Entecavir

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENTECAVIR

Composición:

Principio activo: entecavir;

1 tableta contiene 0,5 mg o 1 mg de entecavir (en forma de monohidrato);

Sustancias auxiliares: carbonato de calcio, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa sódica, polisacáridos de soja, ácido cítrico monohidrato, estearilfumarato sódico; tabletas de 0,5 mg: Opadry White 13B58802 (hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (E 1521), polisorbato 80 (E 433)); tabletas de 1 mg: Opadry Pink 03B84566 (hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (E 1521), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 0,5 mg: tabletas recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, forma triangular, biconvexas, con la inscripción «J» en un lado y «110» en el otro;

Tabletas de 1 mg: tabletas recubiertas con película, de color rosa, forma triangular, biconvexas, con la inscripción «J» en un lado y «111» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico, inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa. Código ATC J05A F10.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. La entecavir, un análogo de nucleósido de guanosina, posee actividad contra la polimerasa del VHB y se fosforila eficazmente a su forma activa trifosfato (TF), que tiene una semivida intracelular de 15 horas. Mediante competencia con el sustrato natural desoxiguanosina-TF, la entecavir-TF inhibe funcionalmente tres actividades de la polimerasa viral: (1) el cebado de la polimerasa del VHB, (2) la transcripción inversa de la hebra negativa del ADN a partir del ARNm mensajero pregenómico y (3) la síntesis de la hebra positiva del ADN del VHB. La Ki de la entecavir-TF para la ADN polimerasa del VHB es de 0,0012 µM. La entecavir-TF es un inhibidor débil de las ADN polimerasas celulares α, β y δ, con valores de Ki entre 18 y 40 µM. Además, exposiciones elevadas de entecavir no mostraron efectos adversos significativos sobre la síntesis de la ADN polimerasa γ ni sobre el ADN mitocondrial en células HepG2 (Ki > 160 µM).

Actividad antiviral. La entecavir inhibió la síntesis del ADN del VHB (reducción del 50 %, CE₅₀) en una concentración de 0,004 µM en células humanas HepG2 transfectadas con el VHB tipo salvaje. El valor medio de CE₅₀ frente a cepas del VHB resistentes a lamivudina (LVDr: rtL180M y rtM204V) fue de 0,026 µM (rango: 0,010–0,059 µM). Los virus recombinantes que portan sustituciones de resistencia a adefovir, tanto rtN236T como rtA181V, permanecieron completamente sensibles a la entecavir.

El análisis de la actividad inhibitoria de la entecavir frente a un grupo de aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1, utilizando diferentes células y condiciones de ensayo, arrojó valores de CE₅₀ entre 0,026 y > 10 µM; los valores más bajos de CE₅₀ se observaron cuando se utilizaron niveles reducidos del virus en el ensayo. En cultivo celular, la entecavir seleccionó la sustitución M184I a concentraciones micromolares, lo que confirma la presión inhibitoria a concentraciones elevadas de entecavir. Las variantes del VIH que portan la sustitución M184V mostraron pérdida de sensibilidad frente a la entecavir (véase la sección «Precauciones de uso»).

En ensayos combinados frente al VHB en cultivo celular, el abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir o zidovudina no fueron antagonistas de la actividad anti-VHB de la entecavir en un amplio rango de concentraciones. En ensayos antivirales frente al VIH, la entecavir a concentraciones micromolares no fue antagonista de la actividad anti-VIH en cultivo celular de estos seis NRTI ni de la emtricitabina.

Resistencia en cultivo celular. En comparación con el VHB tipo salvaje, los virus LVDr que contienen las sustituciones rtM204V y rtL180M en la transcriptasa inversa muestran una sensibilidad reducida 8 veces frente a la entecavir. La inclusión adicional de sustituciones de aminoácidos ETVr (rtT184, rtS202 o rtM250) disminuye aún más la sensibilidad a la entecavir en cultivo celular. Las sustituciones observadas en aislados clínicos (rtT184A, C, F, G, I, L, M o S; rtS202C, G o I; y/o rtM250I, L o V) redujeron adicionalmente la sensibilidad a la entecavir entre 16 y 741 veces en comparación con el virus tipo salvaje. Las cepas resistentes a lamivudina que contienen rtL180M más rtM204V en combinación con la sustitución de aminoácidos rtA181C mostraron una reducción fenotípica de la sensibilidad a la entecavir entre 16 y 122 veces. Las sustituciones ETVr en los residuos rtT184, rtS202 y rtM250 tienen un impacto moderado sobre la sensibilidad a la entecavir y no se observaron en ausencia de sustituciones LVDr en más de 1000 muestras secuenciadas de pacientes. La resistencia está mediada por una disminución de la unión del inhibidor a la transcriptasa inversa del VHB modificada, y el VHB resistente muestra una capacidad reducida de replicación en cultivo celular.

Experiencia clínica. La demostración de beneficio se basa en respuestas histológicas, virológicas, bioquímicas y serológicas tras 48 semanas de tratamiento en ensayos clínicos controlados activos con participación de 1633 adultos con infección crónica por VHB, evidencia de replicación viral y enfermedad hepática compensada. La seguridad y eficacia de la entecavir también se evaluaron en un estudio clínico controlado activo con 191 pacientes con infección por VHB y enfermedad hepática descompensada, y en un estudio clínico con 68 pacientes coinfectados por VHB y VIH.

En estudios con pacientes con enfermedad hepática compensada, la mejoría histológica se definió como una reducción ≥ 2 puntos en el índice de Knodell de actividad necroinflamatoria en comparación con el valor basal, sin empeoramiento del índice de fibrosis de Knodell. Las respuestas de los pacientes con un índice de fibrosis de Knodell basal de 4 (cirrosis) fueron comparables a las respuestas generales en todos los parámetros de eficacia (todos los pacientes tenían enfermedad hepática compensada). Los valores basales elevados de actividad necroinflamatoria según Knodell (> 10) se asociaron con una mayor mejoría histológica en pacientes que no habían recibido previamente nucleósidos. Los niveles basales de ALT ≥ 2 veces por encima del límite superior de la normalidad y los niveles basales de ADN del VHB ≤ 9,0 log₁₀ copias/ml se asociaron con una mayor frecuencia de respuesta virológica (ADN del VHB < 400 copias/ml en la semana 48) en pacientes HBeAg-positivos que no habían recibido previamente nucleósidos. Independientemente de las características iniciales, la mayoría de los pacientes mostraron respuesta histológica y virológica al tratamiento.

Edad/sexo: no se observaron diferencias notables en la eficacia de la entecavir según el sexo (aproximadamente el 25 % mujeres en los estudios clínicos) o la edad (aproximadamente el 5 % de los pacientes tenían ≥ 65 años).

Estudio de seguimiento a largo plazo

Este estudio fue un ensayo observacional aleatorizado, abierto, de Fase IV, para evaluar el riesgo a largo plazo del tratamiento con entecavir (ETV, n = 6216) o con otro tratamiento estándar para el VHB mediante métodos nucleósidos (ácidos) (no ETV) (n = 6162) durante hasta 10 años en pacientes con infección crónica por VHB (CHB). Los principales resultados clínicos evaluados en el estudio fueron neoplasias malignas en general (evento combinado de neoplasias de CHC y no CHC), progresión de la hepatitis B relacionada con el hígado, neoplasias no hepáticas, CHC y muerte, incluyendo muertes relacionadas con el hígado. En este estudio, la ETV no se asoció con un mayor riesgo de neoplasias malignas en comparación con otros tratamientos, según se evaluó mediante el punto final combinado de incidencia total de neoplasias malignas (ETV n = 331, no ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]), ni en el punto final individual de neoplasia maligna no CHC (ETV n = 95, no ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Los casos registrados de progresión de la enfermedad por hepatitis B relacionada con el hígado y de CHC fueron comparables tanto en los grupos ETV como en los no ETV. La neoplasia maligna más frecuentemente reportada tanto en los grupos ETV como no ETV fue el CHC, seguida de neoplasias del tracto gastrointestinal.

Farmacocinética.

Absorción. La entecavir se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma (C_máx) entre 0,5 y 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta no se ha determinado. Según la excreción del fármaco sin cambios en la orina, la disponibilidad biológica se estima en al menos un 70 %. Existe un aumento proporcional a la dosis de los valores de C_máx y AUC tras dosis múltiples en el rango de 0,1–1 mg. Se alcanza el estado de equilibrio en 6–10 días tras la administración diaria única, con una acumulación aproximada de dos veces. La C_máx y la concentración mínima (C_min) en estado de equilibrio son 4,2 y 0,3 ng/ml, respectivamente, para la dosis de 0,5 mg, y 8,2 y 0,5 ng/ml, respectivamente, para la dosis de 1 mg. Las tabletas y la solución oral fueron bioequivalentes en voluntarios sanos, por lo que ambas formas farmacéuticas pueden utilizarse indistintamente.

La administración de 0,5 mg de entecavir con una comida estándar rica en grasas (945 kcal, 54,6 g de grasa) o una comida ligera (379 kcal, 8,2 g de grasa) provocó un retraso mínimo en la absorción (1–1,5 horas tras la ingestión de alimentos frente a 0,75 horas en ayunas), una reducción de la C_máx del 44–46 % y una disminución del AUC del 18–20 %. Las menores C_máx y AUC tras la administración con alimentos no se consideran clínicamente relevantes en pacientes que no han recibido previamente nucleósidos, pero podrían afectar la eficacia en pacientes resistentes a lamivudina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reparto. El volumen de distribución calculado de la entecavir excede el volumen total de agua corporal. La unión a proteínas del suero sanguíneo humano in vitro es de aproximadamente el 13 %.

Biotransformación. La entecavir no es sustrato, inhibidor ni inductor del sistema enzimático CYP450. Tras la administración de entecavir marcado con ¹⁴C, no se observaron metabolitos oxidativos ni acetilados, ni cantidades significativas de metabolitos de fase II, como conjugados glucurónidos o sulfato.

Eliminación. La entecavir se elimina principalmente por vía renal, con excreción del fármaco sin cambios en la orina en estado de equilibrio de aproximadamente el 75 % de la dosis. El aclaramiento renal no depende de la dosis y oscila entre 360–471 ml/min; se presume que la entecavir sufre tanto filtración glomerular como secreción tubular. Tras alcanzar el pico plasmático, la concentración de entecavir disminuye según un patrón bifásico, con una semivida final de aproximadamente 128–149 horas. El índice de acumulación observado es de aproximadamente 2 veces con la administración diaria única, lo que indica una semivida efectiva de aproximadamente 24 horas.

Insuficiencia hepática. Los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.

Insuficiencia renal. El aclaramiento de la entecavir disminuye con la reducción del aclaramiento de creatinina. Aproximadamente el 13 % de la dosis se elimina tras 4 horas de hemodiálisis, y el 0,3 % mediante diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD).

Tras el trasplante hepático. La exposición a la entecavir en receptores hepáticos infectados por el VHB con dosis estables de ciclosporina A o tacrolimus (n = 9) fue aproximadamente el doble que la exposición en personas sanas con función renal normal. La alteración de la función renal provocó un aumento de la exposición a la entecavir en estos pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sexo. El valor de AUC fue un 14 % mayor en mujeres que en hombres, debido a diferencias en la función renal y la masa corporal. Tras la corrección por diferencias en el aclaramiento de creatinina y masa corporal, no hubo diferencias en la exposición entre hombres y mujeres.

Edad. Se evaluó el efecto de la edad sobre la farmacocinética de la entecavir comparando personas mayores en el rango de edad de 65–83 años (edad media de mujeres: 69 años, hombres: 74 años) con personas jóvenes en el rango de 20–40 años (edad media de mujeres: 29 años, hombres: 25 años). El AUC fue un 29 % mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes jóvenes, principalmente debido a diferencias en la función renal y la masa corporal. Tras la corrección por diferencias en el aclaramiento de creatinina y masa corporal, los pacientes de edad avanzada tuvieron un AUC un 12,5 % mayor que los pacientes jóvenes. Un análisis farmacocinético poblacional que incluyó pacientes entre 16 y 75 años no identificó la edad como un factor influyente significativo sobre la farmacocinética de la entecavir.

Raza. El análisis farmacocinético poblacional no identificó la raza como un factor influyente significativo sobre la farmacocinética de la entecavir. Sin embargo, las conclusiones solo pueden hacerse para grupos de raza blanca y asiáticos, ya que hubo muy pocos sujetos en otras categorías.

Población pediátrica. La farmacocinética en estado de equilibrio de la entecavir se evaluó en 24 pacientes que no habían recibido previamente nucleósidos y en 19 pacientes previamente tratados con lamivudina, HBeAg-positivos, de 2 a < 18 años, con enfermedad hepática compensada. La exposición a la entecavir en individuos que no habían recibido previamente nucleósidos y que tomaron una dosis de 0,015 mg/kg una vez al día (hasta una dosis máxima de 0,5 mg) fue similar a la exposición alcanzada en adultos que tomaron 0,5 mg una vez al día. Los valores de C_máx, AUC_(0-24) y C_min para estos pacientes fueron 6,31 ng/ml, 18,33 ng•h/ml y 0,28 ng/ml, respectivamente.

Características clínicas.

Indicaciones.

Entecavir, comprimidos, está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBV) en adultos con:

• enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral activa, niveles persistentemente elevados de alanina aminotransferasa (ALT) en suero y hallazgos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis;
• enfermedad hepática descompensada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tanto para enfermedad hepática compensada como descompensada, esta indicación se basa en datos de estudios clínicos en pacientes naïve a nucleósidos, con infección por HBV HBeAg-positivo y HBeAg-negativo (para pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina, véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Entecavir también está indicado para el tratamiento de la infección crónica por HBV en pacientes pediátricos de 2 a < 18 años de edad, naïve a nucleósidos, con enfermedad hepática compensada, que presenten evidencia de replicación viral activa y niveles persistentemente elevados de ALT en suero o hallazgos histológicos de inflamación moderada o grave y/o fibrosis. Para la decisión de iniciar el tratamiento en pacientes pediátricos, véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado que entecavir se elimina principalmente por los riñones (véase la sección «Farmacocinética»), la administración concomitante con medicamentos que reducen la función renal o que compiten por la secreción tubular activa puede aumentar la concentración en suero de cualquiera de los medicamentos. Aparte de lamivudina, adefovir dipivoxilo y tenofovir disoproxilo fumarato, no se han evaluado los efectos de la administración concomitante de entecavir con medicamentos que se excretan por los riñones o que afectan la función renal. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes en busca de reacciones adversas durante la administración de entecavir junto con tales medicamentos.

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre entecavir y lamivudina, adefovir o tenofovir.

Entecavir no es sustrato, inductor ni inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP450) (véase la sección «Farmacocinética»). Por lo tanto, es poco probable que entecavir presente interacciones mediadas por CYP450.

niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Insuficiencia renal. Se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Las modificaciones de dosis propuestas se basan en la extrapolación de datos limitados, y su seguridad y eficacia no se han evaluado clínicamente. Por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente la respuesta virológica.

Exacerbación de la hepatitis. Las exacerbaciones espontáneas en la hepatitis B crónica ocurren con relativa frecuencia y se caracterizan por un rápido aumento de la ALT en suero. Tras el inicio del tratamiento antiviral, en algunos pacientes puede aumentar la ALT en suero a medida que disminuye el nivel de ADN del VHB en suero (ver sección «Reacciones adversas»). Entre los pacientes tratados con entecavir, las exacerbaciones tuvieron un tiempo medio de inicio de 4–5 semanas. En pacientes con enfermedad hepática compensada, el aumento de la ALT en suero generalmente no se asocia con elevación de la bilirrubina en suero ni con descompensación hepática. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática tras la exacerbación de la hepatitis, por lo que deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento.

También se han notificado exacerbaciones agudas de hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento contra la hepatitis B (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Las exacerbaciones tras el tratamiento generalmente están asociadas con el aumento del ADN del VHB, y la mayoría de ellas probablemente son autolimitadas. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves, incluidos casos fatales.

Entre los pacientes que previamente no habían recibido nucleósidos y que fueron tratados con entecavir, las exacerbaciones posteriores al tratamiento tuvieron un tiempo mediano de inicio de 23–24 semanas, y la mayoría se registraron en pacientes HBeAg-negativos (ver sección «Reacciones adversas»). La función hepática debe controlarse mediante observaciones clínicas y analíticas repetidas durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento contra la hepatitis B. Si procede, puede justificarse la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B.

Pacientes con enfermedad hepática descompensada. Se observó un mayor nivel de reacciones adversas hepáticas graves (independientemente de la causalidad) en pacientes con enfermedad hepática descompensada, especialmente en aquellos con clasificación Child–Pugh C, en comparación con los pacientes con función hepática compensada. Además, los pacientes con enfermedad hepática descompensada pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar acidosis láctica y efectos adversos renales específicos, como el síndrome hepatorenal. Por lo tanto, los parámetros clínicos y de laboratorio deben vigilarse cuidadosamente en esta población de pacientes (ver también sección «Reacciones adversas»).

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis. Con el uso de análogos nucleósidos se han notificado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), a veces con desenlace fatal, generalmente asociada con hepatomegalia grave y esteatosis hepática. Dado que el entecavir es un análogo nucleósido, este riesgo no puede excluirse. El tratamiento con análogos nucleósidos debe interrumpirse si se produce un rápido aumento de las aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis láctica metabólica de etiología desconocida. Síntomas gastrointestinales benignos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal, pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica. Casos graves, a veces con desenlace fatal, se han asociado con pancreatitis, insuficiencia hepática/esteatosis hepática, insuficiencia renal y niveles elevados de lactato sérico. Debe tenerse precaución al prescribir análogos nucleósidos a cualquier paciente (especialmente mujeres con obesidad) que presente hepatomegalia, hepatitis o otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Estos pacientes deben vigilarse estrechamente.

Para diferenciar el aumento de aminotransferasas debido a la respuesta al tratamiento de aquel que potencialmente se asocia con acidosis láctica, los médicos deben asegurarse de que los cambios en la ALT se relacionan con la mejora de otros marcadores de laboratorio de la hepatitis B crónica.

Resistencia y precauciones específicas para pacientes resistentes a lamivudina. Las mutaciones en la polimerasa del VHB que codifican sustituciones resistentes a lamivudina pueden conducir a la aparición posterior de sustituciones secundarias, incluidas las relacionadas con resistencia a entecavir (ETVr). En un pequeño porcentaje de pacientes resistentes a lamivudina, sustituciones ETVr en los residuos rtT184, rtS202 o rtM250 ya estaban presentes al inicio del estudio. Los pacientes con VHB resistente a lamivudina tienen un mayor riesgo de desarrollar resistencia subsiguiente a entecavir en comparación con pacientes sin resistencia a lamivudina. La probabilidad acumulada de aparición de resistencia genotípica a entecavir tras 1, 2, 3, 4 y 5 años de tratamiento en estudios con pacientes resistentes a lamivudina fue del 6 %, 15 %, 36 %, 47 % y 51 %, respectivamente. La respuesta virológica debe controlarse frecuentemente en esta población resistente a lamivudina, y debe realizarse pruebas de resistencia adecuadas. En pacientes con respuesta virológica subóptima tras 24 semanas de tratamiento con entecavir, debe considerarse la modificación del tratamiento (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes documentados de VHB resistente a lamivudina, debe considerarse preferentemente la combinación de entecavir con otro agente antiviral (que no comparta resistencia cruzada con lamivudina ni con entecavir) frente a la monoterapia con entecavir.

La presencia previa de VHB resistente a lamivudina se asocia con un mayor riesgo de resistencia subsiguiente a entecavir, independientemente del grado de enfermedad hepática; en pacientes con enfermedad hepática descompensada, el escape virológico puede asociarse con complicaciones clínicas graves de la enfermedad hepática subyacente. Por lo tanto, en pacientes con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina, debe considerarse preferentemente la combinación de entecavir más un segundo agente antiviral (que no tenga resistencia cruzada ni con lamivudina ni con entecavir) frente a la monoterapia con entecavir.

Población pediátrica. Se observó un menor nivel de respuesta virológica (ADN del VHB <50 UI/mL) en pacientes pediátricos con ADN del VHB inicial ≥ 8,0 log₁₀ UI/mL. El entecavir debe administrarse a estos pacientes solo si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el niño (por ejemplo, resistencia). Dado que algunos pacientes pediátricos pueden requerir tratamiento prolongado o incluso de por vida para la hepatitis B crónica activa, debe considerarse el impacto del entecavir sobre las opciones futuras de tratamiento.

Receptores de trasplante hepático. La función renal debe evaluarse cuidadosamente antes y durante el tratamiento con entecavir en receptores que hayan recibido ciclosporina o tacrolimus (ver sección «Farmacocinética»).

Coinfección por virus de la hepatitis C o D. No existen datos sobre la eficacia del entecavir en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C o D.

Pacientes coinfectados con VIH/VHB que no reciben terapia antirretroviral concomitante. El entecavir no ha sido evaluado en pacientes con infección VIH/VHB que no reciben tratamiento eficaz contra el VIH. Se ha observado el desarrollo de resistencia al VIH con el uso de entecavir para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis B en pacientes con infección por VIH que no reciben terapia antirretroviral de alta actividad (TARHA). Por lo tanto, el tratamiento con entecavir no debe usarse en pacientes coinfectados VIH/VHB que no reciben TARHA. El entecavir no ha sido estudiado como tratamiento de la infección por VIH y no se recomienda para este uso.

Pacientes coinfectados VIH/VHB que reciben terapia antirretroviral concomitante. El entecavir fue estudiado en 68 adultos con coinfección VIH/VHB que recibían TARHA que incluía lamivudina. No existen datos sobre la eficacia del entecavir en pacientes HBeAg-negativos coinfectados con VIH. Hay datos limitados sobre pacientes coinfectados con VIH que tienen niveles bajos de células CD4 (<200 células/mm³).

Generales. Los pacientes deben ser informados de que no se ha demostrado que el tratamiento con entecavir reduzca el riesgo de transmisión del VHB, por lo que deben adoptarse medidas preventivas adecuadas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Dado que los riesgos potenciales para el desarrollo fetal son desconocidos, las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de entecavir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva a dosis altas. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. No debe usarse entecavir durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. No existen datos sobre el efecto del entecavir en la transmisión del VHB de madre a recién nacido. Por lo tanto, deben adoptarse medidas adecuadas para prevenir la adquisición del VHB por el recién nacido.

Período de lactancia. No se sabe si el entecavir pasa a la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran excreción de entecavir en la leche. No puede descartarse el riesgo para los lactantes. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con el medicamento Entecavir.

Función reproductiva. Los estudios toxicológicos en animales tratados con entecavir no mostraron signos de alteración de la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del entecavir sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Mareo, fatiga y somnolencia son reacciones adversas frecuentes que pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Vía de administración

Entecavir debe administrarse por vía oral.

Enfermedad hepática compensada

Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: la dosis recomendada es de 0,5 mg una vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos.

Pacientes resistentes a lamivudina (es decir, con evidencia de viremia durante el tratamiento con lamivudina o con presencia de mutaciones de resistencia a lamivudina [LVDr]) (ver sección «Propiedades farmacoterapéuticas»): la dosis recomendada para adultos es de 1 mg una vez al día, que debe tomarse en ayunas (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de las comidas) (ver sección «Farmacocinética»). En presencia de mutaciones LVDr, debe considerarse la combinación de entecavir con otro agente antiviral (que no presente resistencia cruzada ni con lamivudina ni con entecavir) como preferente frente a la monoterapia con entecavir (ver sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Enfermedad hepática descompensada

La dosis recomendada para adultos con enfermedad hepática descompensada es de 1 mg una vez al día, que debe tomarse en ayunas (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de las comidas) (ver sección «Farmacocinética»). Para pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina, ver sección «Propiedades farmacoterapéuticas».

Duración del tratamiento

La duración óptima del tratamiento no se conoce. La interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera:

• En adultos con reacción positiva al HBeAg, el tratamiento debe continuarse al menos 12 meses después de alcanzar la seroconversión del HBe (pérdida del HBeAg y detección de anti-HBe en dos muestras consecutivas de suero con un intervalo de al menos 3-6 meses) o hasta la seroconversión del HBs, o hasta evidencia de pérdida de eficacia (ver sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).
• En adultos con reacción negativa al HBeAg, el tratamiento debe continuarse al menos hasta la seroconversión del HBs o hasta evidencia de pérdida de eficacia. En tratamientos prolongados de más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para confirmar que la terapia continuada sigue siendo eficaz para el paciente.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento.

Población pediátrica

Para la dosificación adecuada en la población pediátrica se utilizan tabletas de 0,5 mg.

La decisión sobre el tratamiento de pacientes pediátricos debe basarse en una evaluación cuidadosa de las necesidades individuales del paciente y en las recomendaciones actuales sobre el tratamiento pediátrico, incluyendo la importancia de la información histológica basal. Deben sopesarse los beneficios de la supresión viral prolongada con la continuación del tratamiento frente al riesgo del tratamiento prolongado, incluyendo la aparición de virus de hepatitis B resistente.

La ALT en suero debe estar elevada de forma persistente durante al menos 6 meses antes del tratamiento en pacientes pediátricos con enfermedad hepática compensada debido a hepatitis B crónica HBeAg-positiva, y al menos 12 meses en pacientes con enfermedad HBeAg-negativa.

A los pacientes pediátricos con un peso corporal de al menos 32,6 kg se les debe administrar una dosis diaria de 1 tableta de 0,5 mg, independientemente de la ingesta de alimentos.

Duración del tratamiento en niños

La duración óptima del tratamiento no se conoce. De acuerdo con las recomendaciones vigentes en la práctica pediátrica, la interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera:

• En pacientes pediátricos HBeAg-positivos, el tratamiento debe continuarse al menos 12 meses después de alcanzar la seroconversión de la DNA del VHB y del HBeAg no detectables (pérdida del HBeAg y detección de anti-HBe en dos muestras consecutivas de suero, con al menos 3-6 meses de intervalo) o hasta la seroconversión del HBs, o hasta evidencia de pérdida de eficacia. Los niveles de ALT y de ADN del VHB en suero deben monitorizarse regularmente tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).
• En pacientes pediátricos HBeAg-negativos, el tratamiento debe continuarse hasta la seroconversión del HBs o hasta evidencia de pérdida de eficacia.

La farmacocinética de entecavir en pacientes pediátricos con disfunción renal o hepática no ha sido estudiada.

Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis según la edad. La dosis debe ajustarse según la función renal del paciente (ver recomendaciones de dosificación en caso de disfunción renal y sección «Farmacocinética»).

Sexo y raza: no es necesario ajustar la dosis según el sexo o la raza.

Insuficiencia renal: el aclaramiento de entecavir disminuye con la reducción del aclaramiento de creatinina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml/min, incluyendo aquellos en hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Se recomienda reducir la dosis diaria utilizando tabletas de 0,5 mg; la dosis puede ajustarse aumentando el intervalo entre dosis, según se indica en la tabla. Las modificaciones de dosis propuestas se basan en la extrapolación de datos limitados, y su seguridad y eficacia no han sido evaluadas clínicamente. Por lo tanto, debe monitorizarse cuidadosamente la respuesta virológica.

* En los días de hemodiálisis, administrar entecavir después de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Niños.

No se recomienda el uso de entecavir en niños menores de 2 años, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población.

Entecavir, comprimidos de 0,5 mg, se puede administrar a niños con un peso corporal de al menos 32,6 kg.

Para la decisión de iniciar el tratamiento en niños, véanse las secciones «Características de uso» y «Vía de administración y dosis».

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis de entecavir en pacientes es limitada. En voluntarios sanos que recibieron hasta 20 mg/día durante hasta 14 días y dosis únicas de hasta 40 mg, no se observaron reacciones adversas inesperadas. Si ocurre una sobredosis, el paciente debe ser vigilado en busca de signos de toxicidad y, si es necesario, debe recibir un tratamiento de soporte estándar.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

En estudios clínicos en pacientes con enfermedad hepática compensada, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado de gravedad con posible relación con entecavir fueron cefalea (9 %), fatiga (6 %), mareo (4 %) y náuseas (3 %). También se han notificado exacerbaciones de hepatitis durante el tratamiento y tras la interrupción del mismo con entecavir (ver sección «Instrucciones de uso», «Descripción de reacciones adversas seleccionadas»).

Lista de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basa en la experiencia de vigilancia poscomercialización y en cuatro estudios clínicos en los que pacientes con infección crónica por hepatitis B y enfermedad hepática compensada recibieron tratamiento doble ciego con entecavir o lamivudina hasta 107 semanas. En estos estudios, los perfiles de seguridad, incluyendo alteraciones de laboratorio, fueron comparables entre entecavir 0,5 mg al día (pacientes naïve a análogos nucleósidos, HBeAg-positivos o negativos, que recibieron tratamiento durante un promedio de 53 semanas), entecavir 1 mg al día (pacientes resistentes a lamivudina, que recibieron tratamiento durante un promedio de 69 semanas) y lamivudina.

Las reacciones adversas que al menos posiblemente estén relacionadas con el tratamiento con entecavir se enumeran por órganos y sistemas corporales. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de aparición.

Se han notificado casos de acidosis láctica, frecuentemente asociados con descompensación hepática, otras enfermedades graves o efectos de medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento por más de 48 semanas: la continuación del tratamiento con entecavir durante un período medio de 96 semanas no reveló nuevas señales de seguridad.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Anomalías en pruebas de laboratorio: en estudios clínicos con pacientes previamente no tratados con análogos nucleósidos, el 5 % presentó un aumento de ALT > 3 veces respecto al valor basal, y < 1 % presentó un aumento de ALT > 2 veces respecto al valor basal junto con bilirrubina total > 2 veces el límite superior normal (LSN) y > 2 veces respecto al valor basal. Se observó un nivel de albúmina < 2,5 g/dl en < 1 % de los pacientes, un nivel de amilasa > 3 veces el valor basal en un 2 %, un nivel de lipasa > 3 veces el valor basal en un 11 % y un recuento de plaquetas < 50000/mm³ en < 1 %.

En estudios clínicos con pacientes resistentes a lamivudina, el 4 % presentó un aumento de ALT > 3 veces respecto al valor basal, y < 1 % presentó un aumento de ALT > 2 veces respecto al valor basal junto con bilirrubine total > 2 veces el LSN y > 2 veces respecto al valor basal. Un nivel de amilasa > 3 veces el valor basal se observó en un 2 % de los pacientes, un nivel de lipasa > 3 veces el valor basal en un 18 %, y un recuento de plaquetas < 50000/mm³ en < 1 %.

Exacerbación durante el tratamiento: en estudios con pacientes previamente no tratados con análogos nucleósidos, durante el tratamiento un aumento de ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces respecto al valor basal se observó en un 2 % de los pacientes que recibieron entecavir frente a un 4 % de los que recibieron lamivudina. En estudios con pacientes resistentes a lamivudina, durante el tratamiento un aumento de ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces respecto al valor basal se observó en un 2 % de los pacientes que recibieron entecavir frente a un 11 % de los que recibieron lamivudina. Entre los pacientes que recibieron entecavir, el aumento de ALT durante el tratamiento tuvo una duración media de 4-5 semanas, generalmente se resolvió con la continuación del tratamiento y en la mayoría de los casos estuvo asociado con una reducción de la carga viral ≥ 2 log₁₀/ml que precedió o coincidió con el aumento de ALT. Durante el tratamiento se recomienda un monitoreo periódico de la función hepática.

Exacerbación tras la interrupción del tratamiento: se han notificado exacerbaciones agudas de hepatitis en pacientes que interrumpieron la terapia contra el virus de la hepatitis B, incluyendo la terapia con entecavir (ver sección «Precauciones de uso»). Durante los estudios en pacientes previamente no tratados con análogos nucleósidos, el 6 % de los pacientes que recibieron entecavir y el 10 % de los que recibieron lamivudina experimentaron un aumento de ALT (> 10 veces el LSN y > 2 veces respecto al [valor basal mínimo o última medición al final del tratamiento]) durante el período de observación tras el tratamiento. Entre los pacientes previamente no tratados con análogos nucleósidos que recibieron entecavir, los aumentos de ALT tuvieron una mediana de tiempo hasta el inicio de 23-24 semanas, y el 86 % de los aumentos de ALT ocurrieron en pacientes HBeAg-negativos. En estudios con pacientes resistentes a lamivudina, con un número limitado de pacientes, el 11 % de los que recibieron entecavir y ninguno de los que recibieron lamivudina desarrollaron aumento de ALT durante el período de observación tras el tratamiento.

En los estudios clínicos, el tratamiento con entecavir se interrumpió si los pacientes alcanzaban una respuesta predefinida. Si el tratamiento se interrumpe sin considerar la respuesta terapéutica, la tasa de brotes de ALT tras el tratamiento puede ser mayor.

Población pediátrica

La seguridad del entecavir en pacientes pediátricos de 2 a < 18 años se basa en dos ensayos clínicos en curso en personas con infección crónica por HBV. Estos ensayos se realizaron en pacientes HBeAg-positivos previamente no tratados con análogos nucleósidos, que recibieron entecavir durante un período medio de 99 semanas. Las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos que recibieron entecavir fueron consistentes con los resultados de los ensayos clínicos de entecavir en adultos (ver Resumen de perfiles de seguridad), con las siguientes excepciones en pacientes pediátricos:

• Reacciones adversas muy frecuentes: neutropenia.

Otras poblaciones especiales

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada: el perfil de seguridad del entecavir en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó en un estudio en el que los pacientes recibieron entecavir 1 mg/día o adefovir dipivoxil 10 mg/día. Respecto a las reacciones adversas indicadas en la sección «Lista de reacciones adversas», una reacción adicional [disminución del bicarbonato en sangre (2 %)] se observó en pacientes que recibieron entecavir tras 48 semanas. La tasa acumulada de mortalidad en el estudio fue del 23 %, y las causas de muerte generalmente estuvieron relacionadas con enfermedades hepáticas, como se esperaba en esta población. La tasa acumulada de carcinoma hepatocelular (CHC) en el estudio fue del 12 % (12/102). Las reacciones adversas graves fueron generalmente hepáticas, con una frecuencia acumulada en el estudio del 69 %. Los pacientes con un valor basal alto de puntuación de Child-Turcotte-Pugh (CTP) tuvieron un riesgo aumentado de desarrollar reacciones adversas graves (ver sección «Precauciones de uso»).

Anomalías en pruebas de laboratorio: a la semana 48, entre los pacientes con enfermedad hepática descompensada que recibieron entecavir, ninguno tuvo un aumento de ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces respecto al valor basal, y el 1 % presentó un aumento de ALT > 2 veces respecto al valor basal junto con bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces respecto al valor basal. Un nivel de albúmina < 2,5 g/dl se observó en el 30 % de los pacientes, niveles de lipasa > 3 veces los valores basales en el 10 %, y un recuento de plaquetas < 50000/mm³ en el 20 %.

Experiencia en pacientes coinfectados con VIH: el perfil de seguridad del entecavir en un número limitado de pacientes coinfectados VIH/HBV que recibieron regímenes de TARV (terapia antirretroviral altamente activa) que incluían lamivudina fue similar al perfil de seguridad en pacientes monoinfectados con HBV (ver sección «Precauciones de uso»).

Sexo/edad: no hubo diferencias evidentes en el perfil de seguridad del entecavir según el sexo (≈ 25 % mujeres en los ensayos clínicos) o la edad (≈ 5 % de los pacientes de 65 años o más).

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original bien cerrado a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos en un recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC – Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.