Entecavir

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ENTÉCAVIR (ENTECAVIR)

Composizione:

Principio attivo: entecavir;

1 compressa contiene 0,5 mg o 1 mg di entecavir (come monoidrato);

Eccipienti: carbonato di calcio, amido pregelatinizzato, carbossimetilcellulosa sodica, polisaccaridi della soia, acido citrico monoidrato, stearilfumarato sodico; compresse da 0,5 mg: Opadry White 13B58802 (idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), polietilenglicole (E 1521), polisorbato 80 (E 433)); compresse da 1 mg: Opadry Pink 03B84566 (idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), polietilenglicole (E 1521), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 0,5 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, di forma triangolare, biconvesse, con impresso «J» su un lato e «110» sull'altro;

compresse da 1 mg: compresse rivestite con film, di colore rosa, di forma triangolare, biconvesse, con impresso «J» su un lato e «111» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico, inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa. Codice ATC J05A F10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione. Entecavir, un analogo nucleosidico della guanosina dotato di attività inibitrice della polimerasi dell'HBV, viene efficacemente fosforilato alla forma tri-fosfato attiva (TF), che presenta un'emivita intracellulare di 15 ore. Competendo con il substrato naturale desossiguanosina TF, l'Entecavir-TF inibisce funzionalmente tre attività della polimerasi virale: (1) il priming della polimerasi HBV, (2) la trascrizione inversa del filamento negativo del DNA a partire dall'mRNA pregenomico e (3) la sintesi del filamento positivo del DNA dell'HBV. Il valore Ki di Entecavir-TF per la DNA polimerasi dell'HBV è di 0,0012 µM. Entecavir-TF è un inibitore debole delle DNA polimerasi cellulari α, β e δ, con valori Ki compresi tra 18 e 40 µM. Inoltre, alte esposizioni di entecavir non hanno mostrato effetti avversi significativi sulla sintesi della DNA polimerasi γ o del DNA mitocondriale nelle cellule HepG2 (Ki > 160 µM).

Attività antivirale. Entecavir ha inibito la sintesi del DNA dell'HBV (riduzione del 50%, EC50) alla concentrazione di 0,004 µM in cellule umane HepG2 trasfettate con HBV di tipo selvaggio. Il valore medio di EC50 di entecavir contro HBV LVDr (rtL180M e rtM204V) è stato di 0,026 µM (intervallo 0,010–0,059 µM). I virus ricombinanti che codificano per le sostituzioni di resistenza all'adefovir, sia rtN236T che rtA181V, sono rimasti completamente sensibili all'entecavir.

L'analisi dell'attività inibitoria di entecavir contro un gruppo di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1, utilizzando diversi tipi cellulari e condizioni di saggio, ha fornito valori di EC50 compresi tra 0,026 e > 10 µM; i valori EC50 più bassi sono stati osservati quando nei saggi si utilizzavano livelli virali ridotti. In coltura cellulare, entecavir ha selezionato la sostituzione M184I a concentrazioni micromolari, confermando una pressione inibitoria a concentrazioni elevate di entecavir. Le varianti dell'HIV che presentano la sostituzione M184V hanno mostrato perdita di sensibilità all'entecavir (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

In test combinati su HBV in coltura cellulare, abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir o zidovudina non sono risultati antagonisti dell'attività anti-HBV di entecavir in un ampio intervallo di concentrazioni. Nei test antivirali contro l'HIV, entecavir a concentrazioni micromolari non è risultato antagonista dell'attività anti-HIV in coltura cellulare di questi sei NRTI né dell'emtricitabina.

Resistenza in coltura cellulare. Rispetto all'HBV di tipo selvaggio, i virus LVDr contenenti le sostituzioni rtM204V e rtL180M all'interno della trascrittasi inversa mostrano un'8 volte minore sensibilità all'entecavir. L'inclusione di ulteriori sostituzioni amminoacidiche ETVr rtT184, rtS202 o rtM250 riduce ulteriormente la sensibilità all'entecavir in coltura cellulare. Le sostituzioni osservate in isolati clinici (rtT184A, C, F, G, I, L, M o S; rtS202 C, G o I; e/o rtM250I, L o V) riducono ulteriormente la sensibilità all'entecavir da 16 a 741 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. I ceppi resistenti alla lamivudina, contenenti rtL180M più rtM204V in combinazione con la sostituzione amminoacidica rtA181C, mostrano una riduzione della sensibilità fenotipica all'entecavir da 16 a 122 volte. Le sostituzioni ETVr nei residui rtT184, rtS202 e rtM250 hanno un impatto moderato sulla sensibilità all'entecavir e non sono state osservate in assenza di sostituzioni LVDr in oltre 1000 campioni sequenziati di pazienti. La resistenza è mediata da una ridotta capacità di legame dell'inibitore con la trascrittasi inversa dell'HBV modificata, e l'HBV resistente mostra una ridotta capacità replicativa in coltura cellulare.

Esperienza clinica. L'evidenza di efficacia si basa su risposte istologiche, virologiche, biochimiche e sierologiche dopo 48 settimane di trattamento in studi clinici controllati attivi che hanno coinvolto 1633 adulti con infezione cronica da epatite B, con evidenza di replicazione virale e malattia epatica compensata. La sicurezza e l'efficacia di entecavir sono state inoltre valutate in uno studio clinico controllato attivo con 191 pazienti con infezione da HBV e malattia epatica scompensata e in uno studio clinico con 68 pazienti coinfetti da HBV e HIV.

Negli studi su pazienti con malattia epatica compensata, il miglioramento istologico è stato definito come una riduzione di almeno 2 punti del punteggio di necroinfiammazione di Knodell rispetto al basale, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell. Le risposte nei pazienti con punteggio di fibrosi di Knodell iniziale pari a 4 (cirrosi) sono state paragonabili alle risposte complessive per tutti gli endpoint di efficacia (tutti i pazienti avevano malattia epatica compensata). Punteggi necroinfiammatori iniziali elevati (> 10) si sono associati a un maggiore miglioramento istologico nei pazienti naïve ai nucleosidi. Livelli basali di ALT ≥ 2 volte il limite superiore della norma e livelli basali di DNA HBV ≤ 9,0 log10 copie/ml si sono associati a una maggiore frequenza di risposta virologica (DNA HBV < 400 copie/ml alla settimana 48) nei pazienti naïve ai nucleosidi, HBeAg-positivi. Indipendentemente dalle caratteristiche iniziali, la maggior parte dei pazienti ha mostrato risposta istologica e virologica al trattamento.

Età/sesso: non sono state osservate differenze significative nell'efficacia di entecavir in base al sesso (circa il 25% donne negli studi clinici) o all'età (circa il 5% dei pazienti con età ≥ 65 anni).

Studio osservazionale a lungo termine

Questo studio era uno studio osservazionale randomizzato in aperto di fase 4 volto a valutare il rischio a lungo termine del trattamento con entecavir (ETV, n = 6216) o con altre terapie standard anti-HBV a base di nucleosidi (acidi) (non ETV) (n = 6162) fino a 10 anni in pazienti con infezione cronica da HBV (CHB). Gli esiti clinici principali valutati nello studio includevano neoplasie maligne complessive (evento combinato di tumori epatocellulari e non epatocellulari), progressione dell'epatite B correlata al fegato, neoplasie maligne non epatocellulari, carcinoma epatocellulare (HCC) e mortalità, comprese morti correlate al fegato. In questo studio, l'ETV non è stato associato a un aumento del rischio di neoplasie maligne rispetto ad altre terapie, come valutato dall'endpoint combinato principale di neoplasie maligne totali (ETV n = 331, non-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]), né dall'endpoint individuale di neoplasia maligna non epatocellulare (ETV n = 95, non-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). I casi di progressione della malattia epatica correlata all'epatite B e di HCC sono stati paragonabili nei gruppi ETV e non ETV. La neoplasia maligna più frequentemente riportata sia nei gruppi ETV che non ETV è stata l'HCC, seguita da neoplasie del tratto gastrointestinale.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Entecavir viene rapidamente assorbito con una concentrazione massima nel plasma (Cmax) raggiunta tra 0,5 e 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. Sulla base dell'escrezione invariata del farmaco nelle urine, la disponibilità biologica è stimata almeno al 70%. Si osserva un aumento dose-proporzionale dei valori Cmax e AUC dopo dosi ripetute nell'intervallo 0,1–1 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 6–10 giorni dopo la somministrazione giornaliera singola, con un accumulo approssimativamente doppio. Cmax e concentrazione minima (Cmin) allo stato stazionario sono rispettivamente 4,2 e 0,3 ng/ml per la dose di 0,5 mg e 8,2 e 0,5 ng/ml per la dose di 1 mg. Le compresse e la soluzione orale sono risultate bioequivalenti in volontari sani; pertanto, entrambe le forme farmaceutiche possono essere utilizzate in modo intercambiabile.

L'assunzione di 0,5 mg di entecavir con un pasto standard ad alto contenuto di grassi (945 kcal, 54,6 g di grassi) o con un pasto leggero (379 kcal, 8,2 g di grassi) determina un ritardo minimo nell'assorbimento (1–1,5 ore dopo il pasto rispetto a 0,75 ore a digiuno), una riduzione della Cmax del 44–46% e una diminuzione dell'AUC dell'18–20%. Le ridotte Cmax e AUC con il cibo non sono considerate clinicamente rilevanti nei pazienti naïve ai nucleosidi, ma potrebbero influenzare l'efficacia nei pazienti resistenti alla lamivudina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione stimato di entecavir supera il volume totale di acqua corporea. Il legame alle proteine plasmatiche umane in vitro è di circa il 13%.

Biococina. Entecavir non è né substrato, né inibitore né induttore del sistema enzimatico CYP450. Dopo somministrazione di entecavir marcato con 14C, non sono stati osservati metaboliti ossidativi o acetilati, né significative quantità di metaboliti di fase II, come coniugati glucuronici o solfato.

Eliminazione. Entecavir viene eliminato principalmente attraverso i reni, con escrezione invariata del farmaco nelle urine pari a circa il 75% della dose allo stato stazionario. La clearance renale non dipende dalla dose e varia tra 360 e 471 ml/min; si ritiene che entecavir subisca sia filtrazione glomerulare che secrezione tubulare. Dopo il raggiungimento della concentrazione massima, la concentrazione plasmatica di entecavir diminuisce secondo un modello bifasico con un'emivita terminale di circa 128–149 ore. L'indice di accumulo osservato è di circa 2 volte con somministrazione giornaliera singola, indicando un'emivita efficace di circa 24 ore.

Insufficienza epatica. I parametri farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con funzione epatica normale.

Insufficienza renale. La clearance di entecavir diminuisce con la riduzione della clearance della creatinina. Dopo 4 ore di emodialisi, viene eliminato circa il 13% della dose, mentre lo 0,3% viene eliminato tramite CAPD.

Dopo trapianto epatico. L'esposizione a entecavir nei riceventi epatici HBV-infetti con dosaggio stabile di ciclosporina A o tacrolimus (n = 9) è risultata circa il doppio rispetto all'esposizione in soggetti sani con funzione renale normale. Una funzione renale alterata ha determinato un aumento dell'esposizione a entecavir in questi pazienti (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Sesso. Il valore di AUC è risultato del 14% più elevato nelle donne rispetto agli uomini, a causa delle differenze nella funzione renale e nel peso corporeo. Dopo correzione per le differenze nella clearance della creatinina e nel peso corporeo, non vi è stata differenza nell'esposizione tra uomini e donne.

Età. L'impatto dell'età sulla farmacocinetica di entecavir è stato valutato confrontando soggetti anziani di età compresa tra 65 e 83 anni (età media delle donne: 69 anni, degli uomini: 74 anni) con soggetti giovani di età compresa tra 20 e 40 anni (età media delle donne: 29 anni, degli uomini: 25 anni). L'AUC è risultato del 29% più elevato nei pazienti anziani rispetto ai giovani, principalmente a causa delle differenze nella funzione renale e nel peso corporeo. Dopo correzione per le differenze nella clearance della creatinina e nel peso corporeo, i pazienti anziani presentavano un'AUC del 12,5% superiore rispetto ai pazienti giovani. Un'analisi farmacocinetica popolazionale che ha coinvolto pazienti di età compresa tra 16 e 75 anni non ha identificato l'età come fattore influente significativo sulla farmacocinetica di entecavir.

Razza. L'analisi farmacocinetica popolazionale non ha identificato la razza come fattore influente significativo sulla farmacocinetica di entecavir. Tuttavia, le conclusioni possono essere tratte solo per i gruppi di razza bianca e asiatica, poiché in altre categorie erano presenti troppo pochi soggetti.

Popolazione pediatrica. La farmacocinetica allo stato stazionario di entecavir è stata valutata in 24 pazienti naïve ai nucleosidi e in 19 pazienti pretrattati con lamivudina, HBeAg-positivi, di età compresa tra 2 e < 18 anni, con malattia epatica compensata. L'esposizione a entecavir nei soggetti naïve ai nucleosidi che assumevano una dose di 0,015 mg/kg una volta al giorno fino a un massimo di 0,5 mg è risultata simile all'esposizione raggiunta negli adulti che assumevano 0,5 mg una volta al giorno. I valori di Cmax, AUC(0-24) e Cmin per questi pazienti sono stati rispettivamente di 6,31 ng/ml, 18,33 ng•h/ml e 0,28 ng/ml.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Entecavir, compresse, è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) negli adulti con:

• malattia epatica compensata e segni di replicazione virale attiva, livelli sierici persistentemente elevati di alanina aminotransferasi (ALT) e dati istologici di infiammazione attiva e/o fibrosi;
• malattia epatica scompensata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per entrambe le condizioni, epatica compensata e scompensata, l'indicazione si basa sui dati degli studi clinici effettuati su pazienti naïve rispetto ai nucleosidi, con infezione HBV HBeAg-positiva e HBeAg-negativa (per i pazienti con epatite B resistente alla lamivudina, vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Entecavir è inoltre indicato per il trattamento dell'infezione cronica da HBV in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni, naïve rispetto ai nucleosidi, con malattia epatica compensata, che presentano segni di replicazione virale attiva e livelli sierici di ALT persistentemente elevati oppure dati istologici di infiammazione e/o fibrosi da moderata a grave. Per quanto riguarda la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia».

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché l'entecavir viene principalmente eliminato attraverso i reni (vedere la sezione «Farmacocinetica»), la somministrazione concomitante con medicinali che riducono la funzionalità renale o che competono per la secrezione tubulare attiva può aumentare la concentrazione plasmatica di uno qualsiasi dei medicinali. Gli effetti dell'associazione di entecavir con altri medicinali escreti dai reni o che influenzano la funzionalità renale non sono stati valutati, ad eccezione della lamivudina, dell'adefovir dipivoxil e del tenofovir disoproxil fumarato. È pertanto necessario monitorare attentamente le reazioni avverse nei pazienti che assumono entecavir in associazione con tali medicinali.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra entecavir e lamivudina, adefovir o tenofovir.

Entecavir non è un substrato, induttore né inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) (vedere la sezione «Farmacocinetica»). È quindi improbabile che si verifichino interazioni dovute al sistema CYP450.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche d'uso.

Insufficienza renale. È raccomandata una correzione della dose nei pazienti con alterazioni della funzione renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Le modifiche proposte della dose si basano sull'estrapolazione di dati limitati e la loro sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente monitorata.

Esacerbazione dell'epatite. Le esacerbazioni spontanee dell'epatite B cronica si verificano abbastanza frequentemente e sono caratterizzate da un rapido aumento delle ALT sieriche. Dopo l'inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti le ALT sieriche possono aumentare mentre il livello di DNA del VHB nel siero diminuisce (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti trattati con entecavir, le esacerbazioni hanno mostrato un tempo mediano di insorgenza di 4-5 settimane. Nei pazienti con malattia epatica compensata, l'aumento delle ALT sieriche di solito non è associato a un aumento della bilirubina sierica né a una scompensazione epatica. I pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi possono essere esposti a un rischio maggiore di scompensazione epatica dopo un'esacerbazione dell'epatite e pertanto devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Sono stati inoltre riportati episodi di esacerbazione acuta dell'epatite in pazienti che hanno interrotto il trattamento per l'epatite B (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Le esacerbazioni successive all'interruzione del trattamento sono generalmente associate a un aumento del DNA del VHB e la maggior parte di esse potrebbe essere autolimitante. Tuttavia, sono stati riportati casi gravi di esacerbazione, inclusi decessi.

Nei pazienti precedentemente non trattati con nucleosidi e trattati con entecavir, le esacerbazioni successive al trattamento hanno mostrato un tempo mediano di insorgenza di 23-24 settimane e la maggior parte si è verificata in pazienti HBeAg-negativi (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La funzionalità epatica deve essere monitorata con controlli clinici e laboratoristici ripetuti per almeno 6 mesi dopo l'interruzione della terapia per l'epatite B. Se appropriato, la ripresa del trattamento per l'epatite B potrebbe essere giustificata.

Pazienti con malattia epatica scompensata. Un tasso più elevato di reazioni avverse epatiche gravi (indipendentemente dalla causalità) è stato osservato nei pazienti con malattia epatica scompensata, in particolare in quelli con malattia classificata come Classe C secondo Child-Pugh (CP), rispetto ai pazienti con funzionalità epatica compensata. Inoltre, i pazienti con malattia epatica scompensata possono essere esposti a un rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica e specifici effetti indesiderati renali, come la sindrome epatorenale. Pertanto, i parametri clinici e di laboratorio devono essere attentamente monitorati in questa popolazione di pazienti (vedere anche sezione «Effetti indesiderati»).

Acidosi lattica e epatomegalia grave con steatosi. Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta con esito fatale, generalmente associata a epatomegalia grave e steatosi epatica. Poiché l'entecavir è un analogo nucleosidico, questo rischio non può essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido aumento delle aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi lattica metabolica di eziologia sconosciuta. Sintomi gastrointestinali benigni come nausea, vomito e dolore addominale possono indicare lo sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli elevati di lattato sierico. È necessario prestare cautela quando si prescrivono analoghi nucleosidici a qualsiasi paziente (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Per distinguere l'aumento delle aminotransferasi dovuto alla risposta al trattamento da quello potenzialmente correlato all'acidosi lattica, i medici devono assicurarsi che i cambiamenti nelle ALT siano associati al miglioramento di altri marcatori di laboratorio dell'epatite B cronica.

Resistenza e precauzioni specifiche per pazienti resistenti alla lamivudina. Mutazioni nella polimerasi del VHB che codificano sostituzioni resistenti alla lamivudina possono portare allo sviluppo successivo di sostituzioni secondarie, comprese quelle associate alla resistenza all'entecavir (ETVr). In una piccola percentuale di pazienti resistenti alla lamivudina, le sostituzioni ETVr nei residui rtT184, rtS202 o rtM250 erano già presenti all'inizio dello studio. I pazienti con VHB resistente alla lamivudina sono esposti a un rischio maggiore di sviluppare successiva resistenza all'entecavir rispetto ai pazienti senza resistenza alla lamivudina. La probabilità cumulativa di sviluppare resistenza genotipica all'entecavir dopo 1, 2, 3, 4 e 5 anni di trattamento negli studi su pazienti resistenti alla lamivudina è stata rispettivamente del 6%, 15%, 36%, 47% e 51%. La risposta virologica deve essere frequentemente monitorata nella popolazione resistente alla lamivudina e deve essere effettuato un appropriato test di resistenza. Nei pazienti con risposta virologica subottimale dopo 24 settimane di trattamento con entecavir, si deve considerare una modifica della terapia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Quando si inizia la terapia in pazienti con documentata storia di VHB resistente alla lamivudina, l'uso combinato di entecavir e di un altro agente antivirale (che non condivida resistenza crociata con lamivudina o entecavir) deve essere considerato preferibile rispetto alla monoterapia con entecavir.

La presenza preesistente di VHB resistente alla lamivudina è associata a un rischio aumentato di successiva resistenza all'entecavir, indipendentemente dallo stadio della malattia epatica; nei pazienti con malattia epatica scompensata, il breakthrough virologico può essere associato a gravi complicanze cliniche della malattia epatica sottostante. Pertanto, nei pazienti con malattia epatica scompensata e VHB resistente alla lamivudina, l'uso combinato di entecavir e di un secondo agente antivirale (senza resistenza crociata né con lamivudina né con entecavir) deve essere considerato preferibile rispetto alla monoterapia con entecavir.

Popolazione pediatrica. Una risposta virologica inferiore (DNA del VHB <50 UI/mL) è stata osservata nei pazienti pediatrici con livello iniziale di DNA del VHB ≥ 8,0 log10 UI/mL. L'entecavir deve essere utilizzato in questi pazienti solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il bambino (ad esempio, resistenza). Poiché alcuni pazienti pediatrici potrebbero richiedere un trattamento prolungato o addirittura a vita per l'epatite B cronica attiva, si deve considerare l'impatto dell'entecavir sulle future opzioni terapeutiche.

Pazienti trapiantati di fegato. La funzionalità renale deve essere attentamente valutata prima e durante la terapia con entecavir nei riceventi che assumono ciclosporina o tacrolimus (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Co-infetti da epatite C o D. Non sono disponibili dati sull'efficacia dell'entecavir nei pazienti co-infetti dal virus dell'epatite C o D.

Pazienti con infezione da HIV/VHB non in terapia antiretrovirale concomitante. L'entecavir non è stato valutato nei pazienti con infezione da HIV/VHB che non ricevono un trattamento efficace per l'HIV. È stata osservata l'insorgenza di resistenza all'HIV con l'uso di entecavir per il trattamento dell'infezione cronica da epatite B in pazienti con infezione da HIV non sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Pertanto, la terapia con entecavir non deve essere utilizzata in pazienti co-infetti da HIV/VHB che non ricevono HAART. L'entecavir non è stato studiato come trattamento per l'infezione da HIV e non è raccomandato per questo uso.

Pazienti con infezione da HIV/VHB in terapia antiretrovirale concomitante. L'entecavir è stato studiato in 68 adulti con co-infezione da HIV/VHB che ricevevano uno schema HAART contenente lamivudina. Non ci sono dati sull'efficacia dell'entecavir in pazienti HBeAg-negativi co-infetti da HIV. I dati sono limitati per i pazienti co-infetti da HIV con basso livello di cellule CD4 (<200 cellule/mm³).

Generali. I pazienti devono essere informati che non è stato dimostrato che la terapia con entecavir riduca il rischio di trasmissione del VHB e che pertanto devono adottare adeguate misure precauzionali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Poiché i potenziali rischi per lo sviluppo del feto sono sconosciuti, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso di entecavir in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi elevate. Il potenziale rischio nell'uomo è sconosciuto. L'entecavir non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Non ci sono dati sull'effetto dell'entecavir sulla trasmissione del VHB dalla madre al neonato. Pertanto, devono essere adottate adeguate misure per prevenire l'acquisizione del VHB da parte del neonato.

Allattamento. Non è noto se entecavir passi nel latte materno. I dati tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato l'escrezione di entecavir nel latte. Non può essere escluso un rischio per i neonati. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale Entecavir.

Funzione riproduttiva. Studi tossicologici sugli animali trattati con entecavir non hanno mostrato segni di alterazione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto dell'entecavir sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Capogiri, affaticamento e sonnolenza sono reazioni avverse comuni che possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'epatite cronica B.

Modalità di somministrazione

Entecavir deve essere assunto per via orale.

Malattia epatica compensata

Pazienti naïve ai nucleosidi: la dose raccomandata è di 0,5 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Pazienti resistenti alla lamivudina (ossia con evidenza di viremia durante il trattamento con lamivudina o con mutazioni di resistenza alla lamivudina [LVDr]) (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»): la dose raccomandata negli adulti è di 1 mg una volta al giorno, da assumersi a digiuno (più di 2 ore prima o più di 2 ore dopo l'assunzione di cibo) (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Nei pazienti con mutazioni LVDr, l'associazione di entecavir con un altro agente antivirale (privo di resistenza crociata né con lamivudina né con entecavir) deve essere considerata preferibile rispetto alla monoterapia con entecavir (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Malattia epatica decompensata

La dose raccomandata negli adulti con malattia epatica decompensata è di 1 mg una volta al giorno, da assumersi a digiuno (più di 2 ore prima o più di 2 ore dopo l'assunzione di cibo) (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Per i pazienti con epatite B resistente alla lamivudina, vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche».

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è nota. La sospensione del trattamento può essere considerata come segue:

• Nei pazienti adulti HBeAg-positivi, il trattamento deve essere continuato per almeno 12 mesi dopo la sieroconversione di HBe (perdita di HBeAg e perdita di DNA HBV con comparsa di anti-HBe in due campioni consecutivi di siero a distanza di almeno 3-6 mesi) o fino alla sieroconversione di HBs o alla perdita di efficacia (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).
• Nei pazienti adulti HBeAg-negativi, il trattamento deve essere continuato fino alla sieroconversione di HBs o alla perdita di efficacia. Per trattamenti prolungati oltre i 2 anni, si raccomanda una rivalutazione periodica per confermare che il proseguimento della terapia rimanga efficace per il paziente.

Nei pazienti con malattia epatica decompensata o cirrosi, la sospensione del trattamento non è raccomandata.

Popolazione pediatrica

Per la corretta posologia nella popolazione pediatrica si utilizzano compresse da 0,5 mg.

La decisione di trattare i pazienti pediatrici deve basarsi su un'attenta valutazione delle esigenze individuali e sulle attuali raccomandazioni per il trattamento pediatrico, compresa l'importanza delle informazioni istologiche iniziali. I benefici dell'inibizione prolungata della replicazione virale con il proseguimento del trattamento devono essere bilanciati rispetto ai rischi del trattamento prolungato, inclusa la comparsa di virus resistente all'epatite B.

L'ALT sierico deve essere elevato in modo persistente per almeno 6 mesi prima del trattamento nei pazienti pediatrici con malattia epatica compensata e epatite B cronica HBeAg-positiva, e per almeno 12 mesi nei pazienti con malattia HBeAg-negativa.

Ai pazienti pediatrici con peso corporeo di almeno 32,6 kg deve essere somministrata una dose giornaliera di 1 compressa da 0,5 mg, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Durata del trattamento nei bambini

La durata ottimale del trattamento non è nota. Secondo le raccomandazioni attuali per la pratica pediatrica, la sospensione del trattamento può essere considerata come segue:

• Nei pazienti pediatrici HBeAg-positivi, il trattamento deve essere continuato per almeno 12 mesi dopo la sieroconversione di HBeAg e DNA HBV non rilevabile (perdita di HBeAg e comparsa di anti-HBe in due campioni consecutivi di siero a distanza di almeno 3-6 mesi) o fino alla sieroconversione di HBs o alla perdita di efficacia. I livelli di ALT e DNA HBV sierico devono essere monitorati regolarmente dopo l'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).
• Nei pazienti pediatrici HBeAg-negativi, il trattamento deve essere continuato fino alla sieroconversione di HBs o alla perdita di efficacia.

La farmacocinetica di entecavir nei pazienti pediatrici con compromissione renale o epatica non è stata studiata.

Pazienti anziani: non è necessario aggiustare la posologia in base all'età. La dose deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale del paziente (vedere le raccomandazioni per la posologia in caso di compromissione renale e la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Sesso e razza: non è necessario aggiustare la posologia in base al sesso o alla razza.

Insufficienza renale: il clearance di entecavir diminuisce con il ridursi del clearance della creatinina (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min, compresi quelli in emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera utilizzando compresse da 0,5 mg; la dose può essere regolata aumentando l'intervallo tra le somministrazioni, come indicato in tabella. Le modifiche proposte della dose si basano sull'estrapolazione di dati limitati, e la loro sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente monitorata.

* Nei giorni di emodialisi, somministrare entecavir dopo l’emodialisi.

Insufficienza epatica: nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario un aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica.

L’uso di entecavir non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni, poiché la sicurezza e l’efficacia in questa popolazione non sono state stabilite.

Entecavir, compresse 0,5 mg, può essere utilizzato nei bambini con un peso corporeo di almeno 32,6 kg.

Per la decisione di iniziare il trattamento nei bambini, vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

L’esperienza relativa al sovradosaggio di entecavir nei pazienti è limitata. Soggetti sani che hanno ricevuto fino a 20 mg/giorno per un periodo fino a 14 giorni e dosi singole fino a 40 mg non hanno manifestato effetti indesiderati imprevisti. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità e deve essere adottato un trattamento di supporto standard, se necessario.

Effetti indesiderati.

Profili di sicurezza riassuntivi

Negli studi clinici condotti su pazienti con epatopatia compensata, gli effetti indesiderati di qualsiasi grado di gravità più comuni, con possibile relazione causale con entecavir, sono stati cefalea (9%), affaticamento (6%), vertigini (4%) e nausea (3%). Sono stati segnalati anche esacerbazioni dell'epatite durante e dopo l'interruzione della terapia con entecavir (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla base d'uso», «Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate»).

Elenco delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse si basa sull'esperienza di sorveglianza post-marketing e su quattro studi clinici nei quali pazienti con infezione cronica da epatite B e malattia epatica compensata hanno ricevuto un trattamento in doppio cieco con entecavir o lamivudina fino a 107 settimane. In questi studi, i profili di sicurezza, inclusi gli scostamenti di laboratorio, sono risultati comparabili tra entecavir 0,5 mg una volta al giorno (pazienti naïve ai nucleosidi, HBeAg-positivi o negativi, trattati in media per 53 settimane), entecavir 1 mg una volta al giorno (pazienti resistenti alla lamivudina, trattati in media per 69 settimane) e lamivudina.

Le reazioni avverse almeno possibilmente correlate al trattamento con entecavir sono elencate per classi di organi. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000). Entro ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Sono stati segnalati casi di acidosi lattica, spesso associati a insufficienza epatica, altre gravi patologie o effetti di farmaci (vedere paragrafo «Informazioni importanti sulla somministrazione»).

Trattamento oltre 48 settimane: la prosecuzione del trattamento con entecavir per una durata media di 96 settimane non ha evidenziato nuovi segnali di sicurezza.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Anomalie negli esami di laboratorio: negli studi clinici condotti su pazienti precedentemente non trattati con nucleosidi, il 5% ha mostrato un aumento dell'ALT > 3 volte rispetto al valore iniziale, e meno dell'1% ha mostrato un aumento dell'ALT > 2 volte rispetto al valore iniziale insieme a bilirubina totale > 2 volte il limite superiore della norma (LSN) e > 2 volte il valore iniziale. Un livello di albumina < 2,5 g/dl è stato osservato in meno dell'1% dei pazienti, un livello di amilasi > 3 volte il valore iniziale nel 2%, un livello di lipasi > 3 volte il valore iniziale nell'11% e piastrine < 50.000/mm³ in meno dell'1%.

Negli studi clinici condotti su pazienti resistenti alla lamivudina, un aumento dell'ALT > 3 volte rispetto al valore iniziale è stato osservato nel 4% dei pazienti, e un aumento dell'ALT > 2 volte rispetto al valore iniziale insieme a bilirubina totale > 2 volte il LSN e > 2 volte il valore iniziale in meno dell'1%. Un livello di amilasi > 3 volte il valore iniziale è stato osservato nel 2% dei pazienti, un livello di lipasi > 3 volte il valore iniziale nell'18%, e piastrine < 50.000/mm³ in meno dell'1%.

Riacutizzazione durante il trattamento: negli studi condotti su pazienti precedentemente non trattati con nucleosidi, durante il trattamento un aumento dell'ALT > 10 volte il LSN e > 2 volte il valore iniziale è stato osservato nel 2% dei pazienti trattati con entecavir rispetto al 4% dei pazienti trattati con lamivudina. Negli studi condotti su pazienti resistenti alla lamivudina, un aumento dell'ALT > 10 volte il LSN e > 2 volte il valore iniziale è stato osservato nel 2% dei pazienti trattati con entecavir rispetto all'11% dei pazienti trattati con lamivudina. Nei pazienti trattati con entecavir, l'aumento dell'ALT durante il trattamento ha avuto una durata media di 4-5 settimane, si è generalmente risolto continuando il trattamento ed è stato nella maggior parte dei casi associato a una riduzione del carico virale ≥ 2 log10/ml, che precedeva o coincideva con l'aumento dell'ALT. Durante il trattamento si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità epatica.

Riacutizzazione dopo l'interruzione del trattamento. Sono stati segnalati episodi acuti di riacutizzazione dell'epatite in pazienti che hanno interrotto la terapia antivirale per l'epatite B, inclusa la terapia con entecavir (vedere paragrafo «Informazioni importanti sulla somministrazione»). Negli studi condotti su pazienti precedentemente non trattati con nucleosidi, il 6% dei pazienti trattati con entecavir e il 10% di quelli trattati con lamivudina hanno manifestato un aumento dell'ALT (> 10 volte il LSN e > 2 volte rispetto al valore iniziale minimo o all'ultimo valore misurato alla fine del trattamento) durante il periodo di osservazione successivo al trattamento. Nei pazienti precedentemente non trattati con nucleosidi e trattati con entecavir, l'aumento dell'ALT ha avuto un tempo mediano di insorgenza di 23-24 settimane e l'86% degli aumenti dell'ALT si è verificato in pazienti HBeAg-negativi. Negli studi condotti su pazienti resistenti alla lamivudina, in cui è stata osservata una limitata popolazione di pazienti, l'11% dei pazienti trattati con entecavir e nessun paziente trattato con lamivudina hanno sviluppato un aumento dell'ALT durante il periodo di osservazione successivo al trattamento.

Negli studi clinici, il trattamento con entecavir è stato interrotto se i pazienti raggiungevano una risposta predefinita. Se il trattamento viene interrotto indipendentemente dalla risposta terapeutica, la frequenza delle riacutizzazioni dell'ALT dopo il trattamento può essere più elevata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di entecavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <18 anni si basa su due studi clinici in corso condotti su soggetti con infezione cronica da HBV. Questi studi sono stati condotti su pazienti HBeAg-positivi precedentemente non trattati con nucleosidi, che hanno ricevuto entecavir per una durata media di 99 settimane. Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con entecavir corrispondono ai risultati degli studi clinici di entecavir negli adulti (vedere Riepilogo dei profili di sicurezza), con le seguenti eccezioni nei pazienti pediatrici:

• reazioni avverse molto comuni: neutropenia.

Altre popolazioni speciali

Esperienza nei pazienti con malattia epatica scompensata: il profilo di sicurezza di entecavir nei pazienti con malattia epatica scompensata è stato valutato in uno studio in cui i pazienti hanno ricevuto entecavir 1 mg/giorno o adefovir dipivoxil 10 mg/giorno. Per quanto riguarda le reazioni avverse elencate nel paragrafo «Elenco delle reazioni avverse», una reazione avversa aggiuntiva [diminuzione del bicarbonato nel sangue (2%)] è stata osservata nei pazienti trattati con entecavir dopo 48 settimane. Il tasso cumulativo di mortalità nello studio è stato del 23%, e le cause di morte erano generalmente correlate a malattie epatiche, come previsto in questa popolazione. Il tasso cumulativo di carcinoma epatocellulare (CEC) nello studio è stato del 12% (12/102). Le reazioni avverse gravi erano generalmente correlate al fegato, con una frequenza cumulativa nello studio del 69%. I pazienti con un punteggio iniziale elevato di CTP avevano un rischio aumentato di sviluppare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo «Informazioni importanti sulla somministrazione»).

Anomalie negli esami di laboratorio: alla settimana 48, tra i pazienti con malattia epatica scompensata trattati con entecavir, nessuno ha mostrato un aumento dell'ALT sia > 10 volte il LSN sia > 2 volte il valore iniziale, mentre l'1% ha mostrato un aumento dell'ALT > 2 volte il valore iniziale insieme a bilirubina totale > 2 volte il LSN e > 2 volte il valore iniziale. Un livello di albumina < 2,5 g/dl è stato osservato nel 30% dei pazienti, livelli di lipasi > 3 volte i valori iniziali nel 10%, e piastrine < 50.000/mm³ nel 20%.

Esperienza nei pazienti coinfetti da HIV: il profilo di sicurezza di entecavir in un numero limitato di pazienti coinfetti HIV/HBV trattati con regimi di TARV (terapia antiretrovirale ad alta attività) contenenti lamivudina è stato simile al profilo di sicurezza nei pazienti monoinfetti da HBV (vedere paragrafo «Informazioni importanti sulla somministrazione»).

Sesso/età: non sono state osservate differenze evidenti nel profilo di sicurezza di entecavir in base al sesso (circa il 25% donne negli studi clinici) o all'età (circa il 5% dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale ben chiuso a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC – Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.