническими последствиями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечения, тканевая гипоксия или смерть.

Вторичный лейкоз. Сообщалось о случаях вторичного лейкоза с предлейкозной стадией или без нее у пациентов, получавших терапию антрациклинами, включая эпирубицин. Вторичный лейкоз встречается чаще, если такие препараты применяются в комбинации с противоопухолевыми средствами, повреждающими ДНК, лучевой терапией, при предшествующем интенсивном лечении цитотоксическими препаратами или при увеличении доз антрациклинов. Вторичный лейкоз может иметь латентный период от 1 до 3 лет.

Желудочно-кишечный тракт. Эпирубицин гидрохлорид оказывает эметогенное действие. Мукозит/стоматит, как правило, возникают в начале применения препарата и в тяжелых случаях могут в течение нескольких дней прогрессировать до язв слизистой оболочки. У большинства пациентов эти побочные явления исчезают к третьей неделе терапии.

Функция печени. Эпирубицин гидрохлорид выводится преимущественно через печень. Перед началом и во время лечения эпирубицином гидрохлоридом следует контролировать уровень общего билирубина и АСТ в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и АСТ возможно замедление клиренса препарата и увеличение его общей токсичности. Таким пациентам рекомендуются меньшие дозы препарата (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать эпирубицин гидрохлорид (см. раздел «Противопоказания»).

Функция почек. Следует регулярно проверять уровень креатинина в сыворотке крови до начала и во время лечения. Пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 5 мг/дл) рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникать при введении препарата в мелкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. Риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции можно минимизировать путем соблюдения рекомендованной методики введения препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Экстравазация. Экстравазация эпирубицина гидрохлорида во время внутривенного введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения тканей (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз. При появлении признаков или симптомов экстравазации во время внутривенного введения эпирубицина инфузию препарата следует немедленно прекратить. Возникновение побочных эффектов в результате экстравазации антрациклинов можно предотвратить или уменьшить их тяжесть путем немедленного применения специальных средств, например дексразоксана (см. соответствующие инструкции для медицинского применения). Боль можно облегчить с помощью охлаждения и поддержания в охлажденном состоянии места инъекции, а также применения гиалуроновой кислоты и диметилсульфоксида (ДМСО). Далее необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель после экстравазации. При необходимости следует проконсультироваться с пластическим хирургом по поводу возможной резекции пораженного участка.

Другое. При лечении цитотоксическими препаратами, в частности эпирубицином гидрохлоридом, сообщалось о случаях тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, включая тромбоэмболию легочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).

Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин гидрохлорид может вызвать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, связанного с быстрым лизисом клеток опухоли, индуцированным препаратом (синдром лизиса опухоли). После начала лечения необходимо определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата, кальция и креатинина в крови. Гидратация, щелочение мочи и профилактическое применение аллопуринола для предотвращения урикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Иммуносупрессивный эффект/повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам с ослабленной иммунной системой в результате применения химиотерапевтических средств, включая эпирубицин гидрохлорид, может привести к развитию тяжелых или летальных инфекций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, получающим эпирубицин. Можно применять убитые или инактивированные вакцины, однако их эффективность может снижаться.

Репродуктивная система. Эпирубицин гидрохлорид может вызывать генотоксические эффекты. Мужчины и женщины, получающие лечение эпирубицином гидрохлоридом, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение определенного периода после его завершения. Если это целесообразно и возможно, пациентам, желающим иметь детей после завершения лечения, рекомендуется получить медико-генетическую консультацию (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Внутрипузырное введение. Введение эпирубицина гидрохлорида может приводить к появлению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднения мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), а также спазмов мочевого пузыря. Особого внимания требуют проблемы, связанные с катетеризацией (например, обструкция уретры при массивных внутрипузырных опухолях).

Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит 3,54 мг (или 0,154 ммоль) натрия на 1 мл раствора для инъекций.

1 флакон данного лекарственного препарата объемом 5 мл содержит 18 мг натрия, что эквивалентно 0,9 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы 2 г натрия для взрослого человека.

1 флакон данного лекарственного препарата объемом 25 мл содержит 89 мг натрия, что эквивалентно 4,4 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Данные о применении эпирубицина гидрохлорида у беременных женщин ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Эпирубицин гидрохлорид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения эпирубицином.

Следует избегать применения эпирубицина в первом триместре беременности. Имеющиеся данные у человека не дают точных подтверждений наличия или отсутствия тяжелых дефектов у новорожденных, а также выкидышей, связанных с применением эпирубицина во втором и третьем триместрах.

В результате воздействия эпирубицина во внутриутробный период во втором и/или третьем триместрах сообщалось о единичных случаях временной вентрикулярной гипокинезии у плода и/или новорожденного, о временном повышении уровня сердечных ферментов и смерти плода в результате подозреваемого кардиотоксического эффекта, индуцированного антрациклинами (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо проводить мониторинг состояния плода и/или новорожденного с целью оценки кардиотоксичности и проводить соответствующую диагностику в соответствии с местными стандартами лечения.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли эпирубицин в грудное молоко человека. Поскольку многие препараты, включая другие производные антрациклина, выделяются в грудное молоко человека, и учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций, вызванных эпирубицином, у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения эпирубицином и как минимум в течение последующих 7 дней после приема последней дозы препарата.

Фертильность. Эпирубицин может индуцировать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Мужчинам, получающим лечение эпирубицином, следует рекомендовать проконсультироваться по поводу консервации спермы, учитывая возможность развития необратимого бесплодия в результате лечения. Эпирубицин может вызывать аменорею или преждевременную менопаузу у женщин, находящихся в пременопаузальном периоде.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин

В связи с генотоксическим потенциалом эпирубицина женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и как минимум в течение 7 месяцев после приема последней дозы препарата.

Мужчинам, проходящим лечение эпирубицином, следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции и избегать наступления отцовства во время лечения и как минимум в течение 4 месяцев после приема последней дозы препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Систематической оценки влияния эпирубицина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Эпирубицин может вызывать тошноту и рвоту, вследствие чего может временно нарушаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Допускается только внутривенное или внутрипузырное введение препарата. Эпирубицин неактивен при пероральном приёме, и его нельзя вводить внутримышечно или интратекально.

Дозирование

Внутривенное введение

Схема применения обычных доз

При применении монотерапии гидрохлоридом эпирубицина рекомендуемая доза для взрослых составляет 60–90 мг/м² поверхности тела и вводится путём внутривенной инъекции в течение 5–10 минут с интервалами 21 день в зависимости от состояния крови и костного мозга.

Схема применения высоких доз

Рак лёгкого

Гидрохлорид эпирубицина как монотерапия при применении в высоких дозах при раке лёгкого следует вводить по следующим схемам:

• мелкоклеточный рак лёгкого у пациентов, ранее не получавших лечения: 120 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели;
• немелкоклеточный рак лёгкого (плоскоклеточный, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечения: 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1, 2, 3 дни каждые три недели.

Рак молочной железы

Дозы до 135 мг/м² при монотерапии и до 120 мг/м² при комбинированном применении, вводимые каждые 3–4 недели, оказались эффективными и хорошо переносились пациентами с раком молочной железы.

При адъювантной терапии ранних стадий рака молочной железы с поражёнными лимфоузлами рекомендуемые дозы варьируют от 100 мг/м² до 120 мг/м² и вводятся каждые 3–4 недели.

Лекарственное средство следует вводить внутривенно болюсно в течение 5–10 минут или путём внутривенной инфузии максимум в течение 30 минут.

Более низкие дозы (60–75 мг/м² или 105–120 мг/м² по схеме для высоких доз) рекомендуются пациентам со сниженным резервом костного мозга, вызванным предыдущей химио- и/или лучевой терапией, пожилым пациентам или пациентам с неопластической инфильтрацией костного мозга.

Общая доза на цикл может распределяться на 2–3 дня подряд.

При применении в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами дозы следует соответствующим образом уменьшать. Поскольку основным путём выведения препарата из организма является гепатобилиарная система, пациентам с нарушением функции печени следует снизить дозу гидрохлорида эпирубицина, чтобы избежать повышения общей токсичности.

В целом, когда уровень билирубина в крови находится в пределах 1,4–3 мг/100 мл, а задержка бромсульфофталеина (BSF) составляет 9–15 %, рекомендуется применять половину стандартной дозы препарата. Если уровень билирубина в крови и задержка BSF ещё выше, рекомендуется четверть стандартной дозы.

Нарушение функции почек средней степени тяжести не является основанием для коррекции рекомендуемых доз, поскольку экскреция гидрохлорида эпирубицина почками незначительна.

Внутрипузырное введение

Эпирубицин не следует применять внутрипузырно для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря. В таких случаях более эффективной является системная терапия или хирургическое вмешательство.

При лечении папиллярных переходно-клеточных форм рака рекомендуются еженедельные инстилляции 50 мг (объём растворителя см. ниже), которые следует повторять в течение 8 недель; при местной токсичности (химический цистит) целесообразно снизить однократную дозу до 30 мг. При лечении рака in situ дозу можно увеличить до 80 мг в зависимости от индивидуальной переносимости.

Рекомендуются следующие схемы приготовления растворов препарата для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря.

Доза эпирубицина гидрохлорида	Объём инъекции эпирубицина гидрохлорида 2 мг/мл	Объём растворителя (0,9% стерильный физиологический раствор)	Общий объём раствора для внутрипузырных инстилляций
30 мг	15 мл	35 мл	50 мл
50 мг	25 мл	25 мл	50 мл
80 мг	40 мл	10 мл	50 мл

Для профилактики дальнейших рецидивов при проведении трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендованы еженедельные инстилляции по 50 мг, которые следует повторять в течение 4 недель, после чего следует применять ежемесячные инстилляции такой же дозы в течение периода до одного года.

Внутривенное введение

Внутривенно препарат целесообразно вводить в течение 5–10 минут с помощью системы для капельного введения с продолжающимся вливанием физиологического раствора, предварительно убедившись в том, что игла хорошо вошла в вену. Эта техника снижает опасность экстравазации лекарственного средства и обеспечивает промывание вены по окончании введения.

Вытекание эпирубицина из вены во время введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу.

Внутрипузырное введение

Раствор гидрохлорида эпирубицина при инстилляции с помощью катетера следует удерживать в организме в течение одного часа, после чего пациенту следует опорожнить мочевой пузырь. В ходе инстилляции может быть целесообразным поворачивать таз пациента, чтобы обеспечить широкий контакт раствора со слизистой оболочкой мочевого пузыря.

Чтобы предотвратить разбавление раствора мочой, пациенту следует воздерживаться от употребления любой жидкости в течение 12 часов до инстилляции.

Дети. Нет достаточных данных относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства детям.

Передозировка.

Острая передозировка гидрохлоридом эпирубицина приводит к тяжелой миелосупрессии (преимущественно лейкопении и тромбоцитопении), токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (преимущественно мукозиту) и острым сердечным осложнениям.

Задержанная сердечная недостаточность наблюдалась при применении антрациклинов через несколько месяцев после завершения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента, при появлении признаков сердечной недостаточности лечить в соответствии со стандартными рекомендациями.

При передозировке назначают симптоматическое лечение. Гидрохлорид эпирубицина не выводится с помощью диализа.

Побочные реакции.

Побочные реакции могут возникать у более чем 10 % пациентов, получающих лечение препаратом. Наиболее распространенными побочными реакциями являются миелосупрессия, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, анорексия, алопеция и инфекции. При лечении эпирубицином сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, наблюдавшихся с указанной частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить частоту на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекция, конъюнктивит. Нечасто: сепсис*, пневмония*.

Неизвестно: септический шок, флегмона.

Доброкачественные опухоли и опухоли неопределенного характера (включая кисты и полипы). Нечасто: острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем. Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения и нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения).

Нарушения со стороны иммунной системы. Редко: гиперчувствительность§, анафилактическая реакция*.

Нарушения со стороны метаболизма или обмена питательных веществ. Часто: снижение аппетита, дегидратация*. Редко: гиперурикемия*.

Нарушения со стороны нервной системы. Часто: ощущение жжения§. Редко: головокружение.

Нарушения со стороны органов зрения. Очень часто: кератит.

Нарушения со стороны сердца. Часто: застойная сердечная недостаточность˄, желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса. Редко: кардиотоксичность‖.

Сосудистые нарушения. Очень часто: приливы, флебит*. Часто: кровоизлияние*, покраснение*. Нечасто: эмболия*, артериальная эмболия*, тромбофлебит*. Неизвестно: шок*.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Нечасто: легочная эмболия*. Неизвестно: гипоксияɷ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота, рвота, стоматит, воспаление слизистой оболочки, диарея. Часто: гастроинтестинальная боль*, эрозии ЖКТ, эзофагит, язва ЖКТ. Нечасто: желудочно-кишечное кровотечение. Неизвестно: ощущение дискомфорта в животе, эрозия слизистой ротовой полости, язвы ротовой полости, боль в ротовой полости, ощущение жжения слизистых оболочек, кровотечение в ротовой полости, пигментация ротовой полости*.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция, токсичность кожи. Часто: сыпь/зуд, пигментация ногтей*, изменения состояния кожи, гиперпигментация кожи*. Нечасто: крапивница*, эритема*. Неизвестно: фоточувствительность*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто: хроматурия*†. Часто: полиурия§.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аменорея. Редко: азооспермия.

Системные нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: недомогание, повышение температуры*. Часто: эритема в месте введения инфузии, озноб*. Нечасто: астения. Неизвестно: флебосклероз, боль, некроз мягких тканейԑ.

Диагностические исследования. Очень часто: аномальные показатели трансаминаз. Часто: снижение фракции выброса.

Травмы, отравления и осложнения, вызванные процедурой. Очень часто: химический цистит*§.

Неизвестно: реакция отмены*Δ.

* Нежелательные эффекты в постмаркетинговый период.

˄ Одышка, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот, галопирующий ритм сердца.

ɷ Индуцированная миелосупрессией.

† Окрашивание мочи в красный цвет в 1 и 2 день после введения препарата.

§ После внутрипузырного введения (см. раздел «Особенности применения»).

‖ Например, изменения на ЭКГ, аритмии, кардиомиопатия.

ԑ После случайной паравенозной инъекции.

Δ Гиперчувствительность кожи, ранее подвергавшейся облучению.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в холодильнике (2–8 °C) в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

После вскрытия флакона с микробиологической точки зрения этот лекарственный препарат следует применять немедленно. Если его не использовать немедленно, потребитель несет ответственность за условия и продолжительность хранения при применении.

Несовместимость.

Следует избегать длительного контакта с любыми растворами со щелочным pH (включая растворы, содержащие бикарбонат), поскольку это приведет к гидролизу препарата. Необходимо применять только растворители, указанные в разделе «Особые меры безопасности».

Инъекции эпирубицина и любые приготовленные его растворы нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Сообщалось о физической несовместимости с гепарином.

Запрещается смешивать эпирубицин с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 5 мл или по 25 мл лекарственного средства в стеклянном флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синдан-Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Иона Михалаче, 11, Бухарест, 011171, Румыния.