Ентекавир

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНТЕКАВИР (ENTECAVIR)

Состав:

действующее вещество: энтекавир;

1 таблетка содержит энтекавира 0,5 мг или 1 мг (в виде моногидрата);

вспомогательные вещества: кальция карбонат, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисахариды соевые, кислота лимонная моногидрат, натрия стеарилфумарат; таблетки 0,5 мг: Opadry White 13B58802 (гидроксипропилметилцеллюлоза (Е 464), диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), полисорбат 80 (Е 433)); таблетки 1 мг: Opadry Pink 03B84566 (гидроксипропилметилцеллюлоза (Е 464), диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «110» — с другой;

таблетки 1 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «111» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Энтекавир, аналог гуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против полимеразы HBV, эффективно фосфорилируется до активной трифосфатной формы (ТФ), внутриклеточный период полувыведения которой составляет 15 часов. Конкурируя с природным субстратом дезоксигуанозином ТФ, энтекавир-ТФ функционально подавляет три активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию отрицательной нити ДНК с прегеномного РНК-матрицы и (3) синтез положительной нити ДНК HBV. Значение Ki энтекавира-ТФ для ДНК-полимеразы HBV составляет 0,0012 мкМ. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями Ki от 18 до 40 мкМ. Кроме того, высокие концентрации энтекавира не вызывали достоверных побочных эффектов на синтез ДНК-полимеразы γ или митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (Ki > 160 мкМ).

Противовирусная активность. Энтекавир ингибировал синтез ДНК HBV (снижение на 50 %, EC50) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфицированных HBV дикого типа. Среднее значение EC50 для энтекавира против штаммов LVDr HBV (rtL180M и rtM204V) составляло 0,026 мкМ (диапазон 0,010–0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, содержащие мутации, устойчивые к адефовиру, такие как rtN236T и rtA181V, оставались полностью чувствительными к энтекавиру.

Анализ ингибирующей активности энтекавира против панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием различных клеточных линий и условий анализа показал значения EC50 в диапазоне от 0,026 до > 10 мкМ; более низкие значения EC50 наблюдались при использовании меньшего количества вируса в анализе. В культуре клеток энтекавир индуцировал замещение M184I при микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее давление при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замещение M184V, показали потерю чувствительности к энтекавиру (см. раздел «Особенности применения»).

В комбинированных тестах на HBV в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не проявляли антагонизма в отношении анти-HBV-активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир в микромолярных концентрациях не проявлял антагонизма в отношении анти-ВИЧ-активности в культуре клеток этих шести ННИОТ или эмтрицитабина.

Резистентность в культуре клеток. По сравнению с HBV дикого типа вирусы LVDr, содержащие замещения rtM204V и rtL180M в обратной транскриптазе, демонстрируют 8-кратное снижение чувствительности к энтекавиру. Дополнительное включение аминокислотных замен ETVr rtT184, rtS202 или rtM250 снижает чувствительность к энтекавиру в культуре клеток. Замены, выявленные в клинических изолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и/или rtM250I, L или V), дополнительно снижали чувствительность к энтекавиру в 16–741 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Штаммы, устойчивые к ламивудину, содержащие rtL180M плюс rtM204V в комбинации с аминокислотным замещением rtA181C, демонстрировали 16–122-кратное снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Замены ETVr в остатках rtT184, rtS202 и rtM250 оказывают умеренное влияние на чувствительность к энтекавиру и не наблюдались в отсутствие замен LVDr более чем в 1000 секвенированных образцах пациентов. Резистентность опосредуется снижением связывания ингибитора с изменённой HBV-обратной транскриптазой, а резистентный HBV демонстрирует сниженную способность к репликации в культуре клеток.

Клинический опыт. Доказательство эффективности основано на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических ответах после 48 недель лечения в рамках активных контролируемых клинических исследований с участием 1633 взрослых пациентов с хронической инфекцией гепатита В, подтверждённой репликацией вируса и компенсированным заболеванием печени. Безопасность и эффективность энтекавира также оценивались в активном контролируемом клиническом исследовании с участием 191 пациента с HBV-инфекцией и декомпенсированным заболеванием печени и в клиническом исследовании с участием 68 пациентов с коинфекцией HBV и ВИЧ.

В исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени гистологическое улучшение определялось как снижение на ≥ 2 балла по шкале Knodell воспалительных изменений по сравнению с исходным уровнем без ухудшения показателя фиброза по Knodell. Ответы пациентов с исходным показателем фиброза Knodell 4 (цирроз) были сопоставимы с общими ответами по всем показателям эффективности (все пациенты имели компенсированное заболевание печени). Высокие исходные воспалительные показатели Knodell (> 10) ассоциировались с большим гистологическим улучшением у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды. Исходные уровни АЛТ ≥ в 2 раза выше верхней границы нормы и исходные уровни ДНК HBV ≤ 9,0 log10 копий/мл ассоциировались с более высокой частотой вирусологического ответа (48-я неделя: ДНК HBV < 400 копий/мл) у ранее не леченных нуклеозидами HBeAg-позитивных пациентов. Независимо от исходных характеристик, большинство пациентов продемонстрировали гистологический и вирусологический ответ на лечение.

Возраст/пол: не было существенной разницы в эффективности энтекавира в зависимости от пола (≈ 25 % женщин в клинических исследованиях) или возраста (≈ 5 % пациентов в возрасте от 65 лет).

Долгосрочное наблюдательное исследование

Исследование представляло собой рандомизированное обсервационное открытое исследование фазы 4 для оценки долгосрочного риска лечения энтекавиром (ETV, n = 6216) или другого стандартного лечения HBV нуклеозидными (кислотными) препаратами (не ETV) (n = 6162) до 10 лет у пациентов с хронической инфекцией HBV (ХГВ). Основными клиническими исходами, оценивавшимися в исследовании, были общие злокачественные новообразования (объединённая конечная точка злокачественных новообразований ГЦК и не ГЦК), прогрессирование гепатита В, связанного с печенью, злокачественные новообразования не ГЦК, ГЦК и смерти, включая летальные случаи, связанные с печенью. В этом исследовании энтекавир не ассоциировался с повышенным риском злокачественных новообразований по сравнению с другими методами лечения, как оценено по объединённой конечной точке общей частоты злокачественных новообразований (ETV n = 331, не-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]), а также по отдельной конечной точке злокачественных новообразований без ГЦК (ETV n = 95, не-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Случаи прогрессирования заболевания гепатита В, связанного с печенью, и ГЦК были сопоставимы как в группах ETV, так и в группах без ETV. Наиболее часто регистрируемым злокачественным новообразованием как в группах ETV, так и в группах без ETV был ГЦК, за которым следовали злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Энтекавир быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в интервале 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность не определена. На основании экскреции неизменённого препарата с мочой биологическая доступность оценивается как минимум 70 %. Наблюдается дозопропорциональное увеличение значений Cmax и AUC после многократных доз в диапазоне 0,1–1 мг. Равновесное состояние достигается через 6–10 дней после однократного ежедневного приёма с приблизительно двукратным накоплением. Cmax и минимальная концентрация (Cmin) в равновесном состоянии составляют 4,2 и 0,3 нг/мл соответственно при дозе 0,5 мг и 8,2 и 0,5 нг/мл соответственно при дозе 1 мг. Таблетки и пероральный раствор были биоэквивалентны у здоровых добровольцев, поэтому обе лекарственные формы могут использоваться взаимозаменяемо.

Приём 0,5 мг энтекавира с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (945 ккал, 54,6 г жира) или лёгкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводил к минимальной задержке абсорбции (1–1,5 часа после приёма пищи против 0,75 часа натощак), снижению Cmax на 44–46 % и уменьшению AUC на 18–20 %. Более низкие Cmax и AUC при приёме с пищей не считаются клинически значимыми у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, но могут влиять на эффективность у пациентов, устойчивых к ламивудину (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Расчётный объём распределения энтекавира превышает общий объём воды в организме. Связывание с белками сыворотки крови человека in vitro составляет ≈ 13 %.

Биотрансформация. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы CYP450. После введения 14C-энтекавира не наблюдалось окисленных или ацетилированных метаболитов, а также незначительных количеств метаболитов II фазы — глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Выведение. Энтекавир выводится преимущественно почками с выделением неизменённого препарата с мочой в равновесном состоянии приблизительно 75 % от дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и составляет 360–471 мл/мин; предполагается, что энтекавир подвергается как клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции. После достижения пикового уровня концентрация энтекавира в плазме снижается по двухэкспоненциальному типу с конечным периодом полувыведения ≈ 128–149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата составляет ≈ 2 при однократном ежедневном приёме, что указывает на эффективный период полувыведения около 24 часов.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. Клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина. За 4 часа гемодиализа удаляется ≈ 13 % дозы, а 0,3 % удаляется при помощи CAPD.

После трансплантации печени. Экспозиция энтекавира у HBV-инфицированных реципиентов печени при стабильной дозе циклоспорина А или такролимуса (n = 9) была примерно в 2 раза выше, чем у здоровых людей с нормальной функцией почек. Изменённая функция почек приводила к увеличению экспозиции энтекавира у этих пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Показатель AUC был на 14 % выше у женщин, чем у мужчин, из-за различий в функции почек и массе тела. После коррекции на различия в клиренсе креатинина и массе тела разницы в экспозиции между мужчинами и женщинами не наблюдалось.

Возраст. Оценивалось влияние возраста на фармакокинетику энтекавира путём сравнения лиц пожилого возраста в возрасте 65–83 лет (средний возраст женщин — 69 лет, мужчин — 74 года) с молодыми людьми в возрасте 20–40 лет (средний возраст женщин — 29 лет, мужчин — 25 лет). AUC был на 29 % выше у пожилых пациентов, чем у молодых, в основном из-за различий в функции почек и массе тела. После коррекции на различия в клиренсе креатинина и массе тела пожилые пациенты имели AUC на 12,5 % выше, чем молодые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ, охватывающий пациентов в возрасте 16–75 лет, не выявил возраст как существенный фактор влияния на фармакокинетику энтекавира.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил расу как существенный фактор влияния на фармакокинетику энтекавира. Однако выводы могут быть сделаны только для белой расы и азиатских групп, поскольку в других категориях субъектов было слишком мало.

Педиатрическая популяция. Равновесную фармакокинетику энтекавира оценивали у 24 пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, и у 19 пациентов, получавших ламивудин, HBeAg-позитивных в возрасте от 2 до < 18 лет с компенсированным заболеванием печени. Экспозиция энтекавира у лиц, ранее не получавших нуклеозиды, при приёме дозы энтекавира 0,015 мг/кг один раз в сутки до максимальной дозы 0,5 мг была сопоставима с экспозицией, достигнутой у взрослых при приёме дозы 0,5 мг один раз в сутки. Cmax, AUC(0-24) и Cmin для этих пациентов составили 6,31 нг/мл, 18,33 нг•ч/мл и 0,28 нг/мл соответственно.

Клинические характеристики.

Показания.

Энтевавир, таблетки, показан для лечения хронической вирусной инфекции гепатита В (HBV, ВГВ) у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени и признаками активной репликации вируса, постоянно повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза;
• декомпенсированным заболеванием печени (см. раздел «Особенности применения»).

Для как компенсированного, так и декомпенсированного заболевания печени это показание основано на данных клинических исследований у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, с HBeAg-позитивной и HBeAg-негативной инфекцией HBV (для пациентов с ламивудин-резистентным гепатитом В см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Энтевавир также показан для лечения хронической HBV-инфекции у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до < 18 лет, ранее не получавших нуклеозиды, с компенсированным заболеванием печени, имеющих признаки активной репликации вируса и постоянно повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови или гистологические данные о умеренном или тяжелом воспалении и/или фиброзе. Решение о начале лечения у педиатрических пациентов см. в разделах «Особенности применения» и «Способ применения и дозы».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку энтевавир преимущественно выводится почками (см. раздел «Фармакокинетика»), одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови любого из лекарственных средств. Помимо ламивудина, адефовира дипивоксила и тенофовира дизопроксила фумарата, эффекты одновременного применения энтевавира с лекарственными средствами, выделяющимися почками или влияющими на функцию почек, не оценивались. Следует тщательно наблюдать за побочными реакциями у пациентов при применении энтевавира совместно с такими лекарственными средствами.

Фармакокинетических взаимодействий между энтевавиром и ламивудином, адефовиром или тенофовиром не наблюдалось.

Энтевавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 (CYP450) (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому маловероятно, что энтевавир будет участвовать во взаимодействиях, обусловленных CYP450.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы рекомендуется для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Предлагаемые изменения дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, и их безопасность и эффективность клинически не оценивались. Следовательно, вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

Обострение гепатита. Спонтанные обострения при хроническом гепатите В возникают относительно часто и характеризуются быстрым повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться по мере снижения концентрации ДНК ВГВ в сыворотке крови (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, обострения имели среднюю продолжительность начала 4–5 недель. У пациентов с компенсированной болезнью печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с развитой болезнью печени или циррозом могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому их следует тщательно контролировать во время терапии.

Также сообщалось о острых обострениях гепатита у пациентов, прекративших терапию против гепатита В (см. раздел «Способ применения и дозы»). Обострения после лечения, как правило, связаны с повышением ДНК ВГВ, и большинство из них, вероятно, являются самолимитирующими. Однако сообщалось о серьёзных обострениях, включая летальные случаи.

Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды и лечившихся энтекавиром, обострения после лечения имели медиану времени начала 23–24 недели, и большинство из них были зарегистрированы у HBeAg-негативных пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Функцию печени необходимо контролировать с повторными интервалами клинических и лабораторных наблюдений в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии гепатитом В. При необходимости восстановление терапии гепатитом В может быть оправдано.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Более высокий уровень серьёзных печеночных побочных реакций (независимо от причинной связи) наблюдался у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, особенно у пациентов с классом C по классификации Чайлда–Пью, по сравнению с показателями у пациентов с компенсированной функцией печени. Кроме того, пациенты с декомпенсированным заболеванием печени могут подвергаться повышенному риску развития лактоацидоза и специфических почечных побочных явлений, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, клинические и лабораторные параметры следует тщательно контролировать у данной группы пациентов (см. также раздел «Побочные реакции»).

Лактоацидоз и тяжёлая гепатомегалия со стеатозом. При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактоацидоза (в отсутствие гипоксемии), иногда с летальным исходом, который обычно связан с тяжёлой гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является аналогом нуклеозидов, этот риск не может быть исключён. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при быстром повышении уровня аминотрансфераз, прогрессирующей гепатомегалии или метаболическом лактоацидозе неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы со стороны ЖКТ, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Тяжёлые случаи, иногда с летальным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/печеночным стеатозом, почечной недостаточностью и повышенным уровнем сывороточного лактата. Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени. За такими пациентами следует внимательно наблюдать.

Для дифференциации повышения уровня аминотрансфераз как ответа на лечение и потенциально связанного с лактоацидозом, врачи должны убедиться, что изменения в АЛТ связаны с улучшением других лабораторных маркёров хронического гепатита В.

Резистентность и специфические меры предосторожности для пациентов с резистентностью к ламивудину. Мутации в HBV-полимеразе, кодирующие устойчивость к ламивудину, могут привести к дальнейшему возникновению вторичных замен, включая связанные с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшого процента пациентов с резистентностью к ламивудину замены ETVr в остатках rtT184, rtS202 или rtM250 уже присутствовали в начале исследования. Пациенты с ВГВ, резистентным к ламивудину, подвергаются повышенному риску дальнейшего развития резистентности к энтекавиру по сравнению с пациентами без резистентности к ламивудину. Совокупная вероятность возникновения генотипической резистентности к энтекавиру после 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения у пациентов с резистентностью к ламивудину составляла 6 %, 15 %, 36 %, 47 % и 51 % соответственно. Вирусологический ответ следует часто контролировать у данной группы пациентов, а также проводить соответствующее тестирование на резистентность. У пациентов с субоптимальной вирусологической реакцией после 24 недель лечения энтекавиром следует рассмотреть изменение терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При начале терапии у пациентов с документально подтверждённой историей ВГВ, резистентного к ламивудину, комбинированное применение энтекавира и другого противовирусного средства (не имеющего перекрёстной резистентности с ламивудином или энтекавиром) следует рассматривать предпочтительнее, чем монотерапия энтекавиром.

Существующий ранее ВГВ, резистентный к ламивудину, связан с повышенным риском дальнейшей резистентности к энтекавиру независимо от степени заболевания печени; у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени вирусный прорыв может быть связан с серьёзными клиническими осложнениями основного заболевания печени. Таким образом, у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и ВГВ, резистентным к ламивудину, комбинированное применение энтекавира и другого противовирусного препарата (не имеющего перекрёстной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) следует рассматривать предпочтительнее, чем монотерапия энтекавиром.

Педиатрическая популяция. Более низкий уровень вирусологического ответа (ДНК ВГВ < 50 МЕ/мл) наблюдался у педиатрических пациентов с исходной ДНК ВГВ ≥ 8,0 log₁₀ МЕ/мл. Энтекавир следует применять таким пациентам только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для ребёнка (например, риск развития резистентности). Поскольку некоторые педиатрические пациенты могут требовать длительного или даже пожизненного лечения хронического активного гепатита В, следует учитывать влияние энтекавира на будущие варианты терапии.

Реципиенты трансплантата печени. Функцию почек следует тщательно оценивать до и во время терапии энтекавиром у пациентов, получавших циклоспорин или такролимус (см. раздел «Фармакокинетика»).

Коинфицированные вирусом гепатита С или D. Нет данных об эффективности энтекавира у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или D.

Пациенты с ВИЧ/ВГВ-коинфекциями, не получающие сопутствующую антиретровирусную терапию. Энтекавир не изучался у пациентов с ВИЧ/ВГВ-инфекцией, не получавших эффективного лечения ВИЛ. Развитие резистентности к ВИЧ наблюдалось при применении энтекавира для лечения хронической инфекции гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Поэтому терапию энтекавиром не следует применять у пациентов с ВИЧ/ВГВ-коинфекцией, не получающих ВААРТ. Энтекавир не изучался как лечение ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для этого применения.

Пациенты с ВИЧ/ВГВ-коинфекцией, получающие сопутствующую антиретровирусную терапию. Энтекавир изучался у 68 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших схему ВААРТ, включавшую ламивудин. Нет данных об эффективности энтекавира у HBeAg-негативных пациентов с коинфекцией ВИЧ. Имеются ограниченные данные по пациентам с коинфекцией ВИЧ, имеющим низкий уровень клеток CD4 (<200 клеток/мм³).

Общие положения. Пациентам следует сообщить, что терапия энтекавиром не доказала снижения риска передачи ВГВ, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста. Учитывая, что потенциальные риски для развития плода неизвестны, женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию.

Беременность. Нет достаточных данных о применении энтекавира у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Энтекавир не следует применять в период беременности, если это не необходимо. Нет данных о влиянии энтекавира на передачу ВГВ от матери к новорождённому. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения заражения новорождённых ВГВ.

Период лактации. Неизвестно, проникает ли энтекавир в грудное молоко. Имеющиеся токсикологические данные на животных показали выделение энтекавира с молоком. Риск для новорождённых исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить во время применения лекарственного средства Энтекавир.

Репродуктивная функция. Токсикологические исследования на животных, которым вводили энтекавир, не выявили признаков нарушения фертильности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Не проводилось исследований, посвящённых влиянию на способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Головокружение, утомление и сонливость являются частыми побочными реакциями, которые могут ухудшить способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применять препарат следует под контролем врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита В.

Способ применения

Энтекавир следует принимать перорально.

Компенсированное заболевание печени

Пациенты, ранее не получавшие нуклеозиды: рекомендуемая доза составляет 0,5 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Пациенты с резистентностью к ламивудину (то есть с признаками виремии во время применения ламивудина или наличием мутаций резистентности к ламивудину [LVDr]) (см. раздел «Особенности применения»): рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать натощак (более 2 часов до и более 2 часов после приема пищи) (см. раздел «Фармакокинетика»). При наличии мутаций LVDr следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и другого противовирусного средства (не имеющего перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) как преимущество по сравнению с монотерапией энтекавиром (см. раздел «Особенности применения»).

Декомпенсированное заболевание печени

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени составляет 1 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать натощак (более 2 часов до и более 2 часов после приема пищи) (см. раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов с гепатитом В, резистентным к ламивудину, см. раздел «Особенности применения».

Длительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение терапии может рассматриваться следующим образом:

• У взрослых пациентов с положительной реакцией на HBeAg терапию следует назначать не менее чем на 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe (потери HBeAg и потери ДНК HBV с выявлением анти-HBe в двух последовательных образцах сыворотки крови с интервалом не менее 3–6 месяцев) или до сероконверсии HBs, или до потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»).
• У взрослых пациентов с отрицательной реакцией на HBeAg терапию следует назначать не менее чем до сероконверсии HBs или при наличии признаков потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка с целью подтверждения, что продолжение выбранной терапии остается эффективным для пациента.

Пациентам с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется.

Педиатрическая популяция

Для соответствующей дозировки у педиатрической популяции применяются таблетки 0,5 мг.

Решение о лечении педиатрических пациентов должно основываться на тщательном рассмотрении индивидуальных потребностей пациента и с учетом текущих рекомендаций по педиатрическому лечению, включая значение исходной гистологической информации. Преимущества длительного подавления вирусной репликации при продолжении терапии следует сопоставлять с рисками длительного лечения, включая появление резистентного вируса гепатита В.

Уровень АЛТ в сыворотке крови должен быть стабильно повышен не менее 6 месяцев до начала лечения у педиатрических пациентов с компенсированным заболеванием печени при HBeAg-позитивном хроническом гепатите В и не менее 12 месяцев у пациентов с HBeAg-негативным заболеванием.

Педиатрическим пациентам с массой тела не менее 32,6 кг следует назначать ежедневную дозу 1 таблетка 0,5 мг независимо от приема пищи.

Длительность терапии для детей

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Согласно действующим рекомендациям по педиатрической практике, прекращение терапии может рассматриваться следующим образом:

• У HBeAg-позитивных педиатрических пациентов терапию следует назначать не менее чем на 12 месяцев после достижения сероконверсии ДНК и HBeAg, которые невозможно обнаружить (потери HBeAg и выявления анти-HBe в двух последовательных образцах сыворотки крови, взятых с интервалом не менее 3–6 месяцев) или до сероконверсии HBs, или до потери эффективности. Уровень АЛТ и ДНК HBV в сыворотке крови следует регулярно контролировать после прекращения терапии (см. раздел «Особенности применения»).
• У HBeAg-негативных педиатрических пациентов лечение следует назначать до сероконверсии HBs или при наличии признаков потери эффективности.

Фармакокинетику у педиатрических пациентов с нарушением функции почек или печени не изучали.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Дозу следует корректировать в соответствии с функцией почек пациента (см. рекомендации по дозировке при нарушении функции почек и раздел «Фармакокинетика»).

Пол и раса: коррекция дозы в зависимости от пола или расы не требуется.

Почечная недостаточность: клиренс энтекавира снижается при уменьшении клиренса креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»). Рекомендуется коррекция дозы для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (САПД). Рекомендуется снизить суточную дозу, применяя таблетки 0,5 мг; дозу можно регулировать путем увеличения интервала между приемами, как показано в таблице. Предлагаемые изменения дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а их безопасность и эффективность клинически не оценивались. Следовательно, вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

* В дни гемодиализа назначать энтекавир после гемодиализа.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени не требуется.

Дети.

Энтекавир не рекомендуется применять детям в возрасте до 2 лет, поскольку безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Энтекавир, таблетки 0,5 мг, применять детям с массой тела не менее 32,6 кг.

По вопросу решения о начале лечения у детей см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Опыт передозировки энтекавиром у пациентов ограничен. У здоровых добровольцев, получавших до 20 мг/сут в течение до 14 дней, а также однократные дозы до 40 мг, не наблюдалось никаких непредвиденных побочных реакций. В случае передозировки пациента следует контролировать на наличие признаков токсичности и при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени наиболее часто встречающимися побочными реакциями любой степени тяжести, потенциально связанными с энтекавиром, были головная боль (9 %), утомление (6 %), головокружение (4 %) и тошнота (3 %). Также сообщалось об обострении гепатита во время и после прекращения терапии энтекавиром (см. раздел «Особенности применения», «Описание отдельных побочных реакций»).

Перечень побочных реакций

Оценка побочных реакций основана на опыте постмаркетингового наблюдения и четырёх клинических исследованиях, в которых пациенты с хронической инфекцией гепатита В и компенсированным заболеванием печени получали двойное слепое лечение энтекавиром или ламивудином до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, включая лабораторные отклонения, были сопоставимы для энтекавира 0,5 мг в сутки (пациенты, ранее не получавшие нуклеозиды, HBeAg-позитивные или негативные, получавшие лечение в среднем 53 недели), энтекавира 1 мг в сутки (пациенты с резистентностью к ламивудину, получавшие лечение в среднем 69 недель) и ламивудина.

Побочные реакции, по крайней мере, потенциально связанные с лечением энтекавиром, перечислены по системам органов. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000). В пределах каждой группы частот побочные реакции приведены в порядке убывания выраженности проявлений.

Сообщалось о случаях лактоацидоза, часто в связи с декомпенсацией печени, другими серьезными заболеваниями или воздействием лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение более 48 недель: продолжение лечения энтекавиром в течение средней продолжительности 96 недель не выявило новых сигналов безопасности.

Описание выбранных побочных реакций

Аномалии лабораторных исследований: в клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, у 5 % наблюдалось повышение АЛТ > 3 раза от исходного уровня, а < 1 % — повышение АЛТ > в 2 раза от исходного уровня вместе с общим билирубином > 2 раза от верхней границы нормы (ВГН) и > 2 раза от исходного уровня. Уровень альбумина < 2,5 г/дл наблюдался у <1 % пациентов, уровень амилазы > 3 раза от исходного уровня — у 2 %, уровень липазы > 3 раза от исходного уровня — у 11 % и тромбоцитов < 50000/мм³ — у < 1 %.

В клинических исследованиях у пациентов с резистентностью к ламивудину повышение АЛТ > 3 раза от исходного уровня наблюдалось у 4 %, а повышение АЛТ > 2 раза от исходного уровня вместе с общим билирубином > 2 раза ВГН и > 2 раза от исходного уровня — у <1 %. Уровень амилазы > 3 раза от исходного уровня наблюдался у 2 % пациентов, уровень липазы > 3 раза от исходного уровня — у 18 %, тромбоциты < 50000/мм³ — у <1 %.

Обострение во время лечения: в исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, при лечении повышение уровня АЛТ > 10 раз от ВГН и > 2 раза от исходного уровня наблюдалось у 2 % пациентов, получавших энтекавир, против 4 % пациентов, получавших ламивудин. В исследованиях у пациентов с резистентностью к ламивудину, при лечении повышение уровня АЛТ > 10 раз от ВГН и > 2 раза от исходного уровня отмечалось у 2 % пациентов, получавших энтекавир, против 11 % пациентов, получавших ламивудин. Среди пациентов, получавших энтекавир, повышение уровня АЛТ при лечении в среднем продолжалось в течение 4–5 недель, обычно разрешалось после продолжения лечения и в большинстве случаев было связано со снижением вирусной нагрузки ≥ 2 log₁₀/мл, предшествовавшим или совпадавшим с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.

Обострение после прекращения лечения. Сообщалось о острых обострениях гепатита у пациентов, прекративших терапию против вируса гепатита В, включая терапию энтекавиром (см. раздел «Особенности применения»). В ходе исследований у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, 6 % пациентов, получавших энтекавир, и 10 % пациентов, получавших ламивудин, испытали повышение АЛТ (> 10 раз от ВГН и > 2 раза по сравнению с [минимальным исходным или последним измерением в конце дозирования)] во время наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, и получавших энтекавир, повышенные показатели АЛТ имели медиану времени до начала 23–24 недели, и 86 % повышений АЛТ произошло у HBeAg-негативных пациентов. В исследованиях с участием пациентов с резистентностью к ламивудину, в которых наблюдалось ограниченное количество пациентов, у 11 % пациентов, получавших энтекавир, и ни у одного из пациентов, получавших ламивудин, не развилось повышение АЛТ во время наблюдения после лечения.

В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращали, если пациенты достигали заранее определенного ответа. Если лечение прекращено независимо от ответа на терапию, частота обострений АЛТ после лечения может быть выше.

Педиатрическая популяция

Безопасность энтекавира у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <18 лет основана на двух текущих клинических испытаниях у лиц с хронической инфекцией HBV. Эти испытания проводились у HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, которые получали энтекавир в течение средней продолжительности 99 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение энтекавиром, соответствовали результатам клинических испытаний энтекавира у взрослых (см. Резюме профилей безопасности), за исключением следующих особенностей у педиатрических пациентов:

• очень частые побочные реакции: нейтропения.

Другие специальные популяции

Опыт у пациентов с декомпенсированной болезнью печени: профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированной болезнью печени оценивался в исследовании, в котором пациенты получали лечение энтекавиром 1 мг/сут или адефовиром дипивоксилом 10 мг/сут. Что касается побочных реакций, указанных в разделе «Перечень побочных реакций», одна дополнительная побочная реакция [снижение бикарбоната в крови (2 %)] наблюдалась у пациентов, получавших энтекавир, через 48 недель. Совокупный показатель летальности в исследовании составил 23 %, и причины летального исхода, как правило, были связаны с заболеваниями печени, что и ожидалось в данной популяции. Совокупный показатель гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в исследовании составил 12 % (12/102). Серьезные побочные реакции, как правило, были связаны с печенью, с совокупной частотой в исследовании 69 %. Пациенты с высоким исходным показателем по шкале Чайлд-Туркотте-Пью (ЧТП) имели повышенный риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Аномалии лабораторных исследований: на 48-й неделе среди пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, получавших энтекавир, ни у одного не наблюдалось повышение АЛТ как > 10 раз от ВГН, так и > 2 раза от исходного уровня, а у 1 % пациентов наблюдалось повышение АЛТ > 2 раза от исходного уровня вместе с общим билирубином > 2 раза от ВГН и > 2 раза от исходного уровня. Уровень альбумина < 2,5 г/дл наблюдался у 30 % пациентов, уровни липазы > 3 раза от исходных уровней — у 10 %, тромбоциты <50000/мм³ — у 20 %.

Опыт у пациентов, коинфицированных ВИЧ: профиль безопасности энтекавира у ограниченного количества ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов, получавших схемы лечения ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), содержащие ламивудин, был схож с профилем безопасности у моноинфицированных пациентов с HBV (см. раздел «Особенности применения»).

Пол/возраст: не было очевидных различий в профиле безопасности энтекавира по признаку пола (≈ 25 % женщин в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5 % пациентов в возрасте от 65 лет).

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС – Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия /
Unit-V, Block V and V-A, TSIIC – Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.