Epirubicina Teva

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Epirubicina-Teva (Epirubicin-Teva)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de epirubicina;

1 ml de solución inyectable contiene 2 mg de clorhidrato de epirubicina;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color rojo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antibióticos citotóxicos y sustancias afines. Antraciclinas y compuestos afines. Código ATC L01D B03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El clorhidrato de epirubicina actúa sobre un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias (L 1210 y P 388), sarcomas (SA 180 en formas sólida y ascítica), melanoma (B 16), carcinoma de mama, carcinoma de pulmón de Lewis y cáncer de colon (38), así como sobre tumores humanos trasplantados en ratones desnudos (melanoma, carcinoma de mama, pulmón, próstata y ovario).

Farmacocinética.

En pacientes con función hepática y renal normal, los niveles plasmáticos de clorhidrato de epirubicina tras administración intravenosa de 60–150 mg/m² presentan una cinética exponencial triexponencial descendente, siendo la primera fase muy rápida, y con un periodo medio de semivida en la fase terminal lenta de aproximadamente 40 horas. Estas dosis se encuentran dentro del rango de linealidad farmacocinética tanto respecto a los parámetros de aclaramiento plasmático como al perfil metabólico.

Los niveles plasmáticos del principal metabolito –el derivado 13-OH– son constantemente más bajos y prácticamente paralelos a los del fármaco sin cambios. El medicamento se elimina principalmente por vía hepática; los elevados valores de «aclaramiento» desde el plasma (0,9 l/min) indican una eliminación lenta debido a una amplia distribución en los tejidos. El clorhidrato de epirubicina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de un amplio espectro de neoplasias, incluyendo:

• cáncer de mama;
• linfomas malignos;
• sarcomas de tejidos blandos;
• cáncer gástrico;
• cáncer de hígado;
• cáncer de páncreas;
• cáncer de recto;
• cáncer de cabeza y cuello;
• cáncer de pulmón;
• cáncer de ovario;
• leucemia.

La administración intravesical de epirubicina está indicada en el tratamiento del cáncer de vejiga superficial (carcinoma de células transicionales, carcinoma in situ) y para la prevención de recidivas tras la resección transuretral.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al epirubicina o a cualquier excipiente del medicamento, así como a otros antracíclicos y antracenedionas;
• período de lactancia.

La administración intravenosa está contraindicada en:

• mielosupresión persistente;
• insuficiencia hepática grave;
• miocardiopatía;
• infarto de miocardio reciente;
• arritmia grave;
• tratamiento previo con dosis acumulativas máximas de clorhidrato de epirubicina y/o de otros antracíclicos y antracenedionas (véase la sección «Instrucciones de uso»);
• infecciones sistémicas agudas;
• angina inestable.

La administración intravesical está contraindicada en:

• infección del tracto urinario;
• cistitis;
• hematuria;
• tumores invasivos de la vejiga;
• problemas con la cateterización.

Medidas especiales de seguridad.

Se recomienda seguir las siguientes precauciones, válidas para el manejo de todos los medicamentos antineoplásicos:

• el personal debe estar adecuadamente capacitado y dominar las técnicas de manipulación adecuadas;
• no deben realizar estas manipulaciones trabajadoras embarazadas;
• el personal que manipule este medicamento debe utilizar equipos de protección: gafas, batas, mascarillas y guantes desechables;
• todos los materiales utilizados para la administración, limpieza y desinfección, incluidos los guantes, deben colocarse en bolsas para residuos tóxicos, que deben incinerarse a altas temperaturas;
• en caso de contacto accidental del medicamento con la piel o los ojos, se debe lavar inmediatamente la piel con abundante agua y jabón, y los ojos con solución de bicarbonato de sodio, y posteriormente mantener una observación médica cuidadosa;
• si el medicamento cae accidentalmente sobre objetos, estos deben sumergirse en una solución de hipoclorito al 1 % y luego enjuagarse cuidadosamente con abundante agua;
• los materiales utilizados para limpieza y desinfección deben eliminarse según lo indicado anteriormente;
• el medicamento no utilizado y sus residuos deben eliminarse de acuerdo con las normativas locales vigentes.

Para información más detallada, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El clorhidrato de epirubicina puede administrarse también en combinación con otros agentes quimioterapéuticos antineoplásicos. Pueden presentarse manifestaciones de toxicidad acumulativa que afectan a la médula ósea/parámetros hematológicos y al tracto gastrointestinal (véase la sección «Instrucciones de uso»). Al administrar clorhidrato de epirubicina como parte de una quimioterapia combinada junto con otros medicamentos potencialmente cardiotoxicos, o al administrar simultáneamente otros fármacos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio), debe realizarse un monitoreo continuo de la función cardíaca durante todo el período de tratamiento.

El clorhidrato de epirubicina se metaboliza ampliamente en el hígado. Alteraciones en la función hepática inducidas por tratamientos concomitantes pueden afectar el metabolismo del clorhidrato de epirubicina, su farmacocinética, eficacia terapéutica y/o toxicidad (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Los antracíclicos, incluyendo la epirubicina, no deben administrarse en combinación con otros agentes cardiotoxicos sin un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca.

Los pacientes que reciben antracíclicos tras la interrupción del tratamiento con otros medicamentos cardiotoxicos, especialmente aquellos con un período de semivida prolongado, como el trastuzumab, también pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar cardiotoxicidad. El trastuzumab tiene un período de semivida variable y puede permanecer en la circulación sanguínea hasta 7 meses. Por lo tanto, siempre que sea posible, los médicos deben evitar la administración de terapias basadas en antracíclicos durante los 7 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con trastuzumab. Si los antracíclicos se administran antes de este período, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca.

Debe evitarse la vacunación con vacunas vivas en pacientes que reciben clorhidrato de epirubicina. Se permite el uso de vacunas inactivadas o muertas, aunque la eficacia de la vacunación puede reducirse.

La cimetidina aumenta el AUC del clorhidrato de epirubicina en un 50 %; por lo tanto, debe suspenderse el uso de este medicamento durante el tratamiento con clorhidrato de epirubicina.

El paclitaxel, cuando se administra antes del clorhidrato de epirubicina, puede aumentar la concentración de clorhidrato de epirubicina sin metabolizar y de sus metabolitos en plasma; sin embargo, estos últimos no son ni tóxicos ni activos. Cuando el clorhidrato de epirubicina se administra antes de los taxanos, la administración simultánea de paclitaxel o docetaxel no altera la farmacocinética del clorhidrato de epirubicina. Esta combinación puede ser útil si se alternan las administraciones de ambos medicamentos. El clorhidrato de epirubicina y el paclitaxel deben administrarse con un intervalo de al menos 24 horas entre las infusiones de ambos fármacos.

El dexverapamilo puede alterar la farmacocinética del clorhidrato de epirubicina y posiblemente potenciar su efecto supresor sobre la función de la médula ósea.

En un estudio se observó que el docetaxel puede aumentar la concentración de metabolitos del clorhidrato de epirubicina en plasma cuando se administra inmediatamente después del clorhidrato de epirubicina.

La quinina puede acelerar la distribución inicial del clorhidrato de epirubicina desde la sangre hacia los tejidos, así como influir en su distribución en los eritrocitos.

La administración concomitante con interferón-α2b puede reducir el período de semivida final, así como el aclaramiento total y parcial del clorhidrato de epirubicina.

Debe considerarse la posibilidad de un trastorno marcado de la hematopoyesis en caso de terapia (previa) con medicamentos que afectan la función de la médula ósea (como citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, fenitoína, derivados de la amidopirina, agentes antirretrovirales). La mielosupresión puede potenciarse en pacientes que reciben terapia combinada con un antracíclico y dexrazoxano.

Características de uso.

Información general. El clorhidrato de epirrubicina debe administrarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en terapia citotóxica.

Antes de iniciar el tratamiento con clorhidrato de epirrubicina, los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad aguda (estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) provocada por tratamientos previos con agentes citotóxicos.

El tratamiento con dosis altas de clorhidrato de epirrubicina (por ejemplo, ≥ 90 mg/m² cada 3 o 4 semanas) produce generalmente los mismos efectos adversos que las dosis estándar (< 90 mg/m² cada 3 o 4 semanas), aunque puede aumentar la gravedad de la neutropenia y la estomatitis/mucositis. El tratamiento con dosis altas de clorhidrato de epirrubicina requiere especial precaución debido a posibles complicaciones clínicas derivadas de una severa mielosupresión.

Función cardíaca. El tratamiento con antraciclinas conlleva riesgo de cardiotoxicidad, que puede manifestarse tanto de forma aguda como tardía.

Toxicidad aguda. Las manifestaciones precoces de la cardiotoxicidad del clorhidrato de epirrubicina incluyen principalmente el desarrollo de taquicardia sinusal y/o alteraciones en el ECG, tales como cambios inespecíficos en el segmento ST-T. Se han notificado casos de taquiarritmias, incluyendo extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama del haz de His. Estas manifestaciones suelen ser transitorias, no indican necesariamente el desarrollo posterior de cardiotoxicidad tardía, rara vez tienen relevancia clínica y generalmente no son motivo para interrumpir el tratamiento con clorhidrato de epirrubicina.

Toxicidad tardía. La cardiotoxicidad tardía suele desarrollarse al final del curso de tratamiento o durante los 2-3 meses posteriores a la suspensión de la terapia, aunque también se han notificado casos posteriores (meses o años después de finalizado el tratamiento). Las manifestaciones de la cardiomiopatía tardía incluyen disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), tales como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La insuficiencia cardíaca grave, potencialmente mortal, es la forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclinas, reflejando la toxicidad acumulativa limitante del fármaco.

El riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva aumenta rápidamente cuando la dosis acumulativa total de clorhidrato de epirrubicina supera los 900 mg/m²; esta dosis acumulativa debe superarse únicamente con extrema precaución.

Antes de iniciar el tratamiento con clorhidrato de epirrubicina, debe evaluarse la función cardíaca y continuar su monitoreo durante la terapia con el fin de minimizar el riesgo de efectos graves sobre el corazón.

El riesgo de alteraciones graves de la función cardíaca puede reducirse mediante un monitoreo regular de la FEVI durante el curso del tratamiento y la suspensión inmediata de la terapia ante los primeros signos de alteración cardíaca. El método recomendado para la evaluación repetida de la función cardíaca es la determinación de la FEVI mediante angiografía isotópica multigátera (MUGA) o ecocardiografía (EcoCG). Se recomienda evaluar los parámetros basales de la función cardíaca mediante ECG, escáner MUGA o EcoCG, especialmente en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad aumentada. Debe realizarse una reevaluación de la FEVI mediante escáner MUGA o EcoCG, especialmente cuando se emplean dosis acumulativas altas de antraciclinas. El método de evaluación adecuado debe mantenerse durante el seguimiento posterior. Debido al riesgo de cardiomiopatía, la dosis acumulativa de epirrubicina superior a 900 mg/m² debe administrarse con extrema precaución.

Los factores de riesgo de cardiotoxicidad incluyen enfermedades cardiovasculares activas o latentes, radioterapia previa o concomitante en la región del mediastino/pericardio, tratamiento previo con otros derivados de antraciclinas o antracendionas, así como la administración concomitante de otros medicamentos que puedan deprimir la contractilidad cardíaca o que sean cardiotoxícicos (por ejemplo, trastuzumab); el riesgo también aumenta en pacientes de edad avanzada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se ha observado insuficiencia cardíaca (clase II-IV según la NYHA) en pacientes que recibieron trastuzumab como monoterapia o en combinación con antraciclinas como la epirrubicina. Puede producirse insuficiencia cardíaca de moderada a grave, incluyendo casos fatales.

No se deben administrar trastuzumab y antraciclinas como la epirrubicina en combinación, excepto en ensayos clínicos controlados adecuadamente con monitoreo de la función cardíaca. Los pacientes que previamente han recibido antraciclinas también tienen un riesgo aumentado de cardiotoxicidad con trastuzumab, aunque este riesgo es menor que con la administración concomitante de trastuzumab y antraciclinas.

Dado que la vida media de eliminación de trastuzumab es variable, este puede permanecer en circulación hasta 7 meses tras la suspensión de su administración. En pacientes que reciben antraciclinas como la epirrubicina tras la interrupción del tratamiento con trastuzumab, puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad. Siempre que sea posible, los médicos deben evitar iniciar terapias basadas en antraciclinas durante los 7 meses posteriores a la suspensión de trastuzumab. Si se emplean derivados de antraciclinas, especialmente epirrubicina, debe garantizarse un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca.

Si tras el tratamiento con epirrubicina durante la terapia con trastuzumab aparecen síntomas de insuficiencia cardíaca, debe aplicarse el tratamiento farmacológico estándar.

Debe garantizarse un monitoreo especialmente cuidadoso de la función cardíaca en pacientes que reciben dosis acumulativas altas del fármaco, así como en aquellos con factores de riesgo. Sin embargo, la cardiotoxicidad asociada al clorhidrato de epirrubicina puede desarrollarse incluso con dosis acumulativas más bajas, independientemente de la presencia o ausencia de factores de riesgo.

Se han notificado casos esporádicos de efectos cardiotoxícicos en el feto/recién nacido, incluyendo muerte fetal, tras exposición a epirrubicina durante el período intrauterino (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Es probable que la epirrubicina y otros antraciclinas o antracendionas tengan toxicidad aditiva.

Toxicidad hematológica. Como otros agentes citotóxicos, la epirrubicina puede causar mielosupresión. Antes y durante cada ciclo de tratamiento con epirrubicina, debe controlarse cuidadosamente el perfil hematológico, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos. La leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) reversibles y dependientes de la dosis son la manifestación predominante de la toxicidad hematológica de la epirrubicina y el efecto limitante de dosis más común de la toxicidad aguda del fármaco.

La leucopenia y la neutropenia suelen ser más graves con dosis altas, alcanzando sus niveles más bajos entre los días 10 y 14 tras la administración del fármaco. Estos efectos suelen ser transitorios, y los niveles de leucocitos/neutrófilos regresan a la normalidad en aproximadamente 21 días. También pueden ocurrir trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión grave incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte.

Leucemia secundaria. Se han notificado casos de leucemia secundaria con o sin fase preleucémica en pacientes que recibieron tratamiento con antraciclinas, incluyendo epirrubicina. La leucemia secundaria es más frecuente cuando estos fármacos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, radioterapia, tras tratamiento previo intensivo con citotóxicos o con dosis elevadas de antraciclinas. La leucemia secundaria puede tener un período de latencia de 1 a 3 años.

Tracto gastrointestinal. El clorhidrato de epirrubicina tiene efecto emetógeno. La mucositis/estomatitis suele aparecer al inicio del tratamiento y, en casos graves, puede progresar rápidamente a úlceras de la mucosa. En la mayoría de los pacientes, estos efectos adversos desaparecen antes de la tercera semana de tratamiento.

Función hepática. El clorhidrato de epirrubicina se elimina principalmente por el hígado. Antes y durante el tratamiento con clorhidrato de epirrubicina, debe controlarse el nivel de bilirrubina total y AST en suero. En pacientes con niveles elevados de bilirrubina y AST, puede producirse un retardo en la depuración del fármaco y un aumento de su toxicidad general. A estos pacientes se les recomiendan dosis más bajas (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»). No se debe administrar clorhidrato de epirrubicina a pacientes con alteración grave de la función hepática (ver sección «Contraindicaciones»).

Función renal. Debe evaluarse regularmente el nivel de creatinina en suero antes y durante el tratamiento. A los pacientes con niveles elevados de creatinina en suero (> 5 mg/dl) se les recomienda ajustar la dosis (ver sección «Posología y forma de administración»).

Reacciones en el sitio de administración. La flebosclerosis puede ocurrir al administrar el fármaco en vasos pequeños o mediante inyecciones repetidas en la misma vena. El riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección puede minimizarse siguiendo la técnica recomendada de administración (ver sección «Posología y forma de administración»).

Extravasación. La extravasación de clorhidrato de epirrubicina durante la administración intravenosa puede provocar dolor local, lesiones tisulares graves (ampollas, celulitis severa) y necrosis. Si aparecen signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de epirrubicina, la infusión debe interrumpirse inmediatamente. Los efectos adversos derivados de la extravasación de antraciclinas pueden prevenirse o reducirse mediante la aplicación inmediata de medidas específicas, como el dexrazoxano (ver instrucciones correspondientes para uso médico). El dolor del paciente puede aliviarse mediante enfriamiento y mantenimiento en frío del sitio de inyección, así como con ácido hialurónico y dimetilsulfóxido (DMSO). Posteriormente, debe garantizarse un seguimiento cuidadoso, ya que la necrosis tisular puede desarrollarse semanas después de la extravasación. Si fuera necesario, debe consultarse con un cirujano plástico sobre la posible resección del área afectada.

Otro. Durante el tratamiento con agentes citotóxicos, incluyendo clorhidrato de epirrubicina, se han notificado casos de tromboflebitis y eventos tromboembólicos, incluyendo tromboembolismo pulmonar (en algunos casos con desenlace fatal).

Síndrome de lisis tumoral. El clorhidrato de epirrubicina puede provocar hiperuricemia debido al catábolo extensivo de purinas relacionado con la lisis rápida de células tumorales inducida por el fármaco (síndrome de lisis tumoral). Tras el inicio del tratamiento, debe determinarse el nivel de ácido úrico, potasio, fósforo, calcio y creatinina en sangre. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la uricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral.

Efecto inmunosupresor/susceptibilidad aumentada a infecciones. La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes con sistema inmunitario debilitado debido al uso de agentes quimioterapéuticos, incluyendo clorhidrato de epirrubicina, puede provocar infecciones graves o fatales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe evitarse la administración de vacunas vivas a pacientes que reciben epirrubicina. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas, aunque su eficacia puede verse reducida.

Sistema reproductivo. El clorhidrato de epirrubicina puede provocar efectos genotóxicos. Hombres y mujeres tratados con clorhidrato de epirrubicina deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante un período posterior a su finalización. Siempre que sea apropiado y posible, se recomienda a los pacientes que deseen tener hijos tras finalizar el tratamiento que obtengan asesoramiento genético (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Administración intravesical. La administración de clorhidrato de epirrubicina puede provocar síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nicturia, dificultad para orinar, hematuria, molestias en la región de la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga), así como espasmos de la vejiga. Deben tenerse en cuenta especialmente los problemas relacionados con la cateterización (por ejemplo, obstrucción uretral en tumores vesicales masivos).

Sustancias auxiliares. Este medicamento contiene 3,54 mg (o 0,154 mmol) de sodio por 1 ml de solución inyectable.

Un frasco de 5 ml de este medicamento contiene 18 mg de sodio, lo que equivale al 0,9 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Un frasco de 25 ml de este medicamento contiene 89 mg de sodio, lo que equivale al 4,4 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes sometidos a dietas con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos sobre el uso de clorhidrato de epirrubicina en mujeres embarazadas son limitados. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El clorhidrato de epirrubicina no debe administrarse durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con epirrubicina.

Debe evitarse el uso de epirrubicina durante el primer trimestre del embarazo. Los datos disponibles en humanos no proporcionan confirmación definitiva sobre la presencia o ausencia de defectos graves en recién nacidos, abortos espontáneos, relacionados con el uso de epirrubicina durante el segundo y tercer trimestre.

Debido a la exposición intrauterina a epirrubicina durante el segundo y/o tercer trimestre, se han notificado casos esporádicos de hipocinesia ventricular temporal en el feto y/o recién nacido, aumento temporal de enzimas cardíacas y muerte fetal por posible efecto cardiotoxico inducido por antraciclinas (ver sección «Características de uso»). Debe realizarse monitoreo del feto y/o recién nacido para evaluar la cardiotoxicidad y realizar el diagnóstico adecuado según los estándares locales de tratamiento.

Lactancia. No se sabe si la epirrubicina se excreta en la leche materna humana. Dado que muchos fármacos, incluyendo otros derivados de antraciclinas, se excretan en la leche materna humana y considerando la posibilidad de reacciones adversas graves provocadas por epirrubicina en lactantes amamantados, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con epirrubicina y al menos durante los 7 días posteriores a la administración de la última dosis del fármaco.

Fertilidad. La epirrubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. A los hombres que reciben tratamiento con epirrubicina se les debe recomendar asesoramiento sobre la conservación del esperma, dada la posibilidad de infertilidad irreversible derivada del tratamiento. La epirrubicina puede provocar amenorrea o menopausia prematura en mujeres en período premenopáusico.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción para hombres y mujeres.

Debido al potencial genotóxico de la epirrubicina, a las mujeres en edad fértil debe recomendárseles evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 7 meses tras la administración de la última dosis del fármaco.

A los hombres que reciben tratamiento con epirrubicina se les debe recomendar utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar la paternidad durante el tratamiento y al menos durante 4 meses tras la administración de la última dosis del fármaco.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha realizado una evaluación sistemática del efecto de la epirrubicina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La epirrubicina puede provocar náuseas y vómitos, lo que podría afectar temporalmente la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Solo se permite la administración intravenosa o intravesical del medicamento. La epirrubicina es inactiva por vía oral y no debe administrarse por vía intramuscular ni intratecal.

Dosis

Administración intravenosa

Esquema de dosis habituales

En el caso de monoterapia con hidrocloruro de epirrubicina, la dosis recomendada para adultos es de 60–90 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante inyección intravenosa durante 5–10 minutos, con intervalos de 21 días, dependiendo del estado sanguíneo y de la médula ósea.

Esquema de dosis altas

Cáncer de pulmón

El hidrocloruro de epirrubicina como monoterapia en dosis altas para el cáncer de pulmón debe administrarse según los siguientes esquemas:

• cáncer de pulmón de células pequeñas en pacientes no previamente tratados: 120 mg/m² en el día 1, cada 3 semanas;
• cáncer de pulmón no microcítico (epidermoide, escamoso y adenocarcinoma) en pacientes no previamente tratados: 135 mg/m² en el día 1 o 45 mg/m² en los días 1, 2 y 3, cada 3 semanas.

Cáncer de mama

Dosis de hasta 135 mg/m² en monoterapia y hasta 120 mg/m² cuando se utiliza en combinación, administradas cada 3–4 semanas, han demostrado ser eficaces y bien toleradas en pacientes con cáncer de mama.

En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadio inicial con afectación ganglionar, las dosis recomendadas oscilan entre 100 mg/m² y 120 mg/m², administradas cada 3–4 semanas.

El medicamento debe administrarse por vía intravenosa en bolo durante 5–10 minutos o mediante infusión intravenosa durante un máximo de 30 minutos.

Dosis más bajas (60–75 mg/m² o 105–120 mg/m² según el esquema de dosis altas) se recomiendan para pacientes con reservas medulares reducidas debido a quimioterapia y/o radioterapia previa, pacientes de edad avanzada o con infiltración neoplásica de la médula ósea.

La dosis total por ciclo puede distribuirse durante 2–3 días consecutivos.

Cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos antineoplásicos, las dosis deben reducirse adecuadamente. Dado que la vía principal de eliminación del medicamento es el sistema hepatobiliar, debe reducirse la dosis de hidrocloruro de epirrubicina en pacientes con disfunción hepática para evitar un aumento de la toxicidad general.

En general, cuando el nivel de bilirrubina en sangre se encuentra entre 1,4–3 mg/100 ml y el retardo del bromosulfaleína (BSF) es del 9–15 %, se recomienda administrar la mitad de la dosis estándar. Si los niveles de bilirrubina y el retardo del BSF son aún más altos, se recomienda una cuarta parte de la dosis estándar.

La disfunción renal moderada no requiere ajuste de las dosis recomendadas, ya que la excreción renal del hidrocloruro de epirrubicina es insignificante.

Administración intravesical

La epirrubicina no debe administrarse por vía intravesical para el tratamiento de tumores invasivos que hayan penetrado la pared de la vejiga urinaria. En tales casos, la terapia sistémica o la intervención quirúrgica son más eficaces.

En el tratamiento del carcinoma transicional papilar, se recomiendan instilaciones semanales de 50 mg (el volumen del vehículo ver más abajo), que deben repetirse durante 8 semanas; en caso de toxicidad local (cistitis química), es conveniente reducir la dosis única a 30 mg. En el tratamiento del cáncer in situ, la dosis puede aumentarse hasta 80 mg, según la tolerancia individual.

Se recomiendan los siguientes esquemas para la preparación de soluciones del medicamento para la terapia intravesical del cáncer superficial de la vejiga urinaria.

Para la prevención de recurrencias posteriores tras la resección transuretral de tumores superficiales, se recomiendan instilaciones semanales de 50 mg, que deben repetirse durante 4 semanas, tras lo cual deben aplicarse instilaciones mensuales con la misma dosis durante un período de hasta un año.

Administración intravenosa

El medicamento debe administrarse por vía intravenosa durante 5-10 minutos mediante un sistema de perfusión con solución salina fisiológica en goteo previo, asegurándose previamente de que la aguja esté bien colocada en la vena. Esta técnica reduce el riesgo de extravasación del fármaco y permite el lavado de la vena al finalizar la administración.

La fuga de epirubicina desde la vena durante la administración puede provocar lesión tisular e incluso necrosis.

Administración intravesical

La solución de clorhidrato de epirubicina, instilada mediante catéter, debe mantenerse en el organismo durante una hora, tras lo cual el paciente debe vaciar la vejiga. Durante la instilación, puede ser conveniente rotar la pelvis del paciente para asegurar un amplio contacto de la solución con la mucosa de la vejiga urinaria.

Para evitar la dilución de la solución por la orina, el paciente debe abstenerse de ingerir cualquier líquido durante 12 horas antes de la instilación.

Niños. No existen datos suficientes sobre la seguridad y eficacia del medicamento en niños.

Sobredosis.

La sobredosis aguda de clorhidrato de epirubicina provoca una mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos sobre el tracto gastrointestinal (especialmente mucositis) y complicaciones cardíacas agudas.

Se ha observado insuficiencia cardíaca retardada tras el uso de antraciclinas varios meses después de finalizado el tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Debe garantizarse una vigilancia cuidadosa del paciente; si aparecen signos de insuficiencia cardíaca, debe tratarse de acuerdo con las directrices estándar.

En caso de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático. El clorhidrato de epirubicina no se elimina mediante diálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas pueden presentarse en más del 10 % de los pacientes que reciben tratamiento con este medicamento. Las reacciones adversas más frecuentes son mielosupresión, trastornos gastrointestinales, anorexia, alopecia e infecciones. Durante el tratamiento con epirubicina se han notificado las siguientes reacciones adversas, observadas con la frecuencia indicada: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones. Muy frecuentes: infección, conjuntivitis. Poco frecuentes: sepsis*, neumonía*.

Frecuencia desconocida: shock séptico, celulitis.

Neoplasias benignas y tumores de comportamiento incierto (incluidos quistes y pólipos). Poco frecuentes: leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia y neutropenia, anemia, trombocitopenia, neutropenia febril).

Trastornos del sistema inmunitario. Raras: hipersensibilidad§, reacción anafiláctica*.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Frecuentes: disminución del apetito, deshidratación*. Raras: hiperuricemia*.

Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes: sensación de ardor§. Raras: vértigo.

Trastornos de la vista. Muy frecuentes: queratitis.

Trastornos cardíacos. Frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva˄, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama del haz de His. Raras: cardiotoxicidad‖.

Trastornos vasculares. Muy frecuentes: sofocos, flebitis*. Frecuentes: hemorragia*, enrojecimiento*. Poco frecuentes: embolia*, embolia arterial*, tromboflebitis*. Frecuencia desconocida: shock*.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Poco frecuentes: embolia pulmonar*. Frecuencia desconocida: hipoxiaɷ.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas, vómitos, estomatitis, mucositis, diarrea. Frecuentes: dolor gastrointestinal*, erosiones del TGI, esofagitis, úlcera del TGI. Poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal. Frecuencia desconocida: molestias abdominales, erosión de la mucosa oral, úlceras orales, dolor oral, sensación de ardor en las mucosas, hemorragia oral, pigmentación oral*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: alopecia, toxicidad cutánea. Frecuentes: erupción/prurito, pigmentación de las uñas*, alteraciones cutáneas, hiperpigmentación cutánea*. Poco frecuentes: urticaria*, eritema*. Frecuencia desconocida: fotosensibilidad*.

Trastornos renales y de las vías urinarias. Muy frecuentes: cromaturia*†. Frecuentes: polaquiuria§.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Muy frecuentes: amenorrea. Raras: azoospermia.

Trastornos sistémicos y alteraciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: malestar general, fiebre*. Frecuentes: eritema en el lugar de infusión, escalofríos*. Poco frecuentes: astenia. Frecuencia desconocida: fleboesclerosis, dolor, necrosis de tejidos blandosԑ.

Pruebas diagnósticas. Muy frecuentes: alteraciones en los valores de transaminasas. Frecuentes: disminución de la fracción de eyección.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones derivadas de procedimientos. Muy frecuentes: cistitis química*§.

Frecuencia desconocida: reacción de retirada*Δ.

* Efectos adversos notificados en el período poscomercialización.

˄ Disnea, edema, hepatomegalia, ascitis, edema pulmonar, derrame pleural, ritmo cardíaco en galope.

ɷ Inducida por mielosupresión.

† Coloración roja de la orina durante los días 1 y 2 tras la administración del medicamento.

§ Tras administración intravesical (ver sección «Instrucciones de uso»).

‖ Por ejemplo, alteraciones en el ECG, arritmias, cardiomiopatía.

ԑ Tras inyección paravenosa accidental.

Δ Hipersensibilidad de la piel previamente irradiada.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. Todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Plazo de caducidad. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el refrigerador (2–8 °C) en el envase original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.

Desde el punto de vista microbiológico, este medicamento debe utilizarse inmediatamente tras abrir el frasco. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario asume la responsabilidad sobre las condiciones y duración del almacenamiento durante su uso.

Incompatibilidades.

Debe evitarse el contacto prolongado con cualquier solución de pH alcalino (incluyendo soluciones que contengan bicarbonato), ya que esto provocaría la hidrólisis del medicamento. Solo deben emplearse los disolventes indicados en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Las inyecciones de epirubicina y cualquier solución preparada de este medicamento no deben mezclarse con otros medicamentos. Se ha notificado incompatibilidad física con heparina.

Está prohibido mezclar epirubicina con otros medicamentos.

Envase.

5 ml o 25 ml de medicamento en un frasco de vidrio; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sindan-Farma S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevardul Ion Mihalache 11, Bucarest, 011171, Rumanía.