Entyvio®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ENTIVIO® (ENTYVIO®)

Composizione:

Principio attivo: vedolizumab;

1 flaconcino contiene 300 mg di vedolizumab;

Eccipienti: L-istidina, cloridrato monoidrato di L-istidina, cloridrato di L-arginina, saccarosio, polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o quasi bianca o massa compatta.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti immunosoppressori. Anticorpi monoclonali.

Codice ATC L04AG05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Vedolizumab è un agente biologico immunosoppressivo selettivo intestinale. Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega specificamente all’integrina α4β7, espressa prevalentemente sui linfociti T helper che hanno affinità per i tessuti intestinali. Legandosi all’integrina α4β7 di questi linfociti, vedolizumab inibisce la loro adesione alla molecola di adesione MAdCAM-1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1) presente nella mucosa intestinale, ma non inibisce la loro adesione alla molecola di adesione VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1). MAdCAM-1 è espressa principalmente sulle cellule endoteliali intestinali e svolge un ruolo fondamentale nella migrazione dei linfociti T verso i tessuti del tratto gastrointestinale (TGI). Vedolizumab non si lega agli integrini α4β1 e αEβ7 e non ne inibisce la funzione.

L’integrina α4β7 è espressa su una specifica sottopopolazione di linfociti T helper di memoria che migrano principalmente nei tessuti del tratto gastrointestinale (TGI) e che provocano l’infiammazione caratteristica della colite ulcerosa e della malattia di Crohn, malattie croniche infiammatorie immunomediate del TGI. Vedolizumab riduce l’infiammazione gastrointestinale nei pazienti con colite ulcerosa, malattia di Crohn e parassitismo. L’inibizione dell’interazione tra α4β7 e MAdCAM-1 indotta da vedolizumab impedisce la tras-migrazione nei tessuti intestinali di specifici linfociti T helper di memoria attraverso l’endotelio vascolare negli studi sugli animali e determina un aumento reversibile di circa 3 volte della concentrazione di queste cellule nel sangue periferico. Il precursore murino di vedolizumab ha ridotto l’infiammazione gastrointestinale nel colite negli studi sugli animali utilizzando un modello sperimentale di colite ulcerosa.

In volontari sani, in pazienti con colite ulcerosa e in pazienti con malattia di Crohn, vedolizumab non aumenta nel sangue periferico il numero di neutrofili, basofili, eosinofili, linfociti B helper, linfociti T citotossici, linfociti T helper di memoria, monociti o cellule killer, e non è stato osservato alcun leucocitosi durante il trattamento.

Vedolizumab non ha influenzato la sorveglianza immunitaria e l’infiammazione nel sistema nervoso centrale (SNC) nell’encefalomielite autoimmune sperimentale negli studi sugli animali, modello sperimentale della sclerosi multipla. Vedolizumab non ha influenzato la risposta immunitaria alla stimolazione antigenica della pelle e dei muscoli (vedere sezione «Informazioni particolari sull’uso»). Al contrario, vedolizumab ha inibito la risposta immunitaria all’introduzione di antigeni nel tratto gastrointestinale in volontari sani (vedere sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Negli studi clinici in cui vedolizumab è stato somministrato a dosi comprese tra 0,2 e 10 mg/kg, nei pazienti è stato osservato un saturazione dei recettori α4β7 su sottogruppi di linfociti circolanti coinvolti nella sorveglianza immunitaria intestinale superiore al 95%.

Vedolizumab non ha influenzato la migrazione delle cellule CD4+ e CD8+ nel SNC, confermato dall’assenza di variazioni del rapporto CD4+/CD8+ nel liquido cerebrospinale, come evidenziato dal confronto prima e dopo la somministrazione di vedolizumab in volontari sani. Questi dati sono in accordo con gli studi sugli animali che non hanno evidenziato alcun effetto del farmaco sulla sorveglianza immunitaria nel SNC.

Immunogenicità. Durante il trattamento con Entyvio® possono svilupparsi anticorpi diretti contro vedolizumab, la maggior parte dei quali con attività neutralizzante. La formazione di anticorpi anti-vedolizumab è associata a un aumento della clearance di vedolizumab e a tassi inferiori di remissione clinica.

Reazioni correlate all’infusione sono state osservate nei pazienti con anticorpi diretti contro vedolizumab.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di vedolizumab dopo somministrazione singola e ripetuta è stata studiata in volontari sani e in pazienti con colite ulcerosa attiva di grado moderato o grave o malattia di Crohn. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica di vedolizumab in pazienti con parassitismo, ma si prevede che la farmacocinetica sia simile a quella osservata nei pazienti con colite ulcerosa attiva o malattia di Crohn di grado moderato o grave.

Nei pazienti ai quali è stato somministrato vedolizumab alla dose di 300 mg come infusione di 30 minuti alle settimane 0 e 2, le concentrazioni medie nel siero alla settimana 6 sono state di 27,9 µg/ml (deviazione standard [DS] ± 15,51) nella colite ulcerosa e di 26,8 µg/ml (DS ± 17,45) nella malattia di Crohn. A partire dalla settimana 6, i pazienti hanno ricevuto 300 mg di vedolizumab ogni 8 settimane o ogni 4 settimane. Nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni medie nel siero a stato stazionario sono state rispettivamente di 11,2 µg/ml (DS ± 7,24) e 38,3 µg/ml (DS ± 24,43). Nei pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni medie nel siero a stato stazionario sono state rispettivamente di 13,0 µg/ml (DS ± 9,08) e 34,8 µg/ml (DS ± 22,55).

Distribuzione. Analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che il volume di distribuzione di vedolizumab è di circa 5 litri. Il legame di vedolizumab alle proteine plasmatiche non è stato valutato. Vedolizumab è un anticorpo monoclonale terapeutico e non si prevede che si leghi alle proteine plasmatiche.

Vedolizumab non attraversa la barriera emato-encefalica dopo somministrazione endovenosa. In volontari sani, vedolizumab non è stato rilevato nel liquor cerebrospinale dopo somministrazione endovenosa alla dose di 450 mg.

Eliminazione. Analisi farmacocinetiche di popolazione basate su dati di forma endovenosa e sottocutanea indicano che la clearance totale di vedolizumab è di circa 0,162 l/giorno (tramite via di eliminazione lineare) e l’emivita sierica è di 26 giorni. Il preciso meccanismo di eliminazione di vedolizumab dall’organismo non è noto. Analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che bassi livelli di albumina, maggiore massa corporea, trattamento precedente con farmaci anticorpi anti-fattore di necrosi tumorale (TNF) e la presenza di anticorpi anti-vedolizumab possono accelerare la clearance di vedolizumab, tuttavia l’entità di questi effetti non è considerata clinicamente rilevante.

Linearità. Vedolizumab ha mostrato una farmacocinetica lineare a concentrazioni sieriche superiori a 1 µg/ml.

Gruppi di pazienti particolari. Secondo le analisi farmacocinetiche di popolazione, l’età non influenza la clearance di vedolizumab nei pazienti con colite ulcerosa e malattia di Crohn. Si prevede che l’età dei pazienti con parassitismo non influenzi la clearance di vedolizumab. Non sono stati condotti studi formali sull’impatto dell’insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica di vedolizumab.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento del colite ulcerosa non specifica in fase attiva di grado moderato e grave negli adulti in caso di mancata risposta adeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia standard o agli antagonisti del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α).
• Trattamento della malattia di Crohn in fase attiva di grado moderato e grave negli adulti in caso di mancata risposta adeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia standard o agli antagonisti del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α).
• Trattamento del pouchite cronica attiva di grado moderato e grave negli adulti che hanno precedentemente subito una proctocolectomia con anastomosi ileoanale per il trattamento della colite ulcerosa, in caso di mancata risposta adeguata o perdita di risposta alla terapia antibiotica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Infezioni gravi in atto, come tubercolosi, sepsi, citomegalovirus, listeriosi e infezioni opportunistiche, inclusa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

È stata valutata la somministrazione concomitante di vedolizumab con corticosteroidi, immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato) e aminosalicilati in adulti con colite ulcerosa e malattia di Crohn. Secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di vedolizumab con questi medicinali non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di vedolizumab.

Adulti con pouchite hanno ricevuto vedolizumab contemporaneamente ad antibiotici. Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di vedolizumab in pazienti con pouchite.

Non sono stati condotti studi sull’effetto di vedolizumab sulla farmacocinetica di altri medicinali concomitanti.

Vaccinazione.

Va usata cautela nell’impiego contemporaneo di vaccini vivi attenuati, in particolare vaccini orali vivi, insieme al medicinale Entyvio® (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Vedolizumab deve essere somministrato in strutture mediche dotate di attrezzature per il trattamento di emergenza in caso di reazioni di ipersensibilità acute, inclusa anafilassi. Deve essere disponibile un appropriato monitoraggio e un pronto intervento medico durante la somministrazione di Entyvio®.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante ogni infusione. Dopo le prime due somministrazioni, devono essere osservati per circa 2 ore al termine dell'infusione per segni e sintomi di gravi reazioni di ipersensibilità. Per le somministrazioni successive, l'osservazione deve protrarre per 1 ora dopo la fine dell'infusione.

Tracciabilità.

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome del prodotto e il numero di lotto somministrato.

Reazioni correlate all'infusione e reazioni di ipersensibilità.

Durante gli studi clinici sono state riportate reazioni correlate all'infusione e reazioni di ipersensibilità, principalmente di gravità da lieve a moderata (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di gravi reazioni correlate all'infusione, reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni, la somministrazione di Entyvio® deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata (ad esempio, adrenalina o antistaminici) (vedi sezione «Controindicazioni»).

In caso di reazioni correlate all'infusione di gravità lieve o moderata, si deve ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione e iniziare una terapia appropriata. Dopo la scomparsa delle reazioni lievi o moderate correlate all'infusione, l'infusione può essere ripresa. I medici devono valutare la necessità di una terapia preventiva (ad esempio, antistaminici, idrocortisone e/o paracetamolo) prima delle successive infusioni nei pazienti con anamnesi di reazioni correlate all'infusione da lievi a moderate al vedolizumab, al fine di minimizzare i rischi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni.

Vedolizumab è un antagonista intestinale selettivo degli integrini, privo di una definita attività immunosoppressiva sistemica.

I medici devono considerare il potenziale aumento del rischio di infezioni opportuniste o di infezioni per le quali l'intestino rappresenta una barriera protettiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il trattamento con Entyvio® non deve essere iniziato in pazienti con infezioni gravi in atto fino a quando le infezioni non siano sotto controllo. I medici devono valutare la possibilità di sospendere il trattamento nei pazienti che sviluppano infezioni gravi durante un trattamento prolungato con Entyvio®. Si deve prestare cautela quando si considera l'uso di vedolizumab in pazienti con infezioni croniche gravi controllate o con anamnesi di infezioni gravi ricorrenti. Le infezioni devono essere attentamente monitorate prima, durante e dopo il trattamento con il medicinale.

L'uso di Entyvio® è controindicato nei pazienti con tubercolosi attiva (vedi sezione «Controindicazioni»). Prima di iniziare la terapia con vedolizumab, i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi secondo le pratiche locali. In caso di diagnosi di tubercolosi latente, deve essere iniziata un'adeguata terapia antitubercolare secondo le raccomandazioni locali prima di iniziare il trattamento con vedolizumab. Nei pazienti in cui viene diagnosticata tubercolosi durante la terapia con vedolizumab, il trattamento deve essere interrotto fino alla guarigione dall'infezione.

L'uso di alcuni antagonisti degli integrini e di alcuni immunosoppressori sistemici è stato associato allo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una rara infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JC), spesso letale. Vedolizumab, legandosi all'integrina α4β7, espressa principalmente sulla superficie dei linfociti intestinali, esercita un effetto immunosoppressivo a livello intestinale. Nonostante non sia stato osservato un effetto immunosoppressivo sistemico in volontari sani, l'impatto sulla funzione del sistema immunitario in pazienti con malattie infiammatorie intestinali non è noto.

I medici devono monitorare i pazienti in trattamento con vedolizumab per la comparsa o il peggioramento di segni e sintomi neurologici e devono indirizzare il paziente a un neurologo in caso di comparsa di tali sintomi. In caso di sospetto di PML, si deve astenersi dal trattamento con vedolizumab. In caso di conferma di PML, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Neoplasie maligne.

I pazienti con colite ulcerosa e morbo di Crohn hanno un aumentato rischio di sviluppare neoplasie maligne. I farmaci immunomodulanti possono aumentare il rischio di sviluppare neoplasie maligne (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci biologici.

Non sono disponibili studi clinici sull'uso di vedolizumab in pazienti precedentemente trattati con natalizumab o rituximab. Si deve prestare cautela nell'uso di Entyvio® in questi pazienti.

Nei pazienti precedentemente trattati con natalizumab, generalmente si deve attendere almeno 12 settimane prima di iniziare il trattamento con Entyvio®, a meno che lo stato clinico del paziente non indichi diversamente.

I dati sugli studi clinici riguardo all'uso concomitante di vedolizumab con immunosoppressori biologici non sono disponibili. Pertanto, l'uso di Entyvio® in pazienti che assumono tali farmaci non è raccomandato.

Vaccini vivi orali.

Negli studi controllati con placebo su volontari sani, una singola dose di 750 mg di vedolizumab non ha ridotto il livello di immunità protettiva contro il virus dell'epatite B nei pazienti vaccinati con vaccino ricombinante dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B, somministrato in tre dosi per via intramuscolare. I pazienti trattati con vedolizumab hanno mostrato un tasso inferiore di sieroconversione dopo la somministrazione del vaccino orale inattivato contro il colera. L'effetto su altri vaccini orali e nasali non è noto. Tutti i pazienti devono essere vaccinati secondo le raccomandazioni correnti prima dell'inizio del trattamento con Entyvio®. Ai pazienti in trattamento con vedolizumab possono essere somministrati vaccini inattivati. Non sono disponibili dati riguardo alla trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi in pazienti che assumono vedolizumab. Il vaccino antinfluenzale deve essere somministrato per via iniettiva secondo le pratiche cliniche stabilite. Altri vaccini vivi possono essere somministrati concomitantemente a vedolizumab solo se il beneficio supera il rischio potenziale.

Induzione della remissione nella malattia di Crohn.

L'induzione della remissione nella malattia di Crohn può richiedere fino a circa 14 settimane in alcuni pazienti. Le cause non sono completamente note e probabilmente sono legate al meccanismo d'azione. Questo aspetto deve essere considerato, specialmente nei pazienti con malattia grave che non hanno ricevuto terapia con antagonisti del TNF-α in precedenza.

Un'analisi sottogruppo effettuata durante gli studi clinici ha mostrato che vedolizumab è meno efficace nell'induzione della remissione nella malattia di Crohn nei pazienti che non ricevono terapia concomitante con corticosteroidi rispetto a quelli che la ricevono (indipendentemente dall'uso concomitante di immunomodulatori).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Alle donne in età fertile si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza e di continuare tale uso per almeno 18 settimane dopo l'ultima somministrazione di Entyvio®.

Gravidanza.

I dati sull'uso di vedolizumab in donne in gravidanza sono limitati.

In un piccolo studio osservazionale prospettico, l'incidenza di gravi malformazioni congenite è stata del 7,4% in 99 donne con colite ulcerosa o morbo di Crohn trattate con vedolizumab e del 5,6% in 76 donne con colite ulcerosa o morbo di Crohn trattate con altri farmaci biologici (rischio relativo corretto (RR) 1,07, intervallo di confidenza (IC) al 95%: 0,33; 3,52).

Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva. Entyvio® deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per la madre e il feto.

Allattamento.

È stato dimostrato che vedolizumab passa nel latte materno umano. L'effetto di vedolizumab sui neonati allattati al seno e sulla produzione di latte materno non è noto. In uno studio esclusivo sull'allattamento, in cui è stata valutata la concentrazione di vedolizumab nel latte materno di donne con colite ulcerosa attiva o morbo di Crohn, la concentrazione di vedolizumab nel latte materno è risultata pari a circa lo 0,4–2,2% della concentrazione di vedolizumab nel siero materno osservata negli studi precedenti.

La dose giornaliera media calcolata di vedolizumab assunta dal neonato è stata di 0,02 mg/kg/giorno, pari a circa il 21% della dose giornaliera media materna aggiustata per massa corporea.

L'uso di vedolizumab in donne che allattano al seno deve tenere conto dei benefici della terapia per la madre e dei potenziali rischi per il neonato.

Fertilità.

I dati sull'effetto di vedolizumab sulla fertilità umana non sono disponibili. L'effetto sulla fertilità di maschi e femmine negli animali non è stato formalmente studiato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Entyvio® ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché in un numero ridotto di pazienti sono stati riportati episodi di vertigini.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico specializzato nella diagnosi e nel trattamento della colite ulcerosa, della malattia di Crohn e della pouchite (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Ai pazienti deve essere fornito il foglietto illustrativo del medicinale.

Colite ulcerosa. La dose raccomandata è di 300 mg di Entyvio® somministrati per infusione endovenosa. Si raccomanda la somministrazione alle settimane 0, 2 e 6, successivamente ogni 8 settimane.

La prosecuzione del trattamento nei pazienti con colite ulcerosa deve essere attentamente rivalutata se entro 10 settimane non si osservano segni di efficacia terapeutica (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Ad alcuni pazienti in cui si osserva una riduzione della risposta al trattamento può essere utile aumentare la frequenza della somministrazione endovenosa del farmaco alla dose di 300 mg ogni 4 settimane.

Nei pazienti che rispondono al trattamento con Entyvio®, si raccomanda di ridurre e/o interrompere la terapia con corticosteroidi in conformità con gli standard terapeutici.

Ripresa del trattamento. Nel caso in cui il trattamento con il medicinale sia stato sospeso e vi sia necessità di riprenderlo, si può prendere in considerazione la somministrazione di Entyvio® ogni 4 settimane. Negli studi clinici è stata riportata la sospensione del trattamento per un periodo fino a 1 anno. Alla ripresa del trattamento, l’efficacia del medicinale è stata ripristinata senza aumento della frequenza di eventi avversi o reazioni da infusione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Malattia di Crohn. La dose raccomandata è di 300 mg di Entyvio® somministrati per infusione endovenosa. Si raccomanda la somministrazione alle settimane 0, 2 e 6, successivamente ogni 8 settimane.

Ai pazienti con malattia di Crohn che non rispondono al trattamento può essere utile una somministrazione aggiuntiva alla settimana 10 del trattamento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Ai pazienti che rispondono al trattamento si raccomanda di proseguire con somministrazioni ogni 8 settimane a partire dalla settimana 14 del trattamento. Nei pazienti con malattia di Crohn non si raccomanda di proseguire il trattamento con il medicinale se entro la settimana 14 non si osservano segni di efficacia terapeutica (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Ad alcuni pazienti in cui si osserva una riduzione della risposta al trattamento può essere utile aumentare la frequenza della somministrazione del farmaco alla dose di 300 mg ogni 4 settimane.

Nei pazienti che rispondono al trattamento con Entyvio®, si raccomanda di ridurre e/o interrompere la terapia con corticosteroidi in conformità con gli standard terapeutici.

Ripresa del trattamento. Nel caso in cui il trattamento con il medicinale sia stato sospeso e vi sia necessità di riprenderlo, si può prendere in considerazione la somministrazione di Entyvio® ogni 4 settimane. Negli studi clinici è stata riportata la sospensione del trattamento per un periodo fino a 1 anno. Alla ripresa del trattamento, l’efficacia del medicinale è stata ripristinata senza aumento della frequenza di eventi avversi o reazioni da infusione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pouchite. La dose raccomandata è di 300 mg di vedolizumab somministrati per infusione endovenosa. Si raccomanda la somministrazione alle settimane 0, 2 e 6, successivamente ogni 8 settimane.

Il trattamento con vedolizumab deve essere iniziato contemporaneamente alla terapia antibiotica standard (ad esempio, trattamento con ciprofloxacina per 4 settimane).

La possibilità di interrompere il trattamento deve essere valutata se entro la settimana 14 del trattamento con vedolizumab non si osservano segni di efficacia terapeutica.

Ripresa del trattamento

Non sono disponibili dati riguardo alla ripresa del trattamento nei pazienti con pouchite.

Pazienti anziani non richiedono alcuna modifica della dose. Un’analisi popolazione dei dati ha mostrato l’assenza di effetto dell’età sui parametri farmacocinetici.

Pazienti con insufficienza renale o epatica. L’uso di Entyvio® in questi pazienti non è stato studiato. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche per il dosaggio.

Modalità di somministrazione.

Entyvio® è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa. Il medicinale deve essere ricostituito e diluito prima dell’uso (vedere le istruzioni per la diluizione di seguito). Entyvio® deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti. È necessario monitorare il paziente durante e dopo l’infusione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Istruzioni per la diluizione.

1. La preparazione della soluzione di Entyvio® per somministrazione endovenosa deve essere effettuata in condizioni sterili.
2. Rimuovere il tappo protettivo dal flacone e disinfettare il setto di gomma con un batuffolo imbevuto di alcol. Preparare la soluzione ricostituita di vedolizumab aggiungendo 4,8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili a temperatura ambiente (20–25 °C), utilizzando una siringa con ago di calibro 21–25.
3. Inserire l’ago della siringa al centro del setto di gomma del flacone. Dirigere il getto di liquido sulla parete del flacone per evitare un’eccessiva formazione di schiuma.
4. Mescolare delicatamente il contenuto del flacone con movimenti rotatori per 15 secondi. Non agitare né capovolgere il flacone.
5. Lasciare il flacone a temperatura ambiente (20–25 °C) per 20 minuti per consentire la ricostituzione e la sedimentazione della schiuma, se presente. Durante questo periodo, il flacone può essere ruotato delicatamente con movimenti circolari per verificare la completa solubilizzazione del medicinale. Se il medicinale non si è completamente disciolto entro 20 minuti, lasciarlo riposare ulteriormente per altri 10 minuti.
6. Prima della successiva diluizione, controllare visivamente la soluzione ricostituita per verificare la presenza di particelle solide e/o variazioni di colore (decolorazione). La soluzione deve essere limpida o opalescente, incolore o di colore giallo chiaro, priva di particelle visibili. Non utilizzare la soluzione ricostituita se presenta caratteristiche cromatiche inadeguate o particelle solide visibili.
7. Dopo aver raggiunto la completa solubilizzazione, capovolgere delicatamente il flacone 3 volte.
8. Prelevare immediatamente 5 ml (300 mg) della soluzione ricostituita di Entyvio® utilizzando una siringa con ago di calibro 21–25.
9. Aggiungere 5 ml (300 mg) della soluzione ricostituita di Entyvio® a un sacchetto per infusione contenente 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % (non è necessario rimuovere 5 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % dal sacchetto prima dell’aggiunta di Entyvio®). Non aggiungere altri medicinali alla soluzione diluita di Entyvio® né al sistema per infusione endovenosa. La soluzione per infusione deve essere utilizzata entro 30 minuti.

Dopo la preparazione della soluzione ricostituita, questa deve essere utilizzata immediatamente. Non conservare la soluzione ricostituita né quella diluita per infusione per un uso successivo. Il flacone è destinato all’uso monouso. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di vedolizumab nei bambini e negli adolescenti di età fino a 17 anni inclusi non sono state stabilite. Non sono disponibili dati adeguati.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici sono state utilizzate dosi fino a 10 mg/kg, circa 2,5 volte superiori alla dose raccomandata. Non è stata osservata tossicità dose-limitante negli studi clinici.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza in sintesi

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: infezioni (come nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite, influenza e sinusite), cefalea, nausea, piressia, affaticamento, tosse, artralgia.

Sono state inoltre riportate reazioni nel sito di iniezione (con sintomi quali dispnea, broncospasmo, orticaria, vampate, eruzioni cutanee, aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca) in pazienti che ricevevano vedolizumab.

Di seguito sono elencate le reazioni avverse riportate negli studi clinici e durante l’uso post-marketing, classificate per sistemi e organi.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), molto raro (< 1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni.

Molto comune: nasofaringite.

Comune: polmonite, infezioni da Clostridium difficile, bronchite, gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, influenza, sinusite, faringite, herpes zoster.

Non comune: infezioni delle vie respiratorie, candidosi vulvovaginale, candidosi orale.

Sistema immunitario.

Molto raro: reazione anafilattica, shock anafilattico.

Sistema nervoso.

Molto comune: cefalea.

Comune: parestesia.

Organo della vista.

Non comune: offuscamento della vista.

Sistema vascolare.

Comune: ipertensione arteriosa.

Apparato respiratorio, torace e mediastino.

Comune: dolore orofaringeo, congestione nasale, tosse.

Non noto: malattia polmonare interstiziale.

Apparato gastrointestinale.

Comune: ascesso anale, ragade anale, nausea, dispepsia, costipazione, distensione addominale, meteorismo, emorroidi, emorragia rettale*.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzione cutanea, prurito, eczema, eritema, sudorazione notturna, acne.

Non comune: follicolite.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo.

Molto comune: artralgia.

Comune: crampi muscolari, dolore alla schiena, debolezza muscolare, affaticamento, dolore agli arti.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Comune: piressia, reazioni correlate all’infusione (astenia* e fastidio toracico*), reazione nel sito di infusione (inclusi dolore e irritazione nel sito di infusione).

Non comune: brividi, sensazione di freddo.

*Rilevato nello studio EARNEST con pazienti affetti da pioderma gangrenoso.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Reazioni correlate all’infusione. Negli studi controllati GEMINI 1 e 2 (colite ulcerosa e morbo di Crohn), reazioni avverse definite come reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 4% dei pazienti trattati con vedolizumab e nel 3% dei pazienti del gruppo placebo (vedere sezione «Indicazioni per l’uso»). Nessuna reazione correlata all’infusione si è verificata con frequenza superiore all’1%. La maggior parte delle reazioni correlate all’infusione era di gravità da lieve a moderata e ha portato all’interruzione del trattamento in meno dell’1% dei casi. Le reazioni correlate all’infusione si sono generalmente risolte spontaneamente o con intervento minimo dopo l’infusione. La maggior parte delle reazioni si è verificata entro le prime 2 ore. Le reazioni correlate all’infusione entro le prime due ore si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con vedolizumab rispetto ai pazienti del gruppo placebo. La maggior parte delle reazioni correlate all’infusione non era grave e si è verificata entro la prima ora successiva al termine dell’infusione.

È stato riportato un singolo evento avverso grave in un paziente con morbo di Crohn durante la seconda somministrazione per infusione (con sintomi quali dispnea, broncospasmo, orticaria, vampate, eruzione cutanea, aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca), che è stato gestito con successo interrompendo l’infusione, somministrando antistaminici e idrocortisone per via endovenosa. Nei pazienti che avevano ricevuto trattamento con vedolizumab alla settimana 0 e alla settimana 2, seguiti da placebo, e che successivamente hanno ripreso il vedolizumab dopo perdita di risposta, non si è osservato un aumento dell’incidenza di reazioni correlate all’infusione.

Nello studio controllato EARNEST (pioderma gangrenoso) con somministrazione endovenosa di vedolizumab, reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni correlate all’infusione, si sono verificate in 3 su 51 pazienti (5,9%) nel gruppo vedolizumab e in 2 su 51 pazienti (3,9%) nel gruppo placebo. I termini preferenziali più comuni sono stati ulcere orali, edemi, edemi periferici, fastidio toracico, astenia, danno renale acuto, ostruzione delle vie respiratorie e vampate. Tutti gli eventi registrati erano di gravità lieve o moderata; nessuna reazione è stata considerata grave e nessuna ha portato all’interruzione dello studio.

Infezioni. Negli studi controllati GEMINI 1 e 2 (colite ulcerosa e morbo di Crohn), il tasso di infezioni è stato di 0,85 per paziente-anno con vedolizumab e di 0,70 nel gruppo placebo. Le infezioni comprendevano prevalentemente nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite e infezioni del tratto urinario. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con vedolizumab dopo la scomparsa dei segni di infezione.

Negli studi controllati GEMINI 1 e 2, il tasso di infezioni gravi è stato di 0,07 per paziente-anno con vedolizumab e di 0,06 nel gruppo placebo. Nel tempo non è stato osservato un aumento significativo del tasso di infezioni gravi.

Nello studio controllato EARNEST con vedolizumab endovenoso (pioderma gangrenoso), un’unica infezione grave (gastroenterite) si è verificata in 1 su 51 pazienti (2,0%) trattati con vedolizumab. Il paziente è stato ricoverato per osservazione, si è ripreso e ha completato lo studio.

Le infezioni gravi nei pazienti trattati con vedolizumab negli studi controllati in aperto (colite ulcerosa e morbo di Crohn) hanno incluso tubercolosi, sepsi (talvolta con esito fatale), sepsi da Salmonella, meningite da Listeria, colite da citomegalovirus.

Negli studi clinici con somministrazione endovenosa di vedolizumab (colite ulcerosa e morbo di Crohn), la frequenza di infezioni nei pazienti trattati con vedolizumab con un IMC (indice di massa corporea) ≥ 30 kg/m² è risultata più elevata rispetto ai pazienti con IMC < 30 kg/m².

Negli studi clinici con somministrazione endovenosa di vedolizumab (colite ulcerosa e morbo di Crohn), è stato osservato un tasso leggermente più elevato di infezioni gravi nei pazienti precedentemente trattati con antagonisti del TNFα rispetto ai pazienti mai trattati con antagonisti del TNFα.

Neoplasie maligne. Nel complesso, i risultati degli studi clinici non indicano un aumento del rischio di neoplasie maligne con il trattamento con vedolizumab; tuttavia, il numero di casi di neoplasie maligne è stato ridotto e l’esposizione a lungo termine limitata. La valutazione della sicurezza a lungo termine è in corso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza.

Consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

La stabilità del soluto ricostituito nel flaconcino è dimostrata per 8 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. La stabilità della soluzione diluita in soluzione di sodio cloruro 0,9% nel sacchetto per infusione è dimostrata per 12 ore a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C o per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. La stabilità combinata del medicinale Entyvio® nel flaconcino e nel sacchetto per infusione con soluzione di sodio cloruro 0,9% è di 12 ore a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C o di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Il periodo di conservazione di 24 ore può includere un periodo fino a 8 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per la soluzione ricostituita nel flaconcino e fino a 12 ore a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C per la soluzione diluita nel sacchetto per infusione; le ore rimanenti fino al raggiungimento delle 24 ore devono essere trascorse conservando il sacchetto per infusione in frigorifero (2–8 °C).

Non congelare la soluzione ricostituita nel flaconcino né nel sacchetto per infusione.

1Fino a 30 minuti per la soluzione ricostituita.

2Si intende che la soluzione ricostituita viene immediatamente diluita in soluzione di sodio cloruro 0,9 % e conservata esclusivamente nel sacchetto per infusione. Il tempo di permanenza della soluzione ricostituita nel flaconcino deve essere sottratto dal tempo di permanenza della soluzione diluita nel sacchetto per infusione.

3Questo periodo può includere la conservazione fino a 12 ore a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C.

Condizioni di conservazione. Conservare a 2–8 °C nell’imballaggio originale. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini!

Incompatibilità. A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezione. Polvere per concentrato per soluzione per infusione in flaconcino. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Takeda Austria GmbH, Austria.

Sede del produttore e relativo indirizzo dell’impianto produttivo.

St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.