Энтивио: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭНТИВИО® (ENTYVIO®)

Состав:

действующее вещество: ведолизумаб;

1 флакон содержит 300 мг ведолизумаба;

вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина моногидрохлорид, L-аргинина гидрохлорид, сахароза, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессивные средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L04A G05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ведолизумаб — это селективный кишечный иммуносупрессивный биологический препарат. Ведолизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела, которые специфически связываются с интегрином α4β7, экспрессируемым преимущественно на Т-хелперных лимфоцитах, имеющих аффинность к тканям кишечника. Связываясь с α4β7 этих лимфоцитов, ведолизумаб ингибирует их адгезию к молекулам адгезии адресина слизистой оболочки кишечника 1 (MAdCAM-1), однако не ингибирует их адгезию к молекулам адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 экспрессируются преимущественно на эндотелиальных клетках кишечника и играют принципиально важную роль в миграции Т-лимфоцитов в ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Ведолизумаб не связывается с интегринами α4β1 и αEβ7 и не ингибирует их функцию.

Интегрин α4β7 экспрессируется на определённой подгруппе Т-хелперных лимфоцитов памяти, которые мигрируют преимущественно в ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и вызывают воспаление, характерное для язвенного колита и болезни Крона — хронических иммунно-опосредованных воспалительных заболеваний ЖКТ. Ведолизумаб уменьшает воспаление в желудочно-кишечном тракте у пациентов с язвенным колитом, болезнью Крона и паучитом. Ингибирование взаимодействия α4β7 с MAdCAM-1 под действием ведолизумаба препятствует трансмиграции специфических Т-хелперных лимфоцитов памяти в ткани кишечника через эндотелий сосудов в исследованиях на животных и приводит к обратимому трёхкратному увеличению содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный предшественник ведолизумаба уменьшал воспаление в желудочно-кишечном тракте при колите в исследованиях на животных с использованием экспериментальной модели язвенного колита.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом и пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не увеличивал содержание в периферической крови нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-хелперных лимфоцитов памяти, моноцитов или клеток-киллеров, и при его применении не наблюдалось лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный надзор и воспаление в центральной нервной системе (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите в исследованиях на животных — экспериментальной модели рассеянного склероза. Ведолизумаб не влиял на иммунный ответ при антигенной стимуляции кожи и мышц (см. раздел «Особенности применения»). Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на введение антигенов в желудочно-кишечный тракт у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях, в которых ведолизумаб применялся в дозах от 0,2 до 10 мг/кг, у пациентов наблюдалось насыщение рецепторов α4β7 на подгруппах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике, более чем на 95 %.

Ведолизумаб не влиял на миграцию CD4+ и CD8+ клеток в ЦНС, что подтверждается отсутствием изменений соотношения CD4+/CD8+ в ликворе по результатам сравнения до и после введения ведолизумаба здоровым добровольцам. Эти данные согласуются с результатами исследований на животных, которые не выявили какого-либо влияния препарата на иммунный надзор в ЦНС.

Иммуногенность. Во время лечения препаратом Энтивио® могут вырабатываться антитела к ведолизумабу, большинство из которых являются нейтрализующими. Образование антител к ведолизумабу связано с повышенным клиренсом ведолизумаба и более низкими показателями клинической ремиссии.

Реакции, связанные с инфузией, после применения ведолизумаба наблюдались у пациентов с антителами к ведолизумабу.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ведолизумаба после однократного и многократного введения изучалась у здоровых добровольцев и у пациентов с активным течением язвенного колита умеренной или тяжёлой степени тяжести, а также при болезни Крона. Исследования фармакокинетики ведолизумаба у пациентов с паучитом не проводились, однако ожидается, что она будет схожа с фармакокинетикой у пациентов с активным течением язвенного колита или болезни Крона умеренной или тяжёлой формы.

У пациентов, которым вводили ведолизумаб в дозе 300 мг в виде 30-минутной инфузии на неделе 0 и 2, средние концентрации в сыворотке крови на неделе 6 составляли 27,9 мкг/мл (стандартное отклонение [СО] ± 15,51) при язвенном колите и 26,8 мкг/мл (СО ± 17,45) — при болезни Крона. Начиная с недели 6, пациенты получали 300 мг ведолизумаба каждые 8 недель или каждые 4 недели. У пациентов с язвенным колитом средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли 11,2 мкг/мл (СО ± 7,24) и 38,3 мкг/мл (СО ± 24,43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли 13,0 мкг/мл (СО ± 9,08) и 34,8 мкг/мл (СО ± 22,55) соответственно.

Распределение. Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что объём распределения ведолизумаба составляет приблизительно 5 литров. Связывание ведолизумаба с белками плазмы крови не оценивалось. Ведолизумаб — это терапевтические моноклональные антитела, и его связывание с белками плазмы крови не ожидается.

Ведолизумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения. У здоровых добровольцев ведолизумаб после внутривенного введения в дозе 450 мг в ликворе не обнаруживался.

Выведение. Популяционные фармакокинетические анализы на основе данных внутривенной и подкожной форм указывают на то, что общий клиренс ведолизумаба составляет приблизительно 0,162 л/сут (через линейный путь выведения), а период полувыведения из сыворотки крови — 26 дней. Точный путь выведения ведолизумаба из организма неизвестен. Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что низкое содержание альбумина, большая масса тела, предшествующее лечение препаратами из группы антител к фактору некроза опухоли (ФНО) и наличие в организме антител к ведолизумабу могут ускорять клиренс ведолизумаба, однако выраженность этих эффектов не считается клинически значимой.

Линейность. Ведолизумаб демонстрировал линейную фармакокинетику при концентрациях в сыворотке крови выше 1 мкг/мл.

Особые группы пациентов. Согласно популяционным фармакокинетическим анализам, возраст не влияет на клиренс ведолизумаба у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Ожидается, что возраст пациентов с паучитом не будет влиять на клиренс ведолизумаба. Формальные исследования влияния почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику ведолизумаба не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение активного течения неспецифического язвенного колита умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).
Лечение активного течения болезни Крона умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).
Лечение активного течения умеренной и тяжелой формы хронического паучита у взрослых пациентов, перенесших проктоколэктомию и илеоанальный анастомоз в связи с лечением язвенного колита, при отсутствии адекватного ответа или потере ответа на антибиотикотерапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.

Активное течение тяжелых инфекций, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирус, листериоз и оппортунистические инфекции, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Изучалось совместное применение ведолизумаба с кортикостероидами, иммуномодуляторами (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) и аминосалицилатами у взрослых пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, совместное применение ведолизумаба с этими лекарственными средствами не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику ведолизумаба.

Взрослые пациенты с паучитом получали ведолизумаб одновременно с антибиотиками. Исследования фармакокинетики ведолизумаба у пациентов с паучитом не проводились.

Исследования влияния ведолизумаба на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств не проводились.

Вакцинация.

Следует с осторожностью применять живые вакцины, включая живые вакцины для перорального применения, одновременно с препаратом Энтивио® (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Ведолизумаб следует применять в медицинских учреждениях, оснащённых оборудованием для оказания неотложной медицинской помощи в случае возникновения острых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. Должны быть обеспечены соответствующий мониторинг и медицинские мероприятия, готовые к немедленному применению при введении препарата Энтивио®.

Следует наблюдать за пациентами в течение каждого инфузионного введения препарата. При первых двух введениях необходимо наблюдать в течение приблизительно 2 часов после окончания инфузии на предмет признаков и симптомов тяжёлых реакций гиперчувствительности. При последующих введениях препарата пациентов следует наблюдать в течение 1 часа после окончания инфузии.

Мониторинг.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует чётко регистрировать название и серию введённого препарата.

Реакции, связанные с инфузией, и реакции гиперчувствительности.

В ходе клинических исследований сообщалось о развитии реакций, связанных с инфузией, и реакций гиперчувствительности, в основном лёгкой и умеренной степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии тяжёлых реакций, связанных с инфузией, анафилактических реакций или других тяжёлых реакций следует немедленно прекратить применение препарата Энтивио® и начать соответствующую терапию (например, адреналином или антигистаминными препаратами) (см. раздел «Противопоказания»).

При развитии лёгких или умеренных реакций, связанных с инфузией, следует уменьшить скорость инфузии или прекратить введение препарата и начать соответствующую терапию. После исчезновения лёгких или умеренных реакций, связанных с инфузией, инфузионное введение препарата можно возобновить. Врачам следует рассмотреть необходимость предварительной терапии (например, антигистаминными препаратами, гидрокортизоном и/или парацетамолом) перед следующей инфузией пациентам с анамнезом реакций, связанных с инфузией ведолизумаба, лёгкой или умеренной степени тяжести, с целью минимизации рисков (см. раздел «Побочные реакции»).

Инфекции.

Ведолизумаб является селективным кишечным антагонистом интегрина, не обладающим определённой системной иммунодепрессивной активностью.

Врачам следует учитывать потенциально повышенный риск оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратом Энтивио® не следует начинать у пациентов с активным течением тяжёлых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут контролироваться. Врачам следует рассмотреть возможность временной отмены лечения препаратом пациентам, у которых развивается тяжёлая инфекция при длительном применении препарата Энтивио®. Следует проявлять осторожность при возможном применении ведолизумаба пациентам с контролируемой хронической тяжёлой инфекцией или с анамнезом повторяющихся тяжёлых инфекций. Следует тщательно наблюдать за инфекциями до начала, во время и после окончания лечения препаратом.

Препарат Энтивио® противопоказано применять пациентам с активным туберкулёзом (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии ведолизумабом пациентов необходимо обследовать на наличие туберкулёза в соответствии с местной практикой. При выявлении латентного туберкулёза следует начать соответствующее противотуберкулёзное лечение в соответствии с местными рекомендациями до начала терапии ведолизумабом. Пациентам, у которых диагностирован туберкулёз во время терапии ведолизумабом, следует прекратить данное лечение до момента излечения инфекции.

Применение некоторых антагонистов интегринов и некоторых иммунодепрессантов системного действия ассоциировалось с развитием прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая является редкой оппортунистической инфекцией, вызванной вирусом Джона Каннигема (JC), часто приводящей к летальному исходу. Поскольку ведолизумаб связывается с α4β7 интегрином, который преимущественно экспрессируется на поверхности лимфоцитов кишечника, он оказывает иммунодепрессивное действие на кишечник. Несмотря на то, что системный иммунодепрессивный эффект не наблюдался у здоровых добровольцев, влияние на функцию иммунной системы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника неизвестно.

Врачи должны наблюдать за пациентами, принимающими ведолизумаб, на предмет развития или обострения неврологических признаков и симптомов, и направить пациента к неврологу при их возникновении. При подозрении на развитие ПМЛ следует воздержаться от лечения ведолизумабом. При подтверждении ПМЛ следует отменить применение препарата.

Злокачественные новообразования.

Пациенты с язвенным колитом и болезнью Крона имеют повышенный риск возникновения злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие лекарственные средства могут повысить риск развития злокачественных новообразований (см. раздел «Побочные реакции»).

Биологические препараты.

Клинические исследования по применению ведолизумаба пациентам, ранее получавшим лечение натализумабом или ритуксимабом, отсутствуют. Следует проявлять осторожность при применении препарата Энтивио® таким пациентам.

Пациентам, ранее применявшим натализумаб, обычно следует подождать не менее 12 недель до начала терапии препаратом Энтивио®, если иное не показано клиническим состоянием пациента.

Данные клинических исследований о совместном применении ведолизумаба с биологическими иммунодепрессантами неизвестны. Поэтому применение препарата Энтивио® пациентам, принимающим такие препараты, не рекомендуется.

Живые пероральные вакцины.

Во время плацебо-контролируемых исследований с участием здоровых добровольцев однократная доза 750 мг ведолизумаба не снижала уровень защитного иммунитета к вирусу гепатита В у пациентов, которым применяли рекомбинантную вакцину поверхностного антигена вируса гепатита В в трёх дозах внутримышечно. У пациентов, принимавших ведолизумаб, наблюдался более низкий уровень сероконверсии после применения инактивированной пероральной вакцины против холеры. Влияние на другие вакцины для перорального и назального применения неизвестно. Всем пациентам рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с текущими рекомендациями по вакцинации до начала терапии препаратом Энтивио®. Пациентам, принимающим ведолизумаб, можно продолжать получать инактивированные вакцины. Данные о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, применяющих ведолизумаб, отсутствуют. Вакцину против гриппа необходимо применять инъекционно в соответствии с установленной клинической практикой. Другие живые вакцины можно применять одновременно с ведолизумабом только в тех случаях, когда польза превышает потенциальный риск.

Индукция ремиссии при болезни Крона.

Индукция ремиссии при болезни Крона у некоторых пациентов может продолжаться около 14 недель. Причины этого полностью неизвестны и, вероятно, связаны с механизмом действия. Это следует учитывать, особенно пациентам с тяжёлым течением заболевания, которые ранее не получали терапию антагонистами ФНП-α.

Субгрупповой анализ, проведённый в ходе клинических исследований, показал, что ведолизумаб менее эффективен при индукции ремиссии при болезни Крона у пациентов, не получающих сопутствующую терапию кортикостероидами, по сравнению с пациентами, которые её получают (независимо от совместного применения иммуномодуляторов).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности и продолжать их применение не менее чем в течение 18 недель после последнего введения препарата Энтивио®.

Беременность.

Данные о применении ведолизумаба у беременных женщин ограничены.

В небольшом проспективном обсервационном исследовании частота серьёзных врождённых пороков развития составила 7,4 % у 99 женщин с язвенным колитом или болезнью Крона, получавших ведолизумаб, и 5,6 % у 76 женщин с язвенным колитом или болезнью Крона, получавших другие биологические препараты (скорректированный относительный риск (ОР) 1,07, 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,33, 3,52).

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на репродуктивную токсичность. Препарат Энтивио® следует применять в период беременности, когда польза от применения превышает потенциальный риск для матери и ребёнка.

Грудное вскармливание.

Установлено, что ведолизумаб проникает в грудное молоко человека. Влияние ведолизумаба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, а также на выработку грудного молока неизвестно. В исследовании исключительно грудного вскармливания, в котором оценивали концентрацию ведолизумаба в грудном молоке женщин с активной формой язвенного колита или болезни Крона, концентрация ведолизумаба в грудном молоке составляла приблизительно 0,4–2,2 % концентрации ведолизумаба в сыворотке крови матери, наблюдавшейся в предыдущих исследованиях ведолизумаба.

Расчётная средняя суточная доза ведолизумаба, поступающая в организм младенца, составляла 0,02 мг/кг/сут, то есть приблизительно 21 % средней суточной дозы матери, скорректированной по массе тела.

Применение ведолизумаба женщинам, кормящим грудью, должно учитывать преимущества терапии для матери и потенциальные риски для младенца.

Фертильность.

Данные о влиянии ведолизумаба на фертильность человека неизвестны. Влияние на фертильность у представителей мужского и женского пола на животных официально не изучалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Энтивио® оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, поскольку у небольшого числа пациентов сообщалось о случаях головокружения.

Способ применения и дозы

Следует начинать и проводить терапию под наблюдением врача, специализирующегося на диагностике и лечении язвенного колита, болезни Крона и паучита (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам следует предоставить инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства.

Язвенный колит. Рекомендуемая доза составляет 300 мг препарата Энтивио® в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6-й неделях, после этого — каждые 8 недель.

Продолжение терапии пациентов с язвенным колитом следует тщательно пересмотреть, если в течение 10 недель не наблюдается признаков терапевтического эффекта (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Некоторым пациентам, у которых наблюдается снижение ответа на лечение, может быть полезно увеличение частоты внутривенного применения препарата в дозе 300 мг каждые 4 недели.

Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение препаратом Энтивио®, следует снизить дозу и/или прекратить терапию кортикостероидами в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии. В случае, когда терапия препаратом была приостановлена и есть необходимость её возобновления, можно рассмотреть применение препарата Энтивио® каждые 4 недели. В ходе клинических исследований сообщалось о приостановке терапии на период до 1 года. При возобновлении терапии эффективность препарата восстанавливалась без увеличения частоты побочных явлений или реакций на инфузию (см. раздел «Побочные реакции»).

Болезнь Крона. Рекомендуемая доза составляет 300 мг препарата Энтивио® в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6-й неделях, после этого — каждые 8 недель.

Пациенты с болезнью Крона, которые не отвечают на терапию, могут получить эффект от введения препарата на 10-й неделе лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение, рекомендовано продолжать терапию каждые 8 недель, начиная с 14-й недели. Пациентам с болезнью Крона не следует продолжать лечение препаратом, если к 14-й неделе лечения не наблюдается терапевтического эффекта (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Некоторым пациентам, у которых наблюдается снижение ответа на лечение, может быть полезно увеличение частоты применения препарата в дозе 300 мг каждые 4 недели.

Паучит. Рекомендуемая доза составляет 300 мг ведолизумаба в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6-й неделях, после этого — каждые 8 недель.

Лечение ведолизумабом следует начинать одновременно со стандартной антибиотикотерапией (например, лечение ципрофлоксацином в течение 4 недель).

Необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии, если к 14-й неделе лечения ведолизумабом не наблюдаются признаки терапевтического эффекта.

Возобновление терапии.

Данные о возобновлении терапии у пациентов с паучитом отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы. Популяционный анализ данных показал отсутствие влияния возраста на фармакокинетические параметры.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Применение препарата Энтивио® у таких пациентов не изучалось. Специальные рекомендации по дозировке отсутствуют.

Способ применения.

Препарат Энтивио® предназначен только для внутривенного применения. Препарат должен быть восстановлен и разведен перед применением (см. инструкцию по разведению ниже). Энтивио® следует вводить в виде внутривенной инфузии не менее чем в течение 30 минут. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время и после инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Инструкция по разведению.

Приготовление раствора Энтивио® для внутривенного введения проводится с соблюдением стерильности.
Снять защитный колпачок с флакона и обработать резиновую пробку тампоном со спиртом. Приготовить восстановленный раствор ведолизумаба, используя 4,8 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры (20–25 °C), с помощью шприца с иглой размером 21–25.
Ввести иглу шприца в центральную часть резиновой пробки флакона. Струю жидкости направить на стенку флакона, чтобы избежать чрезмерного пенообразования раствора.
Аккуратно перемешать содержимое флакона круговыми движениями в течение 15 секунд. Нельзя встряхивать и переворачивать флакон.
Оставить флакон на 20 минут при комнатной температуре (20–25 °C) для восстановления и оседания пены в случае её образования. Во время этого времени флакон можно аккуратно поворачивать круговыми движениями для проверки полного растворения препарата. Если препарат полностью не растворился в течение 20 минут, необходимо оставить его ещё на 10 минут.
Перед дальнейшим разведением восстановленный раствор следует визуально проверить на наличие твёрдых частиц и/или изменение цвета (обесцвечивание). Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до светло-жёлтого цвета, без видимых частиц. Восстановленный раствор с несоответствующими цветовыми характеристиками и видимыми твёрдыми частицами применять нельзя.
После достижения полного растворения следует аккуратно перевернуть флакон 3 раза.
Немедленно набрать 5 мл (300 мг) восстановленного препарата Энтивио®, используя шприц с иглой размером 21–25.
Добавить 5 мл (300 мг) восстановленного препарата Энтивио® в инфузионный пакет с 250 мл 0,9 % раствора хлорида натрия (не требуется удалять 5 мл 0,9 % раствора хлорида натрия из инфузионного пакета перед добавлением препарата Энтивио®). Нельзя добавлять другие лекарственные средства в разведённый раствор препарата Энтивио® или в систему для внутривенного вливания. Необходимо применить раствор для инфузии в течение 30 минут.

После приготовления восстановленного раствора его следует использовать немедленно. Нельзя хранить восстановленный раствор или разведённый раствор для инфузии для повторного применения. Флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети. Безопасность и эффективность применения ведолизумаба у детей в возрасте до 17 лет включительно не установлена. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка.

В ходе клинических исследований применялись дозы до 10 мг/кг, что примерно в 2,5 раза превышает рекомендуемую дозу. Дозолимитирующая токсичность в клинических исследованиях не наблюдалась.

Побочные реакции.

Краткое содержание профиля безопасности

Наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях: инфекции (такие как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп и синусит), головная боль, тошнота, лихорадка, утомление, кашель, артралгия.

Также сообщали о реакциях в месте инъекции (с такими симптомами, как одышка, бронхоспазм, крапивница, приливы, сыпь, повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений) у пациентов, получавших ведолизумаб.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях и в период после выхода на рынок, по классам органов и систем.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания их тяжести.

Инфекции и инвазии.

Очень часто: назофарингит.

Часто: пневмония, инфекции, вызванные Clostridium difficile, бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит, опоясывающий лишай.

Нечасто: инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз полости рта.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко: анафилактическая реакция, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: парестезия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нечеткость зрения.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Часто: боль в орофаринге, заложенность носа, кашель.

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой, ректальное кровотечение*.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне.

Нечасто: фолликулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия.

Часто: мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, утомление, боль в конечностях.

Общие расстройства и изменения в месте введения.

Часто: лихорадка, реакции, связанные с инфузией (астения* и дискомфорт в груди*), реакция в месте инфузии (включая боль в месте инфузии и раздражение в месте инфузии).

Нечасто: озноб, ощущение холода.

*Зарегистрировано в исследовании EARNEST с участием пациентов с паучитом.

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции, связанные с инфузией. В ходе контролируемых исследований GEMINI 1 и 2 (язвенный колит и болезнь Крона) у 4 % пациентов, получавших ведолизумаб, и у 3 % пациентов плацебо-группы наблюдались побочные реакции, определённые как реакции, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»). Ни одна из реакций, связанных с инфузией, не наблюдалась чаще чем в 1 %. Большинство реакций на инфузию имели лёгкую или умеренную степень тяжести и в < 1 % случаев приводили к прекращению лечения препаратом. Реакции, связанные с инфузией, в целом проходили самостоятельно или с минимальным вмешательством после инфузии. Большинство реакций наблюдались в течение первых 2 часов. Реакции, связанные с инфузией, в течение первых двух часов чаще возникали у пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с пациентами плацебо-группы. Большинство реакций, связанных с инфузией, не были серьёзными и возникали в течение первого часа после окончания инфузии.

Сообщалось о развитии 1 серьёзной побочной реакции у пациента с болезнью Крона во время второго инфузионного введения (отмечались такие симптомы, как одышка, бронхоспазм, крапивница, приливы, сыпь, повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений), которую успешно купировали прекращением инфузии, применением антигистаминных препаратов и внутривенным введением гидрокортизона. У пациентов, получавших лечение ведолизумабом на неделе 0 и 2 с последующим применением плацебо, после потери ответа на лечение и возобновления терапии ведолизумабом не наблюдалось увеличения частоты развития реакций, связанных с инфузией.

В ходе контролируемого исследования EARNEST (паучит) с применением внутривенного ведолизумаба реакции гиперчувствительности, включая реакции, связанные с инфузией, наблюдались у 3 из 51 (5,9 %) пациентов в группе ведолизумаба и у 2 из 51 (3,9 %) пациентов в группе плацебо. Преобладающими терминами были язвы в полости рта, отёки, периферические отёки, дискомфорт в груди, астения, острое повреждение почек, обструктивное заболевание дыхательных путей и приливы. Все зарегистрированные случаи имели лёгкое или умеренное течение, ни одна реакция не считалась серьёзной и не привела к прекращению участия в исследовании.

Инфекции. В ходе контролируемых исследований GEMINI 1 и 2 (язвенный колит и болезнь Крона) уровень развития инфекций составлял 0,85 на пациента-год при применении ведолизумаба и 0,70 в группе плацебо. Инфекции в основном включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжали приём ведолизумаба после исчезновения признаков инфекции.

В ходе контролируемых исследований GEMINI 1 и 2 уровень развития тяжёлых инфекций составлял 0,07 на пациента-год при применении ведолизумаба и 0,06 в плацебо-группе. Со временем значительного повышения уровня развития тяжёлых инфекций не наблюдалось.

В ходе контролируемого исследования EARNEST внутривенного ведолизумаба (паучит) только у 1 из 51 пациентов (2,0 %), получавших ведолизумаб, возникла серьёзная инфекция — гастроэнтерит. Пациент был госпитализирован для наблюдения, выздоровел и завершил исследование.

Тяжёлые инфекции у пациентов, получавших ведолизумаб в ходе контролируемых открытых исследований (язвенный колит и болезнь Крона), включали туберкулёз, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллёзную септицемию, листериозный менингит, цитомегаловирусный колит.

В клинических исследованиях с внутривенным введением ведолизумаба (язвенный колит и болезнь Крона) частота инфекций у пациентов, получавших ведолизумаб, с ИМТ (индекс массы тела) 30 кг/м² и выше была выше, чем у пациентов с ИМТ менее 30 кг/м².

В клинических исследованиях с внутривенным введением ведолизумаба (язвенный колит и болезнь Крона) было зарегистрировано несколько более высокий уровень серьёзных инфекций у пациентов, ранее получавших терапию антагонистами TNFα, по сравнению с пациентами, не получавшими предыдущей терапии антагонистами TNFα.

Злокачественные новообразования. В целом результаты клинических исследований не указывают на повышенный риск злокачественных новообразований при лечении ведолизумабом, однако количество случаев злокачественных новообразований было небольшим и длительное воздействие было ограничено. Оценка долгосрочной безопасности продолжается.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение.

Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Подтверждённая стабильность восстановленного раствора во флаконе составляет 8 часов при температуре от 2 до 8 °С. Подтверждённая стабильность разбавленного в 0,9 % растворе натрия хлорида препарата в инфузионном пакете составляет 12 часов при температуре от 20 до 25 °С или в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Комбинированная стабильность препарата Энтивио® во флаконе и инфузионном пакете с 0,9 % раствором натрия хлорида составляет 12 часов при температуре от 20 до 25 °C или 24 часа при температуре от 2 до 8 °C. 24-часовой срок хранения может включать период пребывания до 8 часов при температуре от 2 до 8 °С для восстановленного раствора во флаконе и до 12 часов при температуре от 20 до 25 °С для разбавленного раствора в инфузионном пакете; оставшиеся часы до достижения периода времени 24 часа инфузионный пакет должен храниться в холодильнике (2–8 °C).

Не замораживать восстановленный раствор во флаконе или в инфузионном пакете.

Состояние раствора	Условия хранения
Состояние раствора	2–8 °С	20–25 °C
Восстановленный раствор	8 часов	Не хранить1
Разведённый препарат в 0,9 % растворе натрия хлорида	24 часа2,3	12 часов2

1До 30 минут для восстановленного раствора.

2Подразумевается, что восстановленный раствор сразу же растворяют в 0,9 % растворе хлорида натрия и хранят исключительно в инфузионном пакете. Время пребывания восстановленного раствора во флаконе следует вычитать из времени пребывания разбавленного раствора в инфузионном пакете.

3Этот период может включать хранение до 12 часов при температуре от 20 до 25 °С.

Условия хранения. Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость. В связи с отсутствием исследований по совместимости данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. Порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Такеда Австрия ГмбХ, Австрия/Takeda Austria GmbH, Austria.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия/St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.