Entyvio®

ULOTKA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU ENTYVIO® (ENTYVIO®)

Skład:

substancja czynna: wedyolizumab;

1 fiolka zawiera 300 mg wedyolizumabu;

substancje pomocnicze: L-histydyna, chlorowodorek L-histydyny, chlorowodorek L-argininy, sacharoza, polisorbat 80.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia roztworu do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały proszek lub gęsta masa.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki immunosupresyjne. Ciała monoklonalne.

Kod ATC L04AG05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Wędolizumab to selektywny przeciwwąskowy immunosupresyjny lek biologiczny. Wędolizumab stanowi ludzkie monoklonalne przeciwciała, które wiążą się specyficznie z integryną α4β7, wyrażaną głównie na limfocytach typu T-pomocnika, które mają powinowactwo do tkanek jelit. Poprzez wiązanie się z α4β7 tych limfocytów, wędolizumab hamuje ich adhezję do cząsteczek adhezji adresyny błony śluzowej jelita 1 (MAdCAM-1), nie hamując jednak ich adhezji do cząsteczek adhezji komórek śródbłonka 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 są wyrażane głównie na komórkach śródbłonka jelit i odgrywają kluczową rolę w migracji limfocytów T do tkanek przewodu pokarmowego. Wędolizumab nie wiąże się z integrynami α4β1 i αEβ7 i nie hamuje ich funkcji.

Integrina α4β7 jest wyrażana na określonej podgrupie limfocytów pamięci typu T-pomocnika, które migrują głównie do tkanek przewodu pokarmowego (GTK) i wywołują stan zapalny charakterystyczny dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna, będących przewlekłymi, immunologicznie uwarunkowanymi chorobami GTK. Wędolizumab zmniejsza stan zapalny przewodu pokarmowego u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą Leśniowskiego-Crohna i pęcherzyca. Hamowanie interakcji α4β7 z MAdCAM-1 przez wędolizumab przeszkadza w transmigracji do tkanek jelitowych specyficznych limfocytów pamięci typu T-pomocnika przez śródbłonek naczyń w badaniach na zwierzętach i powoduje odwracalny 3-krotny wzrost stężenia tych komórek we krwi obwodowej. Myszy prekursor wędolizumabu zmniejszał stan zapalny przewodu pokarmowego w modelu eksperymentalnym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

U zdrowych ochotników, u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego oraz u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna wędolizumab nie zwiększał stężenia neutrofili, bazofili, eozynofili, B-pomocników, limfocytów cytotoksycznych T, limfocytów pamięci typu T-pomocnika, monocytów ani komórek NK we krwi obwodowej i nie obserwowano leukocytozy po jego zastosowaniu.

Wędolizumab nie wpływał na nadzór immunologiczny i stan zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) w eksperymentalnym autoimmunologicznym encefalomyelicie u zwierząt, który jest modelem eksperymentalnym stwardnienia rozsianego. Wędolizumab nie wpływał na odpowiedź immunologiczną po stymulacji antygenem skóry i mięśni (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Z drugiej strony, wędolizumab hamował odpowiedź immunologiczną na podanie antygenów do przewodu pokarmowego u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniach klinicznych, w których wędolizumab stosowano w dawkach od 0,2 do 10 mg/kg, u pacjentów obserwowano nasycenie receptorów α4β7 na podgrupach krążących limfocytów uczestniczących w nadzorze immunologicznym w jelitach o ponad 95%.

Wędolizumab nie wpływał na migrację komórek CD4+ i CD8+ do OUN, co potwierdza brak zmian stosunku CD4+/CD8+ w płynie mózgowo-rdzeniowym w wynikach porównań przed i po podaniu wędolizumabu u zdrowych ochotników. Te dane są zgodne z wynikami badań na zwierzętach, które nie wykazały żadnych efektów leku na nadzór immunologiczny w OUN.

Imunogenność. Podczas leczenia lekiem Entyvio® mogą powstawać przeciwciała przeciwko wędolizumabowi, z których większość ma charakter neutralizujący. Powstawanie przeciwciał przeciwko wędolizumabowi wiąże się ze zwiększonym kliremsem wędolizumabu i niższymi wartościami klinicznej remisji.

Reakcje związane z infuzją po podaniu wędolizumabu obserwowano u pacjentów z przeciwciałami przeciwko wędolizumabowi.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę wędolizumabu po pojedynczym i wielokrotnym podaniu badano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z aktywnym przebiegiem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu lub chorobą Leśniowskiego-Crohna. Badania farmakokinetyki wędolizumabu u pacjentów z pęcherzyca nie przeprowadzono, ale oczekuje się, że będzie ona podobna do farmakokinetyki u pacjentów z aktywnym przebiegiem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Leśniowskiego-Crohna o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.

U pacjentów, którym podawano wędolizumab w dawce 300 mg w formie 30-minutowej infuzji w tygodniu 0 i 2, średnie stężenia w surowicy we krwi w tygodniu 6 wynosiły 27,9 μg/ml (odchylenie standardowe [SD] ± 15,51) przy wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i 26,8 μg/ml (SD ± 17,45) przy chorobie Leśniowskiego-Crohna. Od tygodnia 6 pacjenci otrzymywali 300 mg wędolizumabu co 8 tygodni lub co 4 tygodnie. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego średnie stężenia w surowicy we krwi w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 11,2 μg/ml (SD ± 7,24) i 38,3 μg/ml (SD ± 24,43). U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna średnie stężenia w surowicy we krwi w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 13,0 μg/ml (SD ± 9,08) i 34,8 μg/ml (SD ± 22,55).

Rozkład. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że objętość rozkładu wędolizumabu wynosi około 5 litrów. Wiązanie wędolizumabu z białkami osocza krwi nie było oceniane. Wędolizumab to terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, a jego wiązanie z białkami osocza krwi nie jest oczekiwane.

Wędolizumab nie przenika przez barierę krew-mózg po wstrzyknięciu dożylnym. U zdrowych ochotników wędolizumab po wstrzyknięciu dożylnym w dawce 450 mg nie był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Eliminacja. Analizy farmakokinetyki populacyjnej, oparte na danych z form dożylnej i podskórnej, wskazują, że całkowity klirens wędolizumabu wynosi około 0,162 l/dobę (poprzez liniową ścieżkę eliminacji) i okres półtrwania z surowicy krwi wynosi 26 dni. Dokładna ścieżka eliminacji wędolizumabu z organizmu jest nieznana. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że niskie stężenie albuminy, większa masa ciała, poprzednie leczenie lekami z grupy przeciwciał przeciwko czynnika martwicy nowotworów (TNF) oraz obecność przeciwciał przeciwko wędolizumabowi w organizmie mogą przyspieszać klirens wędolizumabu, jednak znaczenie tych efektów nie jest uznawane za klinicznie istotne.

Liniowość. Wędolizumab wykazywał liniową farmakokinetykę przy stężeniach w surowicy krwi powyżej 1 μg/ml.

Specjalne grupy pacjentów. Zgodnie z analizami farmakokinetyki populacyjnej, wiek nie wpływa na klirens wędolizumabu u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna. Oczekuje się, że wiek pacjentów z pęcherzyca nie będzie wpływać na klirens wędolizumabu. Formalne badania dotyczące wpływu niewydolności nerek lub wątroby na farmakokinetykę wędolizumabu nie były prowadzone.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie aktywnego przebiegu nieswoistego zapalenia jelic z umiarkowanym i ciężkim nasileniem u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi, wystąpiła utrata odpowiedzi lub nietolerancja standardowej terapii lub antagonistów czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α).
• Leczenie aktywnego przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna z umiarkowanym i ciężkim nasileniem u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi, wystąpiła utrata odpowiedzi lub nietolerancja standardowej terapii lub antagonistów czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α).
• Leczenie aktywnego przebiegu przewlekłego zapalenia jeliczków u dorosłych pacjentów, którzy przeszli proktokolektomię z tworzeniem anastomozy ileoanalnej w celu leczenia zapalenia jelic, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi lub wystąpiła utrata odpowiedzi na terapię antybiotykami.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z pozostałych składników leku.

Aktywny przebieg ciężkich infekcji, takich jak gruźlica, sepsa, cytomegalowirus, listerioza oraz infekcje oportunistyczne, w szczególności postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji.

Badano stosowanie łączone vedolizumabu z kortykosteroidami, lekami immunomodulującymi (azatiopryna, 6-merkaptopuryna i metotreksat) oraz aminosalicylanami u dorosłych pacjentów z zapaleniem jelic i chorobą Leśniowskiego-Crohna. Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej, stosowanie łączone vedolizumabu z tymi lekami nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę vedolizumabu.

Dorośli pacjenci z zapaleniem jeliczków otrzymywali vedolizumab równocześnie z antybiotykami. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki vedolizumabu u pacjentów z zapaleniem jeliczków.

Nie przeprowadzono badań wpływu vedolizumabu na farmakokinetykę współadministracyjnych leków.

Wakcyjnacja.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu szczepionek żywych, w szczególności szczepionek żywych doustnych, równocześnie z lekiem Entyvio® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności

Wydolizumab należy stosować w placówkach medycznych wyposażonych w sprzęt do udzielania natychmiastowej pomocy medycznej w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji. Podczas podawania leku Entyvio® należy zapewnić odpowiednie monitorowanie oraz mieć dostęp do środków medycznych umożliwiających natychmiastowe działanie.

Pacjentów należy obserwować podczas każdego wlewu leku. Po dwóch pierwszych podaniach należy kontynuować obserwację przez około 2 godziny po zakończeniu wlewu w celu wykrycia objawów i objawów ciężkich reakcji nadwrażliwości. Po kolejnych podaniach leku pacjentów należy obserwować przez 1 godzinę po zakończeniu wlewu.

Śledzenie.

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie rejestrować nazwę handlową i numer serii podanego leku.

Reakcje związane z wlewem i reakcje nadwrażliwości.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano rozwój reakcji związanych z wlewem oraz reakcji nadwrażliwości, głównie o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji związanych z wlewem, reakcji anafilaktycznych lub innych ciężkich reakcji należy natychmiast przerwać stosowanie leku Entyvio® i rozpocząć odpowiednią terapię (np. adrenalina lub leki przeciwhistaminowe) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku wystąpienia lekkich lub umiarkowanych reakcji związanych z wlewem należy zmniejszyć szybkość wlewu lub przerwać podanie leku i rozpocząć odpowiednią terapię. Po ustąpieniu lekkich lub umiarkowanych reakcji związanych z wlewem można wznowić wlew leku. Lekarze powinni rozważyć potrzebę profilaktycznego leczenia (np. lekami przeciwhistaminowymi, hydrokortyzonem i/lub paracetamolem) przed kolejnym wlewem u pacjentów z wywiadem reakcji związanych z wlewem wydolizumabu o lekkim lub umiarkowanym nasileniu w celu zminimalizowania ryzyka (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Infekcje.

Wydolizumab jest selektywnym antagonistą integryny jelitowej, który nie wykazuje wyraźnej systemowej aktywności immunosupresyjnej.

Lekarze powinni wziąć pod uwagę potencjalnie zwiększone ryzyko infekcji oportunisticznych lub infekcji, w których bariery ochronne stanowi jelito (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Entyvio® u pacjentów z aktywnym przebiegiem ciężkich infekcji, aż do momentu, gdy infekcje zostaną opanowane. Lekarze powinni rozważyć możliwość wstrzymania leczenia u pacjentów, u których podczas długotrwałego stosowania leku Entyvio® wystąpią ciężkie infekcje. Należy zachować ostrożność przy potencjalnym stosowaniu wydolizumabu u pacjentów z kontrolowaną przewlekłą ciężką infekcją lub z wywiadem powtarzających się ciężkich infekcji. Należy dokładnie monitorować infekcje przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem.

Leku Entyvio® nie należy stosować pacjentom z aktywnym gruźlicą (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przed rozpoczęciem terapii wydolizumabem pacjentów należy przebadać pod kątem obecności gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką medyczną. W przypadku rozpoznania gruźlicy ukrytej należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe zgodnie z lokalnymi zaleceniami przed rozpoczęciem terapii wydolizumabem. U pacjentów, u których podczas terapii wydolizumabem rozpoznano gruźlicę, należy przerwać terapię do momentu wyleczenia infekcji.

Stosowanie niektórych antagonistów integryny i niektórych immunosupresyjnych leków stosowanych ogólnie wiązano z rozwojem postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML), rzadkiej infekcji oportunisticznej wywołanej wirusem Johna Cunninghama (JC), która często prowadzi do śmiertelnego skutku. Ponieważ wydolizumab wiąże się z integryną α4β7, która jest głównie eksprymowana na powierzchni limfocytów jelitowych, wywiera działanie immunosupresyjne w obrębie jelita. Pomimo że nie obserwowano systemowego działania immunosupresyjnego u zdrowych ochotników, wpływ na funkcję układu immunologicznego u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit nie jest znany.

Lekarze powinni obserwować pacjentów przyjmujących wydolizumab pod kątem rozwoju lub nasilenia objawów neurologicznych i skierować pacjenta do neurologa w przypadku ich wystąpienia. W przypadku podejrzenia rozwoju PML należy wstrzymać się od leczenia wydolizumabem. W przypadku potwierdzenia PML należy odstawić lek.

Nowotwory.

Pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna mają zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów. Leki immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Leki biologiczne.

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania wydolizumabu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie natalizumabem lub rytyksymabem. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Entyvio® u tych pacjentów.

Pacjentom, którzy wcześniej stosowali natalizumab, zazwyczaj należy odczekać co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem terapii lekiem Entyvio®, chyba że stan kliniczny pacjenta wskazuje inaczej.

Dane z badań klinicznych dotyczące jednoczesnego stosowania wydolizumabu z biologicznymi lekami immunosupresyjnymi są nieznane. Dlatego nie zaleca się stosowania leku Entyvio® pacjentom, którzy przyjmują takie leki.

Żywe szczepionki doustne.

Podczas badań kontrolowanych placebo u zdrowych ochotników pojedyncza dawka 750 mg wydolizumabu nie obniżała poziomu ochronnego odporności przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B u pacjentów, którzy otrzymali trzy dawki rekombinowanego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B wstrzykniętego do mięśnia. Pacjenci przyjmujący wydolizumab wykazali niższy poziom serokonwersji po podaniu inaktywowanej szczepionki doustnej przeciwko cholery. Wpływ na inne szczepionki doustne i do nosa jest nieznany. Wszystkim pacjentom zaleca się szczepienie zgodnie z obowiązującymi zaleceniami szczepień przed rozpoczęciem terapii lekiem Entyvio®. Pacjenci przyjmujący wydolizumab mogą kontynuować stosowanie inaktywowanych szczepionek. Brak danych dotyczących wtórnego przekazania infekcji szczepionkami żywymi u pacjentów przyjmujących wydolizumab. Szczepionkę przeciwko grypie należy podawać w formie wstrzykiwania zgodnie z ustaloną praktyką kliniczną. Inne szczepionki żywe można stosować łącznie z wydolizumabem tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Indukcja remisji w chorobie Crohna.

Indukcja remisji w chorobie Crohna może trwać u niektórych pacjentów około 14 tygodni. Przyczyny tego zjawiska nie są w pełni znane i prawdopodobnie związane są z mechanizmem działania. Należy wziąć to pod uwagę, szczególnie u pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii antagonistami TNF-α.

Analiza podgrup przeprowadzona podczas badań klinicznych wykazała, że wydolizumab jest mniej skuteczny w indukcji remisji u pacjentów z chorobą Crohna, którzy nie otrzymują terapii wspomagającej kortykosteroidami, w porównaniu do pacjentów, którzy ją otrzymują (niezależnie od jednoczesnego stosowania immunomodulatorów).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciążom i kontynuowanie ich stosowania co najmniej przez 18 tygodni po ostatnim podaniu leku Entyvio®.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania wydolizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone.

W małym, prospektywnym badaniu obserwacyjnym częstość ciężkich wad wrodzonych wyniosła 7,4% u 99 kobiet z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Crohna, które otrzymywały wydolizumab, i 5,6% u 76 kobiet z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Crohna, które otrzymywały inne leki biologiczne (skorygowany względny ryzyko (RR) 1,07, 95% przedział ufności (CI): 0,33, 3,52).

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na toksyczność rozrodczą. Leku Entyvio® należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści z jego zastosowania przewyższają potencjalne ryzyko dla matki i dziecka.

Karmienie piersią.

Stwierdzono, że wydolizumab przenika do mleka matki. Wpływ wydolizumabu na niemowlęta karmione piersią oraz na produkcję mleka matki jest nieznany. W badaniu wyłącznie karmienia piersią, w którym oceniano stężenie wydolizumabu w mleku kobiet z aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Crohna, stężenie wydolizumabu w mleku matki wynosiło około 0,4–2,2% stężenia wydolizumabu w surowicy krwi matki, obserwowanego w poprzednich badaniach wydolizumabu.

Obliczona średnia dobową dawkę wydolizumabu, która dostawała się do organizmu niemowlęcia, wynosiła 0,02 mg/kg/dzień, co stanowi około 21% średniej dobowej dawki matki skorygowanej o masę ciała.

Stosowanie wydolizumabu kobietom karmiącym piersią powinno uwzględniać korzyści terapii dla matki oraz potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

Plodność.

Dane dotyczące wpływu wydolizumabu na płodność człowieka są nieznane. Wpływ na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej u zwierząt nie był formalnie badany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Lek Entyvio® ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania innych urządzeń, ponieważ u niewielkiej liczby pacjentów zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza specjalizującego się w diagnostyce i leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, choroby Crohna i paucytu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Pacjentom należy dostarczyć instrukcję do lekarstwa.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zalecana dawka to 300 mg leku Entyvio® w formie dożylnego wlewu. Zaleca się podawanie w tygodniu 0, 2 i 6, a następnie co 8 tygodni.

Kontynuację terapii u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego należy dokładnie przeanalizować, jeśli w ciągu 10 tygodni nie zaobserwuje się objawów efektu terapeutycznego (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Niektórzy pacjenci, u których występuje zmniejszona odpowiedź na leczenie, mogą skorzystać z częstszego podawania leku w dawce 300 mg co 4 tygodnie.

Pacjentom, u których stwierdza się odpowiedź na leczenie lekiem Entyvio®, należy zredukować dawkę i/lub zakończyć terapię kortykosteroidami zgodnie ze standardami leczenia.

Wznowienie terapii. W przypadku, gdy leczenie lekiem zostało wstrzymane i istnieje potrzeba jego wznowienia, można rozważyć stosowanie leku Entyvio® co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych zgłaszano wstrzymanie terapii na okres do 1 roku. Po wznowieniu terapii skuteczność leku została odzyskana bez zwiększenia częstości działań niepożądanych lub reakcji na wlew (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroba Crohna. Zalecana dawka to 300 mg leku Entyvio® w formie dożylnego wlewu. Zaleca się podawanie w tygodniu 0, 2 i 6, a następnie co 8 tygodni.

Pacjenci z chorobą Crohna, którzy nie odpowiadają na leczenie, mogą uzyskać korzyść z podania leku w 10. tygodniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Pacjentom, u których stwierdza się odpowiedź na leczenie, zaleca się kontynuację terapii co 8 tygodni, począwszy od 14. tygodnia leczenia. U pacjentów z chorobą Crohna nie należy kontynuować leczenia lekiem, jeśli do 14. tygodnia leczenia nie zaobserwuje się efektu terapeutycznego (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Niektórzy pacjenci, u których występuje zmniejszona odpowiedź na leczenie, mogą skorzystać z częstszego podawania leku w dawce 300 mg co 4 tygodnie.

Pacjentom, u których stwierdza się odpowiedź na leczenie lekiem Entyvio®, należy zredukować dawkę i/lub zakończyć terapię kortykosteroidami zgodnie ze standardami leczenia.

Wznowienie terapii. W przypadku, gdy leczenie lekiem zostało wstrzymane i istnieje potrzeba jego wznowienia, można rozważyć stosowanie leku Entyvio® co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych zgłaszano wstrzymanie terapii na okres do 1 roku. Po wznowieniu terapii skuteczność leku została odzyskana bez zwiększenia częstości działań niepożądanych lub reakcji na wlew (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Paucyt. Zalecana dawka to 300 mg wędolizumabu w formie dożylnego wlewu. Zaleca się podawanie w tygodniach 0, 2 i 6, a następnie co 8 tygodni.

Leczenie wędolizumabem należy rozpoczynać równolegle ze standardową terapią antybiotyczną (np. leczenie cyprofloksacyną przez 4 tygodnie).

Możliwość zakończenia terapii należy rozważyć, jeśli do 14. tygodnia leczenia wędolizumabem nie zaobserwuje się objawów efektu terapeutycznego.

Wznowienie terapii

Brak danych dotyczących wznowienia terapii u pacjentów z paucytem.

Pacjenci w podeszłym wieku nie wymagają korekty dawki. Analiza populacyjna danych wykazała brak wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne.

Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby. Stosowania leku Entyvio® u tych pacjentów nie badano. Brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób stosowania.

Lek Entyvio® przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnej. Lek należy odtworzyć i rozcieńczyć przed zastosowaniem (patrz instrukcja rozcieńczania poniżej). Entyvio® należy podawać w formie dożylnej infuzji przez co najmniej 30 minut. Należy obserwować stan pacjenta podczas i po zakończeniu infuzji (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Instrukcja rozcieńczania.

1. Przygotowanie roztworu Entyvio® do wstrzykiwania dożylnej należy przeprowadzić z zachowaniem zasad aseptyki.
2. Usunąć ochronny kapturz z fiolki i przetrzeć gumową koreczkę tamponem nasączonym alkoholem. Przygotować odtworzony roztwór wędolizumabu, używając 4,8 ml wody do wstrzykiwań o temperaturze pokojowej (20–25 °C), przy pomocy strzykawki z igłą o rozmiarze 21–25.
3. Wprowadzić igłę strzykawki w centralną część gumowej korki fiolki. Strumień cieczy należy skierować na ściankę fiolki, aby uniknąć nadmiernego pienienia roztworu.
4. Delikatnie mieszać zawartość fiolki ruchami okrężnymi przez 15 sekund. Nie wstrząsać ani nie odwracać fiolki.
5. Należy pozostawić fiolkę na 20 minut w temperaturze pokojowej (20–25 °C), aby umożliwić odtworzenie i osiadanie piany w przypadku jej powstania. Podczas tego czasu fiolkę można delikatnie obracać ruchami okrężnymi w celu sprawdzenia pełnego rozpuszczenia leku. Jeśli lek nie rozpuści się całkowicie w ciągu 20 minut, należy pozostawić go jeszcze na 10 minut.
6. Przed dalszym rozcieńczeniem odtworzony roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i/lub zmiany koloru (odbarwienia). Roztwór powinien być przezroczysty lub odbarwiony, od bezbarwnego do jasnożółtego, wolny od widocznych cząstek. Nie wolno stosować odtworzonego roztworu o nieodpowiednich cechach barwowych i widocznych cząstkach stałych.
7. Po osiągnięciu rozpuszczenia należy delikatnie odwrócić fiolkę 3 razy.
8. Natychmiast wciągnąć 5 ml (300 mg) odtworzonego leku Entyvio®, używając strzykawki z igłą o rozmiarze 21–25.
9. Dodać 5 ml (300 mg) odtworzonego leku Entyvio® do worka do infuzji zawierającego 250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu (nie ma potrzeby usuwania 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu z worka do infuzji przed dodaniem leku Entyvio®). Nie wolno dodawać żadnych innych leków do rozcieńczonego roztworu leku Entyvio® ani do systemu do infuzji dożylnej. Roztwór do infuzji należy zastosować w ciągu 30 minut.

Po przygotowaniu odtworzonego roztworu należy go natychmiast użyć. Nie wolno przechowywać odtworzonego roztworu ani rozcieńczonego roztworu do infuzji w celu ponownego użycia. Fiolkę z lekiem przeznacza się wyłącznie do jednorazowego użytku. Cały nieużyty lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wędolizumabu u dzieci w wieku do 17 lat włącznie nie zostały ustalone. Brak odpowiednich danych.

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych stosowano dawki do 10 mg/kg, co stanowi około 2,5-krotność zalecanej dawki. Nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w badaniach klinicznych.

Niepożądane działania.

Skrócony profil bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania: infekcje (takie jak zapalenie nosogardzieli, infekcje dróg oddechowych górnych, zapalenie oskrzeli, grypa i zapalenie zatok), ból głowy, nudności, gorączka, zmęczenie, kaszel, bóle stawów.

Zgłaszano również reakcje w miejscu wstrzyknięcia (z takimi objawami jak duszność, skurcz oskrzeli, pokrzywka, flush, wysypka, podwyższenie ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca) u pacjentów otrzymujących wadolizumab.

Poniżej przedstawiono niepożądane działania zgłaszane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek, sklasyfikowane według układów narządów.

Niepożądane działania pod względem częstości występowania sklasyfikowane są według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości występowania niepożądane działania są wymienione w kolejności malejącej ich ciężkości.

Infekcje i inwazje.

Bardzo często: zapalenie nosogardzieli.

Często: zapalenie płuc, infekcje spowodowane Clostridium difficile, zapalenie oskrzeli, gastroenteritis, infekcje dróg oddechowych górnych, grypa, zapalenie zatok, zapalenie gardła, opryszcz zakaźny.

Rzadko: infekcje dróg oddechowych, kandydoza pochwy i sromu, kandydoza jamy ustnej.

Zaburzenia układu odpornościowego.

Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy.

Często: parestezje.

Zaburzenia oczu.

Rzadko: nieostre widzenie.

Zaburzenia układu krążenia.

Często: nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia.

Często: ból gardła i jamy ustnej, zatkany nos, kaszel.

Nieznana: choroba śródmiąższowa płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego.

Często: zator okołoodbytowy, pęknięcie odbytu, nudności, dyspepsja, zaparcia, wzdęcia, wiatruchy, hemoroidy, krwawienie z odbytu*.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych.

Często: wysypka, świąd, egzema, zaczerwienienie, nocne poty, trądzik.

Rzadko: zapalenie mieszków włosowych.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Bardzo często: bóle stawów.

Często: skurcze mięśni, ból pleców, osłabienie mięśni, zmęczenie, ból kończyn.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania.

Często: gorączka, reakcje związane z infuzją (osłabienie* i dyskomfort w klatce piersiowej*), reakcje w miejscu infuzji (w tym ból w miejscu infuzji i podrażnienie w miejscu infuzji).

Rzadko: dreszcze, uczucie zimna.

*Zarejestrowane w badaniu EARNEST z udziałem pacjentów z zapaleniem tęczówki

Opis wybranych niepożądanych działań.

Reakcje związane z infuzją. W przebiegu kontrolowanych badań GEMINI 1 i 2 (przewlekłe zapalenie okrężnicy i choroba Leśniowskiego-Crohna) u 4% pacjentów przyjmujących wadolizumab oraz u 3% pacjentów w grupie placebo zaobserwowano niepożądane działania sklasyfikowane jako reakcje związane z infuzją (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Żadna z reakcji związanych z infuzją nie występowała częściej niż w 1%. Większość reakcji na infuzję miała charakter od lekkiego do umiarkowanego i w < 1% przypadków prowadziła do przerwania leczenia lekiem. Reakcje związane z infuzją ogólnie ustępowały samorzutnie lub po minimalnym interwencji po zakończeniu infuzji. Większość reakcji obserwowano w ciągu pierwszych 2 godzin. Reakcje związane z infuzją w ciągu pierwszych dwóch godzin występowały częściej u pacjentów przyjmujących wadolizumab w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Większość reakcji związanych z infuzją nie była poważna i pojawiała się w ciągu pierwszej godziny po zakończeniu infuzji.

Zgłoszono wystąpienie jednej poważnej niepożądanej reakcji u pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna podczas drugiego wstrzyknięcia dożylnego (obserwowano objawy takie jak duszność, skurcz oskrzeli, pokrzywka, flush, wysypka, podwyższenie ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca), którą skutecznie leczono poprzez przerwanie infuzji, podanie leków przeciwhistaminowych oraz dożylne podanie hydrokortyzonu. U pacjentów leczonych wadolizumabem w tygodniu 0 i 2, a następnie otrzymujących placebo, po utracie odpowiedzi na leczenie i wznowieniu terapii wadolizumabem nie obserwowano zwiększenia częstości występowania reakcji związanych z infuzją.

W przebiegu kontrolowanego badania EARNEST (zapalenie tęczówki) z zastosowaniem dożylnej infuzji wadolizumabu reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje związane z infuzją, zaobserwowano u 3 z 51 (5,9%) pacjentów w grupie wadolizumabu i u 2 z 51 (3,9%) pacjentów w grupie placebo. Najczęściej zgłaszanymi objawami były owrzodzenia jamy ustnej, obrzęki, obrzęki obwodowe, dyskomfort w klatce piersiowej, osłabienie, ostre uszkodzenie nerek, obturacyjne zaburzenia dróg oddechowych i flush. Wszystkie zarejestrowane przypadki miały charakter lekki lub umiarkowany, żadna reakcja nie była uznana za poważną i nie doprowadziła do przerwania uczestnictwa w badaniu.

Infekcje. W przebiegu kontrolowanych badań GEMINI 1 i 2 (przewlekłe zapalenie okrężnicy i choroba Leśniowskiego-Crohna) częstość występowania infekcji wynosiła 0,85 przypadku na pacjenta-rok przy stosowaniu wadolizumabu i 0,70 w grupie placebo. Infekcje obejmowały głównie zapalenie nosogardzieli, infekcje dróg oddechowych górnych, zapalenie zatok i infekcje dróg moczowych. Większość pacjentów kontynuowała przyjmowanie wadolizumabu po ustąpieniu objawów infekcji.

W przebiegu kontrolowanych badań GEMINI 1 i 2 częstość występowania ciężkich infekcji wynosiła 0,07 przypadku na pacjenta-rok przy stosowaniu wadolizumabu i 0,06 w grupie placebo. W czasie nie obserwowano istotnego wzrostu częstości ciężkich infekcji.

W przebiegu kontrolowanego badania EARNEST z dożylnej infuzji wadolizumabu (zapalenie tęczówki) poważna infekcja wystąpiła tylko u 1 z 51 pacjentów (2,0%) otrzymujących wadolizumab – była to gastroenteritis. Pacjent został hospitalizowany w celu obserwacji, wyzdrowiał i ukończył badanie.

Ciężkie infekcje u pacjentów leczonych wadolizumabem w przebiegu kontrolowanych badań otwartych (przewlekłe zapalenie okrężnicy i choroba Leśniowskiego-Crohna) obejmowały gruźlicę, sepsę (czasem zakończoną śmiercią), septyczność salmonelową, listeryjny meningit oraz cytomegalowirusowe zapalenie okrężnicy.

W badaniach klinicznych z dożylnej infuzji wadolizumabu (przewlekłe zapalenie okrężnicy i choroba Leśniowskiego-Crohna) częstość infekcji u pacjentów otrzymujących wadolizumab z BMI (wskaźnik masy ciała) 30 kg/m² i wyższym była wyższa niż u pacjentów z BMI poniżej 30 kg/m².

W badaniach klinicznych z dożylnej infuzji wadolizumabu (przewlekłe zapalenie okrężnicy i choroba Leśniowskiego-Crohna) odnotowano nieco wyższy poziom poważnych infekcji u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię antagonistami TNFα, w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii antagonistami TNFα.

Nowotwory złośliwe. Ogólnie wyniki badań klinicznych nie wskazują na zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych podczas leczenia wadolizumabem, jednak liczba przypadków nowotworów złośliwych była niewielka, a długoterminowy wpływ ograniczony. Ocena bezpieczeństwa w długim okresie trwa.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie.

Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Udowodniona stabilność odtworzonego roztworu w fiolce wynosi 8 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C. Udowodniona stabilność rozcieńczonego w 0,9% roztworze chlorku sodu leku w worku infuzyjnym wynosi 12 godzin w temperaturze od 20 do 25 °C lub przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C. Łączna stabilność leku Entyvio® w fiolce i worku infuzyjnym z 0,9% roztworem chlorku sodu wynosi 12 godzin w temperaturze od 20 do 25 °C lub 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C. Okres 24-godzinny może obejmować czas przechowywania do 8 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C dla odtworzonego roztworu w fiolce i do 12 godzin w temperaturze od 20 do 25 °C dla rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym; pozostały czas do osiągnięcia 24 godzin powinien być przechowywany w lodówce (2–8 °C).

Nie należy zamrażać odtworzonego roztworu w fiolce ani w worku infuzyjnym.

1Do 30 minut dla odtworzonego roztworu.

2Zakłada się, że odtworzony roztwór jest natychmiast rozcieńczany w 0,9 % roztworze chlorku sodu i przechowywany wyłącznie w worku do infuzji. Czas przebywania odtworzonego roztworu w fiolce należy odjąć od czasu przebywania rozcieńczonego roztworu w worku do infuzji.

3Okres ten może obejmować przechowywanie do 12 godzin w temperaturze od 20 do 25 °C.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Niezgodność. W związku z brakiem badań dotyczących zgodności, niniejszego leku nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie. Proszek do sporządzenia koncentratu do roztworu do wstrzykiwań do fiolki. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Takeda Austria GmbH, Austria/Takeda Austria GmbH, Austria.

Adres miejsca produkcji i działalności wytwórcy.
St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria/St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.