Epirubicina Teva

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Epirubicina Teva (Epirubicin-Teva)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di epirubicina;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 2 mg di cloridrato di epirubicina;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente di colore rosso.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antibiotici citotossici e sostanze correlate. Antracicline e composti correlati. Codice ATC L01D B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'epirubicina cloridrato agisce su un'ampia gamma di tumori sperimentali, in particolare leucemie (L 1210 e P 388), sarcomi (SA 180 forme solida e ascitica), melanoma (B 16), carcinoma mammario, carcinoma polmonare di Lewis e cancro del colon-retto (38), nonché su tumori umani trapiantati in topi atimici (melanoma, carcinoma mammario, polmonare, prostatico e ovarico).

Farmacocinetica.

In pazienti con funzionalità epatica e renale normale, i livelli plasmatici di epirubicina cloridrato dopo somministrazione endovenosa di 60–150 mg/m² mostrano una cinetica tri-fasica esponenziale decrescente, con una prima fase molto rapida e un'emivita media nella fase terminale lenta di circa 40 ore. Queste dosi rientrano nell'ambito della linearità farmacocinetica sia per quanto riguarda il clearance plasmatico sia per il profilo metabolico.

I livelli plasmatici del principale metabolita – il derivato 13-OH – sono costantemente più bassi e praticamente paralleli a quelli del farmaco inalterato. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso il fegato; i valori elevati del "clearance" dal plasma (0,9 l/min) indicano un'eliminazione lenta dovuta a un ampio distribuzione nei tessuti. L'epirubicina cloridrato non attraversa la barriera emato-encefalica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento di un'ampia gamma di neoplasie, tra cui:

• carcinoma mammario;
• linfomi maligni;
• sarcomi dei tessuti molli;
• carcinoma gastrico;
• carcinoma epatico;
• carcinoma del pancreas;
• carcinoma del retto;
• carcinoma della regione testa-collo;
• carcinoma polmonare;
• carcinoma ovarico;
• leucemia.

L'amministrazione intravesicale di epirubicina è indicata nel trattamento del carcinoma vescicale superficiale (carcinoma a cellule transizionali, carcinoma in situ) e per la prevenzione delle recidive dopo resezione transuretrale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'epirubicina o a qualsiasi eccipiente del medicinale, ad altri agenti antraciclinici e antrachinonici;
• periodo di allattamento al seno.

L'amministrazione endovenosa è controindicata in caso di:

• mielosoppressione persistente;
• grave insufficienza epatica;
• miocardiopatia;
• infarto miocardico recente;
• grave aritmia;
• pregresso trattamento con dosi cumulative massime di cloridrato di epirubicina e/o di altri agenti antraciclinici e antrachinonici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»);
• infezioni sistemiche acute;
• angina instabile.

L'amministrazione intravesicale è controindicata in caso di:

• infezione delle vie urinarie;
• cistite;
• ematuria;
• tumori invasivi della vescica;
• difficoltà di cateterizzazione.

Misure precauzionali speciali.

Si raccomanda di seguire le precauzioni generali previste per la manipolazione di tutti i farmaci antineoplastici:

• il personale deve essere adeguatamente addestrato e competente nelle procedure necessarie;
• le procedure non devono essere effettuate da personale femminile in stato di gravidanza;
• il personale che manipola questo medicinale deve utilizzare dispositivi di protezione individuale: occhiali, camici, mascherine e guanti monouso;
• tutti gli oggetti utilizzati per la somministrazione, la pulizia e la disinfezione, compresi i guanti, devono essere smaltiti in sacchetti per rifiuti tossicologici, destinati all'incenerimento ad alta temperatura;
• in caso di contatto accidentale del medicinale con la pelle o gli occhi, lavare immediatamente la pelle abbondantemente con acqua e sapone, e gli occhi con soluzione di bicarbonato di sodio, e successivamente sottoporre il soggetto a un attento controllo specialistico;
• in caso di contaminazione accidentale di oggetti, questi devono essere immersi in una soluzione al 1% di ipoclorito, quindi accuratamente risciacquati con abbondante acqua;
• i materiali utilizzati per la pulizia e la disinfezione devono essere smaltiti come indicato sopra;
• il medicinale non utilizzato e i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative locali vigenti.

Per informazioni più dettagliate, vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il cloridrato di epirubicina può essere utilizzato anche in combinazione con altri agenti chemioterapici antineoplastici. È possibile l'insorgenza di tossicità cumulativa con effetti sul midollo osseo/parametri ematologici e sul tratto gastrointestinale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). Quando il cloridrato di epirubicina viene utilizzato in regime di chemioterapia combinata insieme ad altri agenti potenzialmente cardiotoxici, o in concomitanza con altri farmaci cardioattivi (ad esempio bloccanti dei canali del calcio), è necessario effettuare un monitoraggio della funzione cardiaca per tutta la durata del trattamento.

Il cloridrato di epirubicina viene ampiamente metabolizzato dal fegato. Alterazioni della funzionalità epatica indotte da terapie concomitanti possono influenzare il metabolismo, la farmacocinetica, l'efficacia terapeutica e/o la tossicità del cloridrato di epirubicina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Le antracicline, compresa l'epirubicina, non devono essere somministrate in combinazione con altri agenti cardiotoxici senza un attento monitoraggio della funzione cardiaca.

I pazienti che assumono antracicline dopo la sospensione di altri farmaci cardiotoxici, specialmente quelli con un lungo emivita plasmatica come il trastuzumab, possono presentare un rischio aumentato di cardiotoxicità. Il trastuzumab ha un'emivita variabile e può permanere in circolo fino a 7 mesi. Pertanto, se possibile, i medici dovrebbero evitare di prescrivere terapie a base di antracicline entro 7 mesi dalla sospensione del trattamento con trastuzumab. Se le antracicline vengono somministrate prima di tale periodo, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca.

Va evitata la vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con cloridrato di epirubicina. È consentita l'uso di vaccini inattivati o uccisi, tuttavia l'efficacia di tali vaccinazioni potrebbe risultare ridotta.

La cimetidina aumenta l'AUC del cloridrato di epirubicina del 50%; l'assunzione di questo medicinale deve essere sospesa durante il periodo di trattamento con cloridrato di epirubicina.

Il paclitaxel, se somministrato prima del cloridrato di epirubicina, può aumentare la concentrazione plasmatica di epirubicina non metabolizzata e dei suoi metaboliti; tuttavia questi ultimi non sono né tossici né attivi. Quando il cloridrato di epirubicina viene somministrato prima dei taxani, la somministrazione concomitante di paclitaxel o docetaxel non altera la farmacocinetica del cloridrato di epirubicina. Tale combinazione può essere utile quando si alternano i due farmaci. Il cloridrato di epirubicina e il paclitaxel devono essere somministrati con un intervallo di almeno 24 ore tra le due infusioni.

Il dexverapamil può alterare la farmacocinetica del cloridrato di epirubicina e potenzialmente potenziare il suo effetto depressivo sul midollo osseo.

In uno studio è stato osservato che il docetaxel può aumentare la concentrazione plasmatica dei metaboliti del cloridrato di epirubicina quando somministrato immediatamente dopo il cloridrato di epirubicina.

La chinina può accelerare la distribuzione iniziale del cloridrato di epirubicina dal sangue ai tessuti e influenzare anche la sua distribuzione nei globuli rossi.

L'uso concomitante con interferone-α2b può determinare una riduzione del periodo di emivita terminale, nonché del clearance totale e parziale del cloridrato di epirubicina.

È necessario considerare la possibilità di un marcato disturbo dell'emopoiesi in caso di terapia (precedente) con farmaci che influiscono sulla funzionalità del midollo osseo (come citostatici, sulfamidici, cloramfenicolo, fenitoina, derivati dell'amidopirina, agenti antiretrovirali). Un potenziamento della mielosoppressione è possibile nei pazienti sottoposti a terapia combinata con derivati delle antracicline e dexrazoxano.

Caratteristiche particolari di impiego.

Informazioni generali. L’idrocloruro di epirubicina deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie citotossiche.

Prima di iniziare il trattamento con idrocloruro di epirubicina, i pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità acuta (stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) causata da precedenti trattamenti citotossici.

Il trattamento con alte dosi di idrocloruro di epirubicina (ad esempio ≥ 90 mg/m² ogni 3 o 4 settimane) determina in genere gli stessi effetti indesiderati osservati con dosi standard (< 90 mg/m² ogni 3 o 4 settimane), ma il grado di gravità di neutropenia e stomatite/mucosite può aumentare. Il trattamento con alte dosi di idrocloruro di epirubicina richiede particolare cautela a causa delle possibili complicanze cliniche derivanti da grave mielosoppressione.

Funzione cardiaca. Il trattamento con antracicline comporta il rischio di cardiotoxicità, che può manifestarsi sia in forma acuta che ritardata.

Tossicità acuta. I primi segni di cardiotoxicità da idrocloruro di epirubicina comprendono prevalentemente lo sviluppo di tachicardia sinusale e/o alterazioni dell’ECG, come modifiche non specifiche del tratto ST-T. Sono stati riportati casi di aritmie tachicardiche, inclusi extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare e blocco del fascio di His. Tali manifestazioni di solito non indicano un successivo sviluppo di cardiotoxicità ritardata, raramente hanno significato clinico e in generale non rappresentano una ragione per interrompere il trattamento con idrocloruro di epirubicina.

Tossicità ritardata. La cardiotoxicità ritardata si manifesta generalmente alla fine del ciclo di trattamento o entro 2-3 mesi dall’interruzione della terapia, ma sono stati riportati casi anche in ritardo (mesi o anni dopo la fine del trattamento). Le manifestazioni di cardiomiopatia ritardata includono riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) e/o segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio (SCC), come dispnea, edema polmonare, edema declivio, cardiomegalia e epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Lo scompenso cardiaco potenzialmente letale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline, che riflette la tossicità cumulativa dose-limitante del farmaco.

Il rischio di sviluppare scompenso cardiaco congestizio aumenta rapidamente con dosi cumulative totali di idrocloruro di epirubicina superiori a 900 mg/m²; tale dose cumulativa deve essere superata solo con particolare cautela.

Prima di iniziare il trattamento con idrocloruro di epirubicina, è necessario valutare lo stato della funzione cardiaca e continuare il monitoraggio durante la terapia per minimizzare il rischio di effetti cardiaci gravi.

Il rischio di gravi alterazioni della funzione cardiaca può essere ridotto mediante un regolare monitoraggio della FEVS durante il trattamento e l’interruzione tempestiva della terapia al primo segno di alterazione della funzione cardiaca. Il metodo preferito per la valutazione ripetuta della funzione cardiaca è la valutazione della FEVS mediante angiocardiografia nucleare multistep (MUGA) o ecocardiografia (EcoCG). Si raccomanda di valutare i parametri basali della funzione cardiaca mediante ECG, scansioni MUGA o EcoCG, specialmente nei pazienti con fattori di rischio per cardiotoxicità aumentata. È necessario effettuare una rivalutazione della FEVS mediante scansioni MUGA o EcoCG, in particolare quando si utilizzano alte dosi cumulative di antracicline. Una metodica di valutazione appropriata deve essere utilizzata durante il follow-up successivo. A causa del rischio di cardiomiopatia, la dose cumulativa di epirubicina superiore a 900 mg/m² deve essere superata con particolare cautela.

I fattori di rischio per lo sviluppo di cardiotoxicità comprendono malattie cardiovascolari in forma attiva o latente, radioterapia precedente o concomitante dell’area del mediastino/pericardio, terapia precedente con altri derivati di antracicline o antrachinoni, nonché l’uso concomitante di altri farmaci che possono sopprimere la funzione contrattile cardiaca o di farmaci cardiotossici (ad esempio trastuzumab); il rischio aumenta anche nei pazienti anziani (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono stati osservati casi di insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA) in pazienti trattati con trastuzumab in monoterapia o in combinazione con antracicline come l’epirubicina. Può verificarsi insufficienza cardiaca da moderata a grave, inclusi casi letali.

Trastuzumab e antracicline, come l’epirubicina, non devono essere utilizzati in combinazione, tranne in studi clinici adeguatamente controllati con monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti precedentemente trattati con antracicline hanno anche un rischio aumentato di cardiotoxicità con trastuzumab, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di trastuzumab e antracicline.

Poiché l’emivita di trastuzumab è variabile, trastuzumab può permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Nei pazienti che ricevono antracicline, come l’epirubicina, dopo l’interruzione del trattamento con trastuzumab, il rischio di sviluppare cardiotoxicità può aumentare. Ove possibile, i medici devono evitare di prescrivere terapie a base di antracicline entro 7 mesi dall’interruzione di trastuzumab. Quando si utilizzano derivati di antracicline, in particolare epirubicina, è necessario assicurare un attento monitoraggio della funzione cardiaca.

Se durante il trattamento con epirubicina si manifestano sintomi di insufficienza cardiaca nel periodo di trattamento con trastuzumab, si deve adottare la terapia farmacologica standard.

Un monitoraggio particolarmente accurato della funzione cardiaca deve essere effettuato nei pazienti che ricevono alte dosi cumulative del farmaco e in quelli con fattori di rischio. Tuttavia, la cardiotoxicità associata all’idrocloruro di epirubicina può svilupparsi anche a dosi cumulative più basse, indipendentemente dalla presenza o assenza di fattori di rischio.

Sono stati riportati casi sporadici di effetti cardiotossici nel feto/neonato, inclusa la morte fetale, dopo esposizione all’epirubicina durante il periodo intrauterino (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). È probabile che epirubicina e altri antracicline o antrachinoni abbiano tossicità additiva.

Tossicità ematologica. Come altri agenti citotossici, l’epirubicina può causare mielosoppressione. Prima e durante ogni ciclo di terapia con epirubicina, deve essere attentamente monitorato il profilo ematologico, compreso il conteggio differenziale dei leucociti. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) dose-dipendente e reversibile rappresentano la manifestazione principale della tossicità ematologica dell’epirubicina ed è la manifestazione dose-limitante più comune della tossicità acuta del farmaco.

Generalmente, leucopenia e neutropenia sono più gravi con alte dosi, con i livelli più bassi che si verificano tra il 10° e il 14° giorno dopo la somministrazione del farmaco. Questi effetti sono di solito transitori e i livelli di leucociti/neutrofili tornano alla normalità entro 21 giorni. Possono anche verificarsi trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche della grave mielosoppressione includono febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragie, ipossia tissutale o morte.

Leucemia secondaria. Sono stati riportati casi di leucemia secondaria con o senza fase pre-leucemica in pazienti trattati con antracicline, inclusa l’epirubicina. La leucemia secondaria si verifica più frequentemente quando questi farmaci sono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici danneggianti il DNA, radioterapia, dopo un trattamento intensivo precedente con agenti citotossici o con dosi elevate di antracicline. La leucemia secondaria può avere un periodo di latenza da 1 a 3 anni.

Apparato gastrointestinale. L’idrocloruro di epirubicina ha un effetto emetogeno. La mucosite/stomatite si manifesta generalmente all’inizio del trattamento e, nei casi gravi, può progredire in pochi giorni fino a ulcerazioni della mucosa. Nella maggior parte dei pazienti, questi effetti indesiderati scompaiono entro la terza settimana di terapia.

Funzione epatica. L’idrocloruro di epirubicina viene eliminato principalmente attraverso il fegato. Prima e durante il trattamento con idrocloruro di epirubicina, devono essere monitorati i livelli di bilirubina totale e AST nel siero. Nei pazienti con livelli elevati di bilirubina e AST, è possibile un rallentamento della clearance del farmaco e un aumento della sua tossicità generale. A tali pazienti si raccomandano dosi ridotte (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»). L’idrocloruro di epirubicina non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione renale. Il livello di creatinina nel siero deve essere controllato regolarmente prima e durante il trattamento. Ai pazienti con livelli elevati di creatinina nel siero (> 5 mg/dl) si raccomanda un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni nel sito di somministrazione. La flebosclerosi può verificarsi con la somministrazione del farmaco in vasi di piccole dimensioni o con iniezioni ripetute nella stessa vena. Il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione può essere minimizzato seguendo la tecnica raccomandata di somministrazione del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Extravasazione. L’extravasazione di idrocloruro di epirubicina durante la somministrazione endovenosa può causare dolore locale, gravi lesioni tissutali (vesciche, cellulite grave) e necrosi. In caso di segni o sintomi di extravasazione durante la somministrazione endovenosa di epirubicina, l’infusione del farmaco deve essere immediatamente interrotta. L’insorgenza di effetti indesiderati dovuti all’extravasazione di antracicline può essere prevenuta o ridotta nella gravità mediante l’immediata somministrazione di agenti specifici, ad esempio dexrazoxano (vedi istruzioni appropriate per l’uso medico). Il dolore del paziente può essere alleviato mediante raffreddamento e mantenimento in stato freddo del sito di iniezione, nonché mediante l’uso di acido ialuronico e dimetilsolfossido (DMSO). Successivamente, è necessario un attento monitoraggio del paziente, poiché la necrosi tissutale può svilupparsi anche dopo alcune settimane dall’extravasazione. Se necessario, si deve consultare un chirurgo plastico per la possibile resezione dell’area interessata.

Altro. Durante il trattamento con agenti citotossici, in particolare con idrocloruro di epirubicina, sono stati riportati casi di tromboflebite e fenomeni tromboembolici, inclusa embolia polmonare (in alcuni casi con esito fatale).

Sindrome da lisi tumorale. L’idrocloruro di epirubicina può causare iperuricemia a causa del catabolismo esteso delle purine legato alla rapida lisi delle cellule tumorali indotta dal farmaco (sindrome da lisi tumorale). Dopo l’inizio del trattamento, è necessario determinare i livelli ematici di acido urico, potassio, fosfato, calcio e creatinina. L’idratazione, l’alcalinizzazione dell’urina e l’uso profilattico di allopurinolo per prevenire l’uricemia possono ridurre al minimo le possibili complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Effetto immunosoppressivo/maggiore suscettibilità alle infezioni. La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti con sistema immunitario compromesso a causa dell’uso di agenti chemioterapici, inclusa l’idrocloruro di epirubicina, può portare allo sviluppo di infezioni gravi o letali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve evitare la somministrazione di vaccini vivi a pazienti in trattamento con epirubicina. Possono essere utilizzati vaccini uccisi o inattivati, ma la loro efficacia può essere ridotta.

Sistema riproduttivo. L’idrocloruro di epirubicina può causare effetti genotossici. Uomini e donne in trattamento con idrocloruro di epirubicina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per un certo periodo dopo la sua interruzione. Se appropriato e possibile, ai pazienti che desiderano avere figli dopo il completamento del trattamento si raccomanda di ottenere una consulenza medico-genetica (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Somministrazione intravesicale. La somministrazione di idrocloruro di epirubicina può causare sintomi di cistite chimica (come disuria, poliuria, nicturia, difficoltà urinarie, ematuria, disagio nella regione della vescica, necrosi della parete vescicale), nonché spasmi della vescica. Particolare attenzione richiedono i problemi legati alla cateterizzazione (ad esempio, ostruzione uretrale in caso di tumori vescicali massivi).

Sostanze ausiliarie. Questo medicinale contiene 3,54 mg (o 0,154 mmol) di sodio per 1 ml di soluzione per iniezione.

Un flaconcino da 5 ml di questo medicinale contiene 18 mg di sodio, pari allo 0,9% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

Un flaconcino da 25 ml di questo medicinale contiene 89 mg di sodio, pari al 4,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

È necessario prestare cautela nell’uso in pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. I dati sull’uso di idrocloruro di epirubicina in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. L’idrocloruro di epirubicina non deve essere assunto durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con epirubicina.

Si deve evitare l’uso di epirubicina nel primo trimestre di gravidanza. I dati disponibili nell’uomo non forniscono conferme precise riguardo alla presenza o assenza di gravi malformazioni nei neonati o aborti spontanei legati all’uso di epirubicina nel secondo e terzo trimestre.

A seguito dell’esposizione intrauterina all’epirubicina nel secondo e/o terzo trimestre, sono stati riportati casi sporadici di ipocinesi ventricolare temporanea nel feto e/o neonato, aumento temporaneo dei livelli degli enzimi cardiaci e morte fetale dovuta a un effetto cardiotoxico sospetto indotto da antracicline (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). È necessario monitorare lo stato del feto e/o neonato per valutare la cardiotoxicità e condurre una diagnosi appropriata secondo gli standard locali di trattamento.

Allattamento. Non è noto se l’epirubicina sia escreta nel latte materno umano. Poiché molti farmaci, inclusi altri derivati di antracicline, sono escreti nel latte materno umano e considerando la probabilità di reazioni avverse gravi causate dall’epirubicina nei neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con epirubicina e per almeno 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco.

Fertilità. L’epirubicina può indurre danni cromosomici negli spermatozoi umani. Si raccomanda agli uomini in trattamento con epirubicina di consultare un medico per la conservazione dello sperma, considerando la possibilità di sviluppare sterilità irreversibile a causa del trattamento. L’epirubicina può causare amenorrea o menopausa precoce nelle donne in età premenopausale.

Donne in età fertile/contraccezione per uomini e donne

A causa del potenziale genotossico dell’epirubicina, alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco.

Agli uomini in trattamento con epirubicina deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e di evitare la paternità durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono state effettuate valutazioni sistematiche dell’impatto dell’epirubicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L’epirubicina può causare nausea e vomito, che possono temporaneamente compromettere la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

È consentita esclusivamente la somministrazione endovenosa o intravesicale del medicinale. L'epirubicina è inattiva per via orale e non deve essere somministrata per via intramuscolare o intratecale.

Dosaggio

Somministrazione endovenosa

Schema di dosaggio convenzionale

Nel caso di monoterapia con epirubicina cloridrato, la dose raccomandata per gli adulti è di 60–90 mg/m² di superficie corporea, somministrata mediante iniezione endovenosa in 5–10 minuti, con intervalli di 21 giorni, a seconda dello stato ematico e del midollo osseo.

Schema di dosaggio ad alte dosi

Cancro del polmone

L'epirubicina cloridrato, come monoterapia ad alte dosi nel cancro del polmone, deve essere somministrato secondo i seguenti schemi:

• carcinoma polmonare a piccole cellule in pazienti mai trattati in precedenza: 120 mg/m² al giorno 1 ogni 3 settimane;
• carcinoma polmonare non a piccole cellule (epidermoide, squamoso e adenocarcinoma) in pazienti mai trattati in precedenza: 135 mg/m² al giorno 1 oppure 45 mg/m² ai giorni 1, 2 e 3 ogni 3 settimane.

Cancro della mammella

Dosi fino a 135 mg/m² in monoterapia e fino a 120 mg/m² in terapia combinata, somministrate ogni 3–4 settimane, si sono dimostrate efficaci e ben tollerate nei pazienti con cancro della mammella.

Nella terapia adiuvante del cancro della mammella allo stadio iniziale con interessamento linfonodale, le dosi raccomandate variano da 100 mg/m² a 120 mg/m², somministrate ogni 3–4 settimane.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa in bolo per 5–10 minuti oppure mediante infusione endovenosa per un massimo di 30 minuti.

Dosi inferiori (60–75 mg/m² oppure 105–120 mg/m² secondo lo schema ad alte dosi) sono raccomandate per i pazienti con ridotte riserve midollari dovute a precedente chemio- e/o radioterapia, per i pazienti anziani o con infiltrazione neoplastica del midollo osseo.

La dose totale per ciclo può essere frazionata in 2–3 giorni consecutivi.

Nel caso di associazione con altri agenti antineoplastici, le dosi devono essere ridotte di conseguenza. Poiché la via principale di eliminazione del medicinale è il sistema epatobiliare, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si deve ridurre la dose di epirubicina cloridrato per evitare un aumento della tossicità sistemica.

In generale, quando il livello ematico di bilirubina è compreso tra 1,4 e 3 mg/100 ml e il ritardo del bromsulfaleina (BSF) è tra il 9% e il 15%, si raccomanda di somministrare metà della dose standard. Se il livello ematico di bilirubina e il ritardo del BSF sono ancora più elevati, si raccomanda un quarto della dose standard.

Un’insufficienza renale di grado moderato non costituisce motivo per modificare le dosi raccomandate, poiché l'escrezione renale dell'epirubicina cloridrato è trascurabile.

Somministrazione intravesicale

L'epirubicina non deve essere somministrata per via intravesicale per il trattamento di tumori invasivi che abbiano penetrato la parete della vescica. In tali casi, la terapia sistemica o l'intervento chirurgico risultano più efficaci.

Nel trattamento dei tumori papillari a cellule transizionali, si raccomandano instillazioni settimanali di 50 mg (volume del solvente vedere sotto), da ripetersi per 8 settimane; in caso di tossicità locale (cistite chimica), è opportuno ridurre la dose singola a 30 mg. Nel trattamento del carcinoma in situ, la dose può essere aumentata fino a 80 mg, in base alla tollerabilità individuale.

Si raccomandano le seguenti modalità di preparazione delle soluzioni del medicinale per la terapia intravesicale del carcinoma superficiale della vescica.

Dose di cloridrato di epirubicina	Volume dell'iniezione di cloridrato di epirubicina 2 mg/ml	Volume del solvente (soluzione fisiologica sterile 0,9%)	Volume totale della soluzione per instillazioni intracavitariarie
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Per la prevenzione di ulteriori recidive dopo resezione transuretrale di tumori superficiali, sono raccomandate instillazioni settimanali di 50 mg da ripetere per 4 settimane, seguite da instillazioni mensili della stessa dose per un periodo fino a un anno.

Somministrazione endovenosa

Il farmaco deve essere somministrato per via endovenosa in 5-10 minuti mediante un sistema di fleboclisi con soluzione fisiologica in corso, previa verifica dell'adeguata posizione dell'ago nella vena. Questa tecnica riduce il rischio di extravasazione del farmaco e assicura il lavaggio della vena al termine dell'infusione.

L'efflusso di epirubicina dalla vena durante la somministrazione può causare lesioni dei tessuti e persino necrosi.

Somministrazione intravesicale

La soluzione di cloridrato di epirubicina deve essere mantenuta nella vescica per un'ora tramite instillazione con catetere, dopodiché il paziente deve svuotare la vescica. Durante l'instillazione può essere utile far ruotare il bacino del paziente per garantire un ampio contatto della soluzione con la mucosa della vescica.

Per evitare l'effetto di diluizione della soluzione da parte dell'urina, il paziente deve astenersi dall'assunzione di qualsiasi liquido per 12 ore prima dell'instillazione.

Bambini. Non vi sono dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio acuto di cloridrato di epirubicina provoca grave mielosoppressione (principalmente leucopenia e trombocitopenia), effetti tossici a carico del tratto gastrointestinale (soprattutto mucosite) e complicanze cardiache acute.

È stata osservata insufficienza cardiaca ritardata dopo somministrazione di antracicline, a distanza di alcuni mesi dal termine del trattamento (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

È necessario garantire un attento monitoraggio del paziente; in caso di comparsa di segni di insufficienza cardiaca, trattare secondo le linee guida standard.

In caso di sovradosaggio, si deve adottare un trattamento sintomatico. Il cloridrato di epirubicina non viene eliminato mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati possono verificarsi in oltre il 10% dei pazienti in trattamento con il medicinale. Gli effetti indesiderati più comuni sono la mielosoppressione, disturbi gastrointestinali, anoressia, alopecia e infezioni. Durante il trattamento con epirubicina sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, osservati con la frequenza indicata: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000), non noti (non può essere determinata la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Molto comuni: infezione, congiuntivite. Non comuni: sepsi*, polmonite*.
Non noti: shock settico, cellulite.

Neoplasie benigne e neoplasie di natura incerta (inclusi cisti e polipi). Non comuni: leucemia mieloide acuta, leucemia linfocitica acuta.

Alterazioni del sistema emolinfopoietico. Molto comuni: mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia e neutropenia, anemia, trombocitopenia, neutropenia febbrile).

Alterazioni del sistema immunitario. Rari: ipersensibilità§, reazione anafilattica*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comuni: riduzione dell'appetito, disidratazione*. Rari: iperuricemia*.

Disturbi del sistema nervoso. Comuni: sensazione di bruciore§. Rari: vertigini.

Disturbi della vista. Molto comuni: cheratite.

Disturbi cardiaci. Comuni: scompenso cardiaco congestizio˄, tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare, blocco di branca del fascio di His. Rari: cardiotoxicità‖.

Disturbi vascolari. Molto comuni: vampate, flebite*. Comuni: ematoma*, arrossamento*. Non comuni: embolia*, embolia arteriosa*, tromboflebite*. Non noti: shock*.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Non comuni: embolia polmonare*. Non noti: ipossiaɷ.

Disturbi gastrointestinali. Molto comuni: nausea, vomito, stomatite, mucosite, diarrea. Comuni: dolore gastrointestinale*, erosioni GI, esofagite, ulcera GI. Non comuni: emorragia gastrointestinale. Non noti: sensazione di disagio addominale, erosione della mucosa orale, ulcere orali, dolore orale, sensazione di bruciore delle mucose, emorragia orale, pigmentazione orale*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comuni: alopecia, tossicità cutanea. Comuni: eruzioni cutanee/prurito, pigmentazione ungueale*, alterazioni della pelle, iperpigmentazione cutanea*. Non comuni: orticaria*, eritema*. Non noti: fotosensibilità*.

Disturbi renali e delle vie urinarie. Molto comuni: cromaturia*†. Comuni: poliuria§.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Molto comuni: amenorrea. Rari: azoospermia.

Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione. Molto comuni: malessere, aumento della temperatura*. Comuni: eritema in sede di infusione, brividi*. Non comuni: astenia. Non noti: flebosclerosi, dolore, necrosi dei tessuti molliԑ.

Esami diagnostici. Molto comuni: valori anomali delle transaminasi. Comuni: riduzione della frazione di eiezione.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure. Molto comuni: cistite chimica*§.
Non noti: reazione di sospensione*Δ.

* Effetti indesiderati nel periodo post-marketing.

˄ Dispnea, edema, epatomegalia, ascite, edema polmonare, versamento pleurico, ritmo cardiaco a galoppo.

ɷ Indotta da mielosoppressione.

† Colorazione rossa dell'urina il primo e il secondo giorno dopo la somministrazione del medicinale.

§ Dopo somministrazione intravesicale (vedere sezione «Istruzioni particolari per l'uso»).

‖ Ad esempio, alterazioni dell'ECG, aritmie, cardiomiopatia.

ԑ Dopo iniezione paravenosa accidentale.

Δ Ipersensibilità della pelle precedentemente sottoposta a radioterapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in frigorifero (2–8 °C) nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto il flacone, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utente è responsabile delle condizioni e della durata di conservazione prima dell’uso.

Incompatibilità.

È necessario evitare un contatto prolungato con qualsiasi soluzione con pH alcalino (inclusi i liquidi contenenti bicarbonato), poiché ciò provocherebbe l’idrolisi del medicinale. Devono essere utilizzati esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Le iniezioni di epirubicina e qualsiasi soluzione preparata non devono essere miscelate con altri medicinali. È stata riportata incompatibilità fisica con l’eparina.

È vietato miscelare l’epirubicina con altri medicinali.

Confezione.

5 ml o 25 ml di medicinale in flacone di vetro; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sindan-Farma S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Boulevard Iona Mihalache 11, Bucarest, 011171, Romania.