Эноксапарин-лекхим

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭНОКСАПАРИН-ЛЕКХИМ (ENOXAPARIN-LEKHIM)

Состав:

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит эноксапарина натрия* 100 мг, что эквивалентно 10 000 анти-Ха МЕ;

1 предварительно наполненный шприц содержит 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия* 20 мг, или 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия* 40 мг, или 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия* 60 мг, или 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия* 80 мг, или 10 000 анти-Ха МЕ/1 мл, что эквивалентно эноксапарину натрия* 100 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

* Эноксапарин натрия — это биологическое вещество, получаемое путем щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки кишечника свиней.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, в котором антикоагулянтная и антитромботическая активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro натрий эноксапарина проявляет высокую анти-Xa-факторную активность (около 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa-факторную или антитромбиновую активность (около 28 МЕ/мг), соотношение составляет 3:6. Эти антикоагулянтные эффекты опосредуются антитромбином III (ATIII), что обуславливает антитромботическое действие у человека.

Помимо анти-Xa/IIa-факторной активности, у эноксапарина натрия были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в доклинических моделях. К ним относятся зависимое от ATIII ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индукция высвобождения эндогенного ингибитора тканевого фактора (TFPI), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в кровоток. Известно, что эти факторы влияют на общий антитромботический эффект натрия эноксапарина.

При применении в целях профилактики натрий эноксапарина существенно не влияет на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении в терапевтических целях АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем в пик активности.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии, связанной с хирургическим вмешательством

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕ) после ортопедических хирургических вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после операции по замене тазобедренного сустава 179 пациентов без признаков венозной тромбоэмболии, получавших начальную терапию при госпитализации натрием эноксапарина в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/к), случайным образом были распределены на группы, которые после выписки получали либо натрий эноксапарина 4000 МЕ (40 мг) (n=90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n=89) в течение 3 недель. Частота возникновения глубокой венозной тромбозии (ГВТ) при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе, получавшей натрий эноксапарина, по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Значимых кровотечений не наблюдалось.

Данные об эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатель	Эноксапарин натрия 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки п/к, n (%)	Плацебо 1 раз в сутки п/к, n (%)
Все пациенты, получавшие длительную профилактику	90 (100)	89 (100)
Общее количество случаев ВТЭ (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Общее количество случаев ТГВ (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Количество случаев ТГВ проксимальной локализации (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Значение p при сравнении с плацебо составляет 0,008. # Значение p при сравнении с плацебо составляет 0,537.

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без признаков ТВЭ, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава, получавших начальную терапию при госпитализации эноксапарином натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) (n = 131) 1 раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ТВЭ при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общей частоты ТВЭ (эноксапарин натрия — 21 [16 %], по сравнению с плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю проксимальной ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1 %], по сравнению с плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Различий по частоте значимых кровотечений между группой эноксапарина натрия и плацебо выявлено не было.

Длительная профилактика ТГВ после онкохирургического вмешательства

В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали безопасность и эффективность 4-недельного и 1-недельного режимов профилактики эноксапарином натрия у 332 пациентов, перенесших плановую операцию по поводу рака брюшной полости или малого таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕД (40 мг) п/к) 1 раз в сутки в течение 6–10 дней, после чего случайным образом распределялись в группы, получавшие эноксапарин натрия или плацебо ещё в течение 21 дня. На 25–31-й день проводили двухстороннюю венографию, либо ранее, если появлялись симптомы ТВЭ. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактика эноксапарином натрия в течение 4 недель после операции по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза значительно снижала частоту тромбозов, подтверждённых венографией, по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ТВЭ в конце двойного слепого периода составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Различие сохранялось к третьему месяцу [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Различий по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого и наблюдательного периодов выявлено не было.

Профилактика ТВЭ у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, сопровождающимися ожидаемым ограничением подвижности

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕД (20 мг) или 4000 МЕД (40 мг) 1 раз в сутки п/к сравнивали с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с тяжёлым ограничением подвижности во время острого заболевания (определялось как ходьба на расстояние <10 метров в течение ≤3 дней). В это исследование включали пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]), острой дыхательной недостаточностью или усугублённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при наличии как минимум одного фактора риска ТВЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ТВЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

Всего в исследование было включено 1102 пациента, 1073 из которых получали исследуемое лечение. Лечение продолжалось в течение 6–14 дней (средняя продолжительность — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕД (40 мг) 1 раз в сутки эноксапарин натрия значительно снижал частоту возникновения ТВЭ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатель	Эноксапарин натрия 2000 МЕД (20 мг) 1 раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 4000 МЕД (40 мг) 1 раз в сутки п/к, n (%)	Плацебо n (%)
Все пациенты, получавшие терапию во время острого заболевания	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Общее количество случаев ВТЭ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Общее количество случаев ТГВ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Количество случаев проксимального ТГВ (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ВТЭ — включала случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, расцененные как обусловленные тромбоэмболическим событием. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002.

Через приблизно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Частота общих и значимых кровотечений составляла соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе, получавшей эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг), и 12,6 % и 1,7 % в группе, получавшей эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей с ТЭЛА или без неё случайным образом были распределены для получения стационарного (внутрибольничного) лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки п/к, либо эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к, либо гепарином в виде внутривенной болюсной инъекции (5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд)). В общей сложности в исследовании приняли участие 900 пациентов, все пациенты получали лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени для достижения значения международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0), начиная в течение 72 часов после начала лечения эноксапарином натрия или стандартной терапии гепарином, продолжительность лечения составила 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартную терапию гепарином применяли в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатель	Эноксапарин натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки п/к, n (%)	Гепарин в/в введение с коррекцией дозы по уровню АЧТВ, n (%)
Все пациенты с ТГВ, с ТЭЛА или без неё, получавшие терапию	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Общее количество случаев ВТЭ (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Количество только ТГВ (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Количество случаев проксимального ТГВ (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Количество случаев ТЭЛА (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ВТЭ — венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95 % доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли: для эноксапарина натрия 1 раз в сутки по сравнению с гепарином — от –3,0 до 3,5. для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином — от –4,2 до 1,7.

Частота значительных кровотечений составила соответственно 1,7 % в группе, получавшей эноксапарин натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки, 1,3 % в группе, получавшей эноксапарин натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина.

Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика их рецидива у пациентов с активным раком

В клинических исследованиях с участием ограниченного числа пациентов частота рецидива ВТЕ у пациентов, получавших эноксапарин 1 или 2 раза в сутки в течение 3–6 месяцев, была сопоставима с таковой при применении варфарина.

Эффективность в реальных условиях оценивали в когорте, включавшей 4451 пациентов с симптоматической ВТЕ и активным раком, из многонационального регистра RIETE пациентов с ВТЕ и другими тромботическими состояниями. 3526 пациентов получали подкожно эноксапарин в течение 6 месяцев, а 925 пациентов получали подкожно тинзапарин или далтепарин.

Среди 3526 пациентов, получавших лечение эноксапарином, 891 пациент получал начальную терапию в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в сутки в качестве начальной терапии и длительного лечения продолжительностью до 6 месяцев (только 1 раз в сутки), 1854 пациента получали в начале лечения 1,0 мг/кг 2 раза в сутки, в дальнейшем 1,5 мг/кг 1 раз в сутки (2 раза в сутки – 1 раз в сутки) в качестве длительного лечения продолжительностью до 6 месяцев. Средняя продолжительность лечения до изменения схемы лечения составляла 17 дней и 8 дней соответственно. Значительных различий в частоте рецидивов ВТЕ между двумя группами не наблюдалось (см. таблицу), эноксапарин соответствовал заранее установленному критерию не меньшей эффективности 1,5 (отношение рисков, скорректированное по соответствующим ковариатам, 0,817, 95% ДИ: 0,499–1,336). Статистически значимых различий между двумя группами по относительным рискам значительного (летального или нелетального) кровотечения и смерти от любой причины не выявлено (см. таблицу).

Таблица 4

Результат	Эноксапарин натрия n=3526 (%)	Другие НМГ n=925 (%)	Скорректированные коэффициенты риска эноксапарин / другие НМГ [95% доверительный интервал] (%)
Рецидив ВТЭ	70 (2,0)	23 (2,5)	0,817 [0,499–1,336]
Значительное кровотечение	111 (3,1)	18 (1,9)	1,522 [0,899–2,577]
Незначительное кровотечение	87 (2,5)	24 (2,6)	0,881 [0,550–1,410]
Общая летальность	666 (18,9)	157 (17,0)	0,974 [0,813–1,165]

Обзор результатов в соответствии с режимом лечения, использованным в исследовании RIETECAT, для добровольцев, прошедших 6-месячный курс, представлен ниже:

Таблица 5

Результат N (%) (95% ДИ)	Эноксапарин натрия все схемы	Эноксапарин натрия все схемы					Зарегистрированные в ЕС НМГ
		Эноксапарин натрия 1 раз	Эноксапарин натрия 2 раза	Эноксапарин натрия 2 раза – 1 раз	Эноксапарин натрия 1 раз – 2 раза	Эноксапарин натрия с более чем одним переходом
	N=1432	N=444	N=529	N=406	N=14	N=39	N=428
Рецидив ВТЕ	70 (4,9) (3,8-6,0)	33 (7,4) (5,0-9,9)	22 (4,2) (2,5-5,9)	10 (2,5) (0,9-4,0)	1 (7,1) (0-22,6)	4 (10,3) (0,3-20,2)	23 (5,4) (3,2-7,5)
Клинически значимое кровотечение (летальное и нелетальное)	111 (7,8) (6,4-9,1)	31 (7,0) (4,6-9,4)	52 (9,8) (7,3-12,4)	21 (5,2) (3,0-7,3)	1 (7,1) (0-22,6)	6 (15,4) (3,5-27,2)	18 (4,2) (2,3-6,1)
Клинически значимые незначительные кровотечения	87 (6,1) (4,8-7,3)	26 (5,9) (3,7-8,0)	33 (6,2) (4,2-8,3)	23 (5,7) (3,4-7,9)	1 (7,1) (0-22,6)	4 (10,3) (0,3-20,2)	24 (5,6) (3,4-7,8)
Смерть от любой причины	666 (46,5) (43,9-49,1)	175 (39,4) (34,9-44,0)	323 (61,1) (56,9-65,2)	146 (36,0) (31,3-40,6)	6 (42,9) (13,2-72,5)	16 (41,0) (24,9-57,2)	157 (36,7) (32,1-41,3)
Смерть, связанная с летальной ТЭЛА или летальным кровотечением	48 (3,4) (2,4-4,3)	7 (1,6) (0,4-2,7)	35 (6,6) (4,5-8,7)	5 (1,2) (0,2-2,3)	0	1 (2,6) (0-7,8)	11 (2,6) (1,1-4,1)
*Все данные с 95 % ДИ

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

В крупном многоцентровом исследовании, в которое было включено 3171 пациент с острым периодом нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, пациенты случайным образом были распределены в группы, получавшие в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100–325 мг 1 раз в сутки) либо эноксапарин натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов, либо внутривенно нефракционированный гепарин, скорректированный по АЧТВ. Пациенты находились на стационарном лечении не менее 2 дней и не более 8 дней до стабилизации клинического состояния, проведения реваскуляризации или выписки из стационара. Наблюдение за пациентами проводилось в течение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия достоверно снижал совокую частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 % до 16,6 % (снижение относительного риска на 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 % до 19,8 %; снижение относительного риска на 15 %).

Достоверных различий в частоте значимых кровотечений не наблюдалось, хотя кровотечение в месте подкожной инъекции отмечалось чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)

В крупном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с STEMI, которые имели право на получение фибринолитической терапии, случайным образом были распределены в группы, получавшие либо эноксапарин натрия в виде однократной внутривенной болюсной инъекции в дозе 3000 МЕ (30 мг) плюс 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно, после чего препарат вводили подкожно в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо внутривенно нефракционированный гепарин, скорректированный по АЧТВ в течение 48 часов. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Режим дозирования эноксапарина натрия корректировался для пациентов с тяжелыми нарушениями функции, а также для пожилых пациентов в возрасте от 75 лет. Подкожные инъекции эноксапарина натрия вводили до выписки пациента из стационара или в течение не менее 8 дней (в зависимости от того, что наступило раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с антитромботической поддержкой исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина (без смены препарата) с соблюдением режима, установленного в предыдущих исследованиях, то есть без дополнительных доз эноксапарина натрия, если последнее подкожное введение препарата проводилось менее чем за 8 часов до баллонной инфляции, и с применением внутривенного болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если с момента последнего подкожного введения эноксапарина до инфляции баллона прошло более 8 часов.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия достоверно снижал частоту первичной конечной точки — комбинации смерти от любой причины или повторного инфаркта миокарда в первые 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе НФГ] с 17 % снижением относительного риска (р<0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для ряда показателей эффективности, проявлялись уже через 48 часов, когда наблюдалось относительное снижение риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001).

Благоприятный эффект эноксапарина натрия на первичную конечную точку был одинаковым во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, локализацию инфаркта, наличие в анамнезе сахарного диабета, предшествующего инфаркта миокарда, тип введенного фибринолитика и время до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдалось значительное преимущество лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или при медикаментозном лечении (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия).

Частота 30-дневной совокупной конечной точки смерти, повторного инфаркта миокарда или внутричерепного кровоизлияния (показатель чистой клинической пользы) была значительно ниже (р<0,0001) в группе эноксапарина натрия (10,1 %), по сравнению с группой гепарина (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота значимых кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой гепарина (1,4 %). Отмечалась более высокая частота желудочно-кишечных кровотечений в группе эноксапарина натрия (0,5 %) по сравнению с группой гепарина (0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний была сопоставимой в обеих группах (0,8 % в группе эноксапарина натрия против 0,7 % в группе гепарина).

Благоприятный эффект эноксапарина натрия на первичную конечную точку, наблюдавшийся в первые 30 дней, сохранялся в течение периода наблюдения в 12 месяцев.

Нарушения функции печени. Согласно литературным данным, применение эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) у пациентов с циррозом печени (классы B–C по классификации Чайлда–Пью) является безопасным и эффективным для профилактики тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что опубликованные исследования могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к развитию кровотечений (см. раздел «Особые указания»), и на данный момент не проводилось никаких формальных исследований по дозировке препарата у пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда–Пью).

Фармакокинетика.

Общие характеристики. Фармакокинетические параметры эноксапарина натрия изучались преимущественно по динамике анти-Xa-факторной активности в плазме крови, а также анти-IIa-факторной активности при применении препарата в рекомендованных диапазонах доз после однократного и повторных подкожных введений, а также после однократного внутривенного введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa- и анти-IIa-факторной активности проводилось с помощью валидированных амидолитических методов.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после подкожной инъекции, определяемая по анти-Xa-факторной активности, близка к 100 %.

Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa-факторной активности в плазме крови наблюдается через 3–5 часов после подкожной инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa-активности на 1 мл после однократного подкожного введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.

Внутривенная болюсная инъекция в дозе 3000 МЕ (30 мг), а затем 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов обеспечивали начальный максимальный уровень анти-Xa-факторной активности 1,16 МЕ/мл (n=16), а также среднюю экспозицию, соответствующую 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигается на 2-е сутки лечения.

После повторного подкожного введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на 2-е сутки с средним коэффициентом экспозиции приблизительно на 15 % выше, чем при однократной дозе. После повторного подкожного введения в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки равновесное состояние достигалось на 3–4-е сутки, со средним коэффициентом экспозиции приблизительно на 65 % выше, чем при однократной дозе, и средними максимальным и минимальным уровнями анти-Xa-факторной активности около 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.

Объем инъекции и концентрация дозы в диапазоне 100–200 мг/мл не влияли на фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Вариабельность внутри пациента и между пациентами низкая. После повторного подкожного введения кумуляции не происходит.

Уровень анти-IIa-факторной активности в плазме крови после подкожного введения приблизительно в 10 раз ниже уровня анти-Xa-факторной активности. Средний максимальный уровень анти-IIa-факторной активности наблюдается приблизительно через 3–4 часа после подкожной инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки соответственно.

Распределение. Объем распределения анти-Xa-факторной активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и близок к объему циркулирующей крови.

Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется преимущественно в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации до низкомолекулярных форм с существенно сниженной биологической активностью.

Выведение. Эноксапарин натрия — лекарственное средство с низким клиренсом, при котором средний клиренс анти-Xa-активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).

Выведение является монофазным с периодом полувыведения около 5 часов после однократной подкожной дозы и около 7 часов после повторных доз.

Почечный клиренс активных фрагментов составляет приблизительно 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов при отсутствии нарушения функции почек. Однако, поскольку известно, что функция почек снижается с возрастом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение выведения эноксапарина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени. В исследовании, проведенном с участием пациентов с прогрессирующим циррозом, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки, снижение максимальной анти-Xa-факторной активности было связано с увеличением степени тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по категориям Чайлда–Пью). Это снижение связывали в основном со снижением уровня антитромбина III у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушения функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa-факторной активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa-факторной активности, представленная AUC, несколько повышается при нарушении функции почек легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и средней степени (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) после повторных подкожных доз 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значительно повышается в среднем на 65 % после повторного подкожного введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была сопоставима с таковой в контрольной группе после однократного внутривенного введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако AUC была вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После повторного подкожного введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa-факторной активности в равновесном состоянии незначительно выше у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30–48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой пациентов без ожирения, а максимальный уровень анти-Xa-факторной активности в плазме крови не повышается. Отмечается более низкий скорректированный по массе тела клиренс у пациентов с ожирением после подкожного введения препарата.

При применении препарата в дозах без коррекции на массу тела было выявлено, что после однократного подкожного введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa-факторной активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические взаимодействия. Фармакокинетические взаимодействия между эноксапарином натрия и тромболитиками при одновременном введении не наблюдались.

Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, при его применении в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности после подкожного введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности после подкожного и внутривенного введения как у крыс, так и у обезьян, других признаков нежелательного воздействия не наблюдалось.

Эноксапарин натрия не проявлял мутагенной активности в тестах in vitro, включая тест Эймса, тест на прямую мутацию клеток лимфомы мышей, а также никакой кластерогенной активности в in vitro исследовании хромосомных абераций в лимфоцитах человека, а также в in vivo исследовании хромосомных абераций в клетках костного мозга крыс.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов при подкожном введении эноксапарина натрия в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного действия или фетотоксичности. Показано, что эноксапарин натрия не оказывает влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при подкожном введении доз до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания. Лекарственное средство показано для применения взрослым:

• Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, которым проводятся ортопедические или общехирургические оперативные вмешательства, в том числе операции по поводу онкологических заболеваний.
• Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск развития венозной тромбоэмболии.
• Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства.
• Для длительного лечения ТГВ и ТЭЛА и предотвращения их рецидива у пациентов с активным раком.
• Для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
• При остром коронарном синдроме:
  • для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
  • для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в частности у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:

• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или наличие циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).
• Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные интраспинальные или внутричерепные сосудистые аномалии;
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия применялся для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение с нижеперечисленными препаратами

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Применение некоторых средств, влияющих на гемостаз, рекомендуется отменить до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев наличия абсолютных показаний. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять с тщательным клиническим и лабораторным мониторингом.

К препаратам, влияющим на гемостаз, относятся:

• салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая кеторолак;
• другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, одновременное применение с которыми требует осторожности

Нижеуказанные лекарственные средства применять одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью.

• Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например:
  • ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин, и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме из-за риска кровотечения;
  • декстран 40;
  • системные глюкокортикостероиды
• Лекарственные средства, повышающие уровень калия:

Лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови, можно вводить одновременно с эноксапарином натрия под тщательным клиническим и лабораторным контролем (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Прослеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. В целях улучшения их прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Общие предостережения. Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфической анти-Xa- и анти-IIa-факторной активностью, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это приводит к различиям в фармакокинетике и биологической активности (например, антикоагулянтной активности, взаимодействии с тромбоцитами). В связи с этим следует уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфичным для каждого лекарственного средства, и строго их соблюдать.

Наличие ГИТ в анамнезе (> 100 дней). Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых имеется иммунно-опосредованная ГИТ в течение последних 100 дней или у которых присутствуют циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, в анамнезе которых (> 100 дней) имеется иммунно-опосредованная ГИТ без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска и после рассмотрения возможности применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данизапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг уровня тромбоцитов

У пациентов с онкологическими заболеваниями и уровнем тромбоцитов ниже 80×10⁹/л антикоагулянтную терапию можно рассматривать только в каждом конкретном случае; рекомендуется тщательный контроль.

Риск антитело-опосредованной ГИТ также существует при применении НМГ. При развитии тромбоцитопении она обычно возникает в период с 5 по 21 день после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических операций и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять уровень тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить уровень тромбоцитов. Пациенты должны знать, что у них могут возникнуть указанные симптомы, и что в таком случае им необходимо сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике при подтвержденном значительном снижении уровня тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) лечение эноксапарином натрия необходимо немедленно прекратить, а пациента перевести на другой альтернативный негепариновый антикоагулянт.

Кровотечения. Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение любой локализации. При возникновении кровотечения следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянт, следует применять с осторожностью при состояниях, которые повышают вероятность кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза;
• наличие в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавно развившаяся диабетическая ретинопатия;
• нейро- или офтальмологическая хирургия;
• одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики ВТЭ, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может увеличиваться активированный частичный тромбопластиновый время (АЧТВ) и активированное время свертывания (АВС). Поскольку линейной зависимости между увеличением АЧТВ и АВС и повышением антикоагулянтной активности эноксапарина натрия не существует, эти показатели являются ненадежными и не могут использоваться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях развития нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти явления редки при применении эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки или меньше. Риск этих событий повышается при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении дополнительных лекарственных средств, влияющих на гемостаз, например, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), при травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции, а также у пациентов с операцией на позвоночнике или деформацией позвоночника в анамнезе.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установление или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего проводить в момент, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия минимален, однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого конкретного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более продолжительное у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если врач принимает решение о применении антикоагулянтной терапии при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим тщательный мониторинг для выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль вдоль средней линии спины, сенсорные и двигательные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного сообщения врачу о возникновении любых из указанных симптомов. При подозрении на образование спинальной гематомы необходимо немедленно начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия, включая рассмотрение вопроса о декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита при применении НМГ; в таких случаях необходимо немедленно прекратить применение препарата.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для минимизации риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо строго соблюдать рекомендованные интервалы между введениями доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер может быть удален сразу после процедуры. При использовании метода ручного сжатия сосуда интродьюсер должен быть удален не ранее чем через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует вводить не ранее чем через 6–8 часов после удаления интродьюсера. За местом установления катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется из-за риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение считается абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось о единичных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, включая основное заболевание, и отсутствие клинических данных ограничивают оценку этих случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз привел к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, приведшие к блокировке клапана и смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью профилактики тромбоза. Беременные женщины с механическими протезами клапанов сердца могут иметь повышенный риск тромбоэмболии.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось увеличения склонности к кровотечениям. При применении препарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) возможен повышенный риск геморрагических осложнений. Для пациентов в возрасте старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность биологического мониторинга путем определения анти-Xa-факторной активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Эноксапарин натрия не рекомендуется для применения пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин) из-за отсутствия данных в этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин), поскольку экспозиция креатинина значительно повышена, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не рекомендуется.

Нарушения функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за повышенного риска кровотечения. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa-факторной активности является недостоверной для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без коррекции на массу тела), что повышает риск кровотечения. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата у пациентов с ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) изучены недостаточно, и в настоящее время нет единого мнения о целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже существующим метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства, способные повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии.

Содержание натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Сообщалось о случаях острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП) с неизвестной частотой в связи с лечением эноксапарином. В момент назначения лекарственного средства пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах заболевания и тщательно контролироваться на наличие кожных реакций. При выявлении признаков и симптомов, указывающих на такие реакции, введение эноксапарина натрия следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативный метод лечения (если целесообразно).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Нет доказательств того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер у людей во втором и третьем триместрах беременности. Информация о первом триместре в настоящее время отсутствует.

Исследования на животных не выявили признаков фетотоксичности или тератогенности (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Исследования на животных показали минимальное проникновение эноксапарина через плаценту.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только при установлении врачом четкой необходимости в таком лечении.

Беременным женщинам, получающим эноксапарин натрия, необходимо тщательно наблюдать за возникновением признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного эффекта, а также следует предупредить таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, за исключением риска, который наблюдается у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»). Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется отменить лечение эноксапарином натрия перед ее выполнением (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли эноксапарин в неизмененном виде в грудное молоко человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким. Пероральная абсорбция эноксапарина натрия маловероятна, поэтому его можно применять женщинам во время грудного вскармливания.

Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность в настоящее время отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управления автомобилем и управление механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка. Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов хирургического профиля со средним и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

• Пациентам со средним тромбоэмболическим риском рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 2000 МЕ (20 мг) 1 раз в сутки, вводимая подкожно (п/ш). Доказано, что начало терапии натрия эноксапарином в дозе 2000 МЕ (20 мг) до операции (за 2 часа до операции) является эффективным и безопасным при операциях со средним риском.

Пациентам со средним риском терапию натрия эноксапарином следует продолжать в течение минимального периода 7–10 дней, независимо от восстановления (например, способности к передвижению). Профилактическое лечение следует продолжать до тех пор, пока у пациента сохраняется значительное снижение подвижности.

• Пациентам с высоким риском тромбоэмболии рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до оперативного вмешательства подкожно (п/ш). Если необходимо начать профилактическое применение натрия эноксапарина более чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отложенного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует делать не позднее чем за 12 часов до операции, а профилактическое применение возобновлять через 12 часов после оперативного вмешательства.
• Пациентам, подвергающимся крупным ортопедическим хирургическим вмешательствам, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель.
• Пациентам с высоким риском ВТЭ, которым проводятся операции на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель.

Профилактика венозного тромбоза у пациентов терапевтического профиля. Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки, вводимая подкожно (п/ш). Терапия натрия эноксапарином назначается в течение 6–14 дней, независимо от восстановления (например, способности к передвижению). Польза от терапии продолжительностью более 14 дней не установлена.

Лечение ТГВ и ТЭЛА. Натрий эноксапарин следует вводить п/ш в виде инъекции в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки или в виде инъекций по 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки.

Схему дозирования выбирает врач с учетом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схему дозирования 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки следует назначать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптоматической ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (бедренной вены).

Натрий эноксапарин применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с натрия эноксапарина на прямые пероральные антикоагулянты и обратно» в конце этого раздела).

При длительном лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике их рецидивов у пациентов с активным раком врачи должны тщательно оценивать индивидуальные риски тромбоэмболии и кровотечения у пациента.

Рекомендуемая доза составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), вводимая подкожно 2 раза в сутки в течение 5–10 дней, с последующей подкожной инъекцией 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев лечения необходимо повторно оценить пользу от постоянной терапии антикоагулянтами.

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа натрий эноксапарин следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при появлении фибриновых колец, например, если сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данных о применении натрия эноксапарина пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа нет.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)

• Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), вводимая каждые 12 часов подкожно (п/ш) и назначаемая в комбинации с антиагрегантной терапией. Лечение следует применять не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.
• Всем пациентам, у которых нет противопоказаний, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (пациенты, которые ранее не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг в сутки длительно независимо от стратегии лечения.
• Для лечения острого STEMI рекомендовано однократное внутривенное (в/в) болюсное введение 3000 МЕ (30 мг) натрия эноксапарина + доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш каждые 12 часов (максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/ш). Одновременно следует назначить соответствующую антиагрегантную терапию, например, ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг 1 раз в сутки), если нет противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит раньше. При применении в сочетании с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) натрий эноксапарин следует вводить в интервале от 15 минут до начала фибринолитической терапии и до 30 минут после начала фибринолитической терапии.
• Особенности дозирования препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет приведены ниже («Пациенты пожилого возраста»).
• Пациентам, проходящим ЧКВ, при введении последней дозы натрия эноксапарина п/ш менее чем за 8 часов до баллонной ангиопластики дополнительные дозы препарата не требуются. Если последнее п/ш введение препарата было более чем за 8 часов до баллонной ангиопластики, необходимо ввести в/в болюс 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) натрия эноксапарина.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»). Для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у лиц пожилого возраста старше 75 лет начальную внутривенную болюсную инъекцию применять нельзя. Лечение начинать с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/ш каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/ш доз), с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/ш для остальных доз. Особенности дозирования препарата у пожилых пациентов с нарушением функции почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек. (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжелое нарушение функции почек. Натрий эноксапарин не рекомендуется к применению у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием адекватных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 6

Дозировка для пациентов с тяжелым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15–30 мл/мин)

Показания	Схема дозирования
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений	2000 МЕ (20 мг) п/к 1 раз в сутки
Лечение ТГВ и ТЭЛА	100 МЕ / кг (1 мг/кг) массы тела п/к 1 раз в сутки
Расширенное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активным раком	100 МЕ / кг (1 мг/кг) массы тела п/к 1 раз в сутки
Лечение нестабильной стенокардии и НЕSTEMI	100 МЕ / кг (1 мг/кг) массы тела п/к 1 раз в сутки
Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет)	1 × 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно + 100 МЕ / кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МЕ / кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Без начальной в/в болюсной дозы: 100 МЕ / кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МЕ / кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению лекарственного средства для гемодиализа.

Нарушение функции почек умеренной и лёгкой степени тяжести. Хотя коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и лёгкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести не рекомендуется, рекомендуется тщательный медицинский контроль.

Способ применения. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, расширенного лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активным раком, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путём подкожной инъекции.

• Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.
• Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводят в артериальную магистраль диализного контура.

Лекарственное средство в предварительно наполненном шприце готово к немедленному использованию.

При использовании ампул или многодозовых флаконов рекомендуется применять туберкулиновый шприц или эквивалентный шприц для обеспечения отбора необходимого объёма лекарственного средства.

Техника выполнения подкожной инъекции

Лекарственное средство желательно вводить в положении пациента лёжа. Эноксапарин натрия вводится глубокой подкожной инъекцией. Чтобы избежать потери препарата при использовании предварительно наполненного шприца, не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество вводимого препарата в зависимости от массы тела пациента, следует использовать градуированные предварительно наполненные шприцы, из которых перед инъекцией необходимо удалить избыток, чтобы получить требуемый объём. Следует учитывать, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда объём следует округлить до ближайшего деления шкалы.

Введение препарата следует выполнять поочерёдно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи следует удерживать до завершения инъекции. Место инъекции не следует растирать после введения препарата.

Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.

Если пациент самостоятельно вводит препарат, ему следует порекомендовать соблюдать инструкцию по самостоятельному введению препарата в предварительно наполненном шприце с защитной системой иглы.

Внутривенная (болюсная) инъекция (только при применении лекарственного средства по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST [STEMI])

Для лечения острого STEMI применение лекарственного средства следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.

Для внутривенной инъекции можно использовать препарат в другой упаковке — многодозовый флакон — или предварительно наполненный шприц.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для внутривенной инфузии. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Чтобы избежать возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами, выбранный внутривенный доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы до введения внутривенного болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить место введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или 5 % раствором глюкозы в воде для инъекций.

Начальный болюс 3 000 МЕ (30 мг). Для введения начального болюса 3 000 МЕ (30 мг) с помощью предварительно наполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объём так, чтобы в шприце осталось только 3 000 МЕ (30 мг). После этого дозу 3 000 МЕ (30 мг) можно непосредственно вводить в систему для внутривенной инфузии.

Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, если последнее подкожное введение препарата выполняли более чем за 8 часов до баллонной ангиопластики. Пациентам, проходящим ЧКВ, необходимо введение дополнительного внутривенного болюса 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата выполняли более чем за 8 часов до баллонной ангиопластики.

Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объёма, рекомендуется развести лекарственное средство до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).

Для получения раствора концентрацией 300 МЕ/мл с использованием предварительно заполненного шприца, содержащего 6000 МЕ (60 мг) эноксапарина, рекомендуется использовать инфузионный пакет ёмкостью 50 мл (например, используют или раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %), или 5 % раствор глюкозы в воде для инъекций) следующим образом: шприцем из инфузионного пакета отбирают 30 мл и сливают жидкость. Вводят содержимое предварительно заполненного шприца, содержащего 6000 МЕ (60 мг) эноксапарина, в 20 мл жидкости, оставшейся в пакете. Аккуратно перемешивают содержимое пакета.

Отбирают необходимый объём разведённого раствора шприцем для введения в систему для внутривенной инфузии.

После выполнения разведения объём для введения можно рассчитать по формуле: [Объём разведённого раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] — или воспользоваться таблицей 7. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.

Таблица 7

Объём, который должен быть введён через систему для внутривенной инфузии после разведения препарата до концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл.

Масса тела	Необходимая доза из расчета 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг)	Объем, который должен быть введен после разведения препарата до конечной концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл
кг	МЕ	мг	мл
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровотоке во время гемодиализа.

Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты и обратно

Переход с натрия эноксапарина на антагонисты витамина К (АВК) и обратно. Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное в виде международного нормализованного отношения (МНО)] для отслеживания эффекта АВК.

Поскольку требуется определённый промежуток времени, пока АВК достигнут максимума своего действия, следует продолжать введение натрия эноксапарина в постоянной дозе столько времени, сколько необходимо для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, получающим АВК, необходимо прекратить применение АВК и первую дозу натрия эноксапарина вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с натрия эноксапарина на прямые пероральные антикоагулянты и обратно. Пациентам, получающим натрия эноксапарин, следует прекратить его применение и начать применение прямых пероральных антикоагулянтов (ППОА) через 0–2 часа (см. инструкцию по медицинскому применению конкретного ППОА) до времени, когда должна была быть введена следующая запланированная доза натрия эноксапарина.

Пациентам, получающим ППОА, первую дозу натрия эноксапарина следует вводить в момент, когда должна быть введена следующая доза ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется тщательное неврологическое наблюдение в связи с риском развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией натрия эноксапарина в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность увеличения времени до выполнения пункции / установки или удаления катетера до не менее чем 24 часов.

Первоначальное введение натрия эноксапарина 2 000 МЕД (20 мг) за два часа до хирургического вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии.

Применение терапевтических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией натрия эноксапарина в терапевтической дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность увеличения времени до выполнения пункции / установки или удаления катетера до не менее чем 48 часов.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением 2 раза в сутки (т.е. 75 МЕД/кг (0,75 мг/кг) 2 раза в сутки или 100 МЕД/кг (1 мг/кг) 2 раза в сутки), должны пропустить вторую дозу натрия эноксапарина, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера.

В эти временные точки всё ещё определяются уровни анти-Xa-факторной активности препарата, и соблюдение этих временных интервалов не гарантирует предотвращение развития нейроаксиальных гематом.

Соответственно, натрия эноксапарин не следует применять не менее чем за 4 часа до спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Этот временной интервал должен определяться на основании оценки соотношения пользы и риска, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения при данной процедуре с учётом факторов риска, присутствующих у пациента.

Инструкции по самостоятельному введению препарата в предварительно заполненных шприцах

1. Вымойте руки водой с мылом. Высушите их.
2. Сядьте или лягте в удобное положение, чтобы вы были расслаблены. Убедитесь, что вы видите место, куда будете делать инъекцию. Кресло для отдыха, стул или кровать с подушками идеально подходят.
3. Выберите область на правой или левой стороне живота. Эта область должна быть удалена (в сторону боков) от пупка не менее чем на 5 сантиметров.

Помните: не делайте себе инъекцию в пределах 5 см от пупка или вокруг имеющихся рубцов или синяков. Меняйте место инъекции между левой и правой сторонами живота в зависимости от области, куда была сделана последняя инъекция.

1. Извлеките из коробки пластиковый блистер, содержащий предварительно заполненный шприц. Откройте блистер и извлеките предварительно заполненный шприц.
2. Осторожно снимите колпачок иглы со шприца. Выбросьте колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию.

Не нажимайте на поршень до того, как сделаете себе инъекцию. После снятия колпачка не позволяйте игле касаться ничего. Это необходимо для того, чтобы убедиться, что игла остаётся чистой (стерильной).

1. Держите шприц рукой, которой пишете (как карандаш), а другой рукой осторожно сожмите очищенную область живота между указательным и большим пальцами, чтобы образовать складку кожи. Убедитесь, что вы удерживаете кожную складку в течение всей инъекции.
2. Держите шприц так, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90º). Введите иглу на всю длину в кожную складку.
3. Нажмите на поршень большим пальцем. Это приведёт к введению препарата в жировую ткань живота. Убедитесь, что вы удерживаете кожную складку в течение всей инъекции.
4. Извлеките иглу, вытянув её прямо.

Чтобы избежать синяков, не трите место инъекции после того, как сделали себе инъекцию.

1. Опустите использованный шприц в контейнер для острых предметов. Плотно закройте ёмкость крышкой и поставьте ёмкость в недоступное для детей место.

Дети. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Неслучайная передозировка натрия эноксапарина в результате в/в, экстракорпорального или п/к введения может привести к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание натрия эноксапарина маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтное действие препарата может быть значительно нейтрализовано медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введённой дозы натрия эноксапарина:

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтное действие 100 МЕД (1 мг) натрия эноксапарина, если натрия эноксапарин был введён в течение предыдущих 8 часов;
• можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕД (1 мг) натрия эноксапарина, если натрия эноксапарин был введён более чем 8 часов назад до применения протамина или если возникла необходимость назначения второй дозы протамина;
• через 12 часов после введения натрия эноксапарина применение протамина может быть не требуется.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa-факторная активность натрия эноксапарина никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности препарата. Действие эноксапарина натрия изучали более чем у 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований: 1776 случаев применения препарата для профилактики ТГВ после ортопедических хирургических вмешательств или операций на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики ТГВ у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и острым ограничением подвижности, 559 случаев применения препарата для лечения ТГВ с ТЭЛА или без нее, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Режимы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях различались в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики ТГВ после хирургических вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и острым ограничением подвижности составляла 4000 МЕ (40 мг) п/к 1 раз в сутки. При лечении ТГВ без ТЭЛА пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) п/к 1 раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ) без зубца Q, дозы составляли 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST, режим применения эноксапарина натрия был следующим: 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.

В клинических исследованиях наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были кровотечения, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. разделы «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).

Профиль безопасности эноксапарина при длительном лечении ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активным раком аналогичен его профилю безопасности при лечении ТГВ и ТЭЛА.

Сообщалось о случаях развития ГГЭП, связанного с применением эноксапарина (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций. Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, и побочные реакции, о которых сообщалось в период после регистрации препарата (обозначены *), подробно описаны ниже.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — кровотечения, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко — эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — аллергическая реакция; редко — анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль*.

Нарушения со стороны сосудов: редко — спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение уровней печеночных ферментов (в основном уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы); нечасто — гепатоцеллюлярное поражение печени*; редко — холестатическое поражение печени*.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, зуд, эритема; нечасто — буллезный дерматит; редко — алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который, как правило, возникает в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют прекращения применения препарата. Частота неизвестна — острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: редко — остеопороз* после длительной терапии (более 3 месяцев).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции (например, отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, уплотнение, боль или другие реакции); нечасто — местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований: редко — гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечения. Наблюдались серьезные кровотечения, зарегистрированные не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов кровотечения считались серьезными в следующих случаях: если кровотечение вызывало значимое клиническое осложнение или сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные.

Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать кровотечения при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 8

Система органов	Профилактика у хирургических пациентов	Профилактика у терапевтических пациентах	Лечение пациентов с ТГВ, с ТЭЛА или без неё	Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активным раком	Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q	Лечение пациентов с острым STEMI
Кровь и лимфатическая система	Очень часто: геморрагические явленияα Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явленияα	Очень часто: геморрагические явленияα Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние	Частоb: геморрагические явленияα	Часто: геморрагические явленияα Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явленияα Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние

α Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдающегося в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

b Частота на основании ретроспективного исследования в регистре, включающем 3526 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 9

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Система органов	Профилактика у хирургических пациентов	Профилактика у терапевтических пациентов	Лечение пациентов с ТГВ, с ТЭЛА или без неё	Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активным раком	Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q	Лечение пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST
Кровь и лимфатическая система	Очень часто: тромбоцитозβ Часто: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Очень часто: тромбоцитозβ Часто: тромбоцитопения	Частота неизвестна: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Часто: тромбоцитозβ, тромбоцитопения Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения

β Повышение содержания тромбоцитов > 400 Г/л.

Дети. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у детей на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Дети»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года (с даты производства in bulk).

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Несовместимость.

Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенное (болюсное) введение (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка. По 0,2 мл (2000 анти-Ха МЕ) или по 0,4 мл (4000 анти-Ха МЕ), или по 0,6 мл (6000 анти-Ха МЕ) в предварительно заполненных шприцах, по 2 шприца в блистере, по 1 или по 5 блистеров в пачке.

По 0,8 мл (8000 анти-Ха МЕ) или по 1 мл (10000 анти-Ха МЕ) в предварительно заполненных шприцах, по 2 шприца в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Производство продукции in bulk фирмы-производителя Шэньчжэнь Текдоу Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.