Enoxaparina-Lekhim: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENOXAPARINA-LEKIM (ENOXAPARINA-LEKIM)

Composición:

Principio activo: enoxaparina;

1 ml de solución contiene enoxaparina sódica* 100 mg, equivalente a 10 000 UI anti-Xa;

1 jeringa precargada contiene 2000 UI anti-Xa/0,2 ml, equivalente a enoxaparina sódica* 20 mg, o 4000 UI anti-Xa/0,4 ml, equivalente a enoxaparina sódica* 40 mg, o 6000 UI anti-Xa/0,6 ml, equivalente a enoxaparina sódica* 60 mg, o 8000 UI anti-Xa/0,8 ml, equivalente a enoxaparina sódica* 80 mg, o 10 000 UI anti-Xa/1 ml, equivalente a enoxaparina sódica* 100 mg;

Excipiente: agua para inyección.

* La enoxaparina sódica es una sustancia biológica obtenida mediante la despolimerización alcalina del éter bencilo de heparina procedente de la mucosa intestinal de cerdos.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo del heparina.

Código ATC B01AB05.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con una masa molecular media de aproximadamente 4500 daltones, en la cual las actividades antitrombótica y anticoagulante de la heparina estándar no están vinculadas entre sí. El principio activo se presenta en forma de sal sódica.

En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa o antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg), con una relación de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por la antitrombina III (ATIII), lo que determina los efectos antitrombóticos en humanos.

Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina en voluntarios sanos, en pacientes y en modelos preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición dependiente de ATIII de otros factores de coagulación sanguínea, como el factor VIIa, la inducción de la liberación del inhibidor endógeno de la vía del factor tisular (TFPI) y la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Se sabe que estos factores influyen en el efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.

Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Cuando se utiliza con fines terapéuticos, el TTPa puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces más que el tiempo control en el pico de actividad.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de la tromboembolia venosa asociada con intervenciones quirúrgicas

Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas. En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras una intervención quirúrgica por reemplazo de cadera, 179 pacientes sin tromboembolia venosa que recibieron tratamiento inicial con enoxaparina sódica a dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.) durante la hospitalización fueron aleatorizados para recibir tras el alta, o bien enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) (n=90) una vez al día por vía s.c., o bien placebo (n=89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo tratado con enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (EP). No se observaron hemorragias mayores.

Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Indicador	Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) 1 vez al día s/c, n (%)	Placebo 1 vez al día s/c, n (%)
Todos los pacientes que recibieron profilaxis prolongada	90 (100)	89 (100)
Número total de casos de TVE (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Número total de casos de TVP (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Número de TVP de localización proximal (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Valor de p en comparación con placebo es 0,008. # Valor de p en comparación con placebo es 0,537.

En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin ninguna TVP previa, que habían sido sometidos a una cirugía de artroplastia total de cadera, y que recibieron tratamiento inicial durante la hospitalización con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) por vía subcutánea, fueron aleatorizados tras el alta hospitalaria para recibir ya sea enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o placebo (n = 131) durante 3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de TVP durante la profilaxis prolongada fue significativamente menor en el grupo tratado con enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo, tanto en cuanto al número total de TVP (enoxaparina sódica — 21 [16 %], frente a placebo — 45 [34,4 %]; p = 0,001), como en cuanto a la TVP proximal (enoxaparina sódica — 8 [6,1 %], frente a placebo — 28 [21,4 %]; p < 0,001). No se observaron diferencias significativas en cuanto a hemorragias mayores entre el grupo de enoxaparina sódica y el grupo placebo.

Profilaxis prolongada de TVP tras intervención quirúrgica oncológica

En un estudio multicéntrico doble ciego, se comparó la seguridad y eficacia de regímenes de profilaxis con enoxaparina sódica de 4 semanas frente a 1 semana, en 332 pacientes que habían sido sometidos a cirugía programada por cáncer abdominal o pélvico. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica (4000 UI (40 mg) por vía subcutánea) una vez al día durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para continuar recibiendo enoxaparina sódica o placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31 se realizó una flebografía bilateral, o antes si aparecían síntomas de TVP. El seguimiento de los pacientes se realizó durante 3 meses. La profilaxis con enoxaparina sódica durante 4 semanas tras la cirugía por cáncer abdominal o pélvico redujo significativamente la frecuencia de trombosis confirmadas mediante flebografía, en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. Las tasas de TVP al final de la fase doble ciego fueron del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia se mantuvo al tercer mes [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 frente a 9), p = 0,01]. No se observaron diferencias en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otros eventos adversos durante la fase doble ciego ni durante la fase de seguimiento.

Profilaxis de TVP en pacientes médicos con enfermedades agudas que conllevan limitación de la movilidad

En un estudio multicéntrico aleatorizado con diseño paralelo y doble ciego, se comparó la enoxaparina sódica a dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea frente a placebo, como profilaxis de TVP en pacientes médicos con limitación grave de la movilidad durante una enfermedad aguda (definida como caminar menos de 10 metros durante ≤3 días). En este estudio se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York]), insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica descompensada, o infección aguda o enfermedad reumática aguda, siempre que presentaran al menos un factor de riesgo de TVP (edad ≥ 75 años, cáncer, antecedente de TVP, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).

En total, se incluyeron 1102 pacientes en el estudio, de los cuales 1073 recibieron el tratamiento investigado. El tratamiento duró entre 6 y 14 días (duración media de 7 días). La enoxaparina sódica administrada a la dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea redujo significativamente la frecuencia de TVP en comparación con placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Indicador	Enoxaparina sódica 2000 UI (20 mg) 1 vez al día s.c., n (%)	Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) 1 vez al día s.c., n (%)	Placebo n (%)
Todos los pacientes que recibieron tratamiento durante la enfermedad aguda	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Número total de casos de ETE (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Número total de casos de TVP (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Número de casos de TVP proximal (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ETE — incluía casos de TVP, ETE y muerte considerada debida a un fenómeno tromboembólico. * El valor de p en comparación con placebo es de 0,0002.

Aproximadamente 3 meses después de la inclusión de los pacientes en el estudio, la frecuencia de eventos tromboembólicos (ETV) en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) seguía siendo estadísticamente significativa y menor en comparación con el grupo placebo.

La frecuencia de hemorragias generales y graves fue del 8,6 % y 1,1 % respectivamente en el grupo placebo, del 11,7 % y 0,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg).

Tratamiento del trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar

En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) aguda en las extremidades inferiores, con o sin embolia pulmonar (EP), fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario con: (i) enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día por vía subcutánea; o (ii) enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas por vía subcutánea; o (iii) heparina mediante inyección intravenosa en bolo (5000 UI) seguida de infusión continua (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, participaron en el estudio 900 pacientes, todos los cuales recibieron tratamiento. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina para alcanzar un valor del cociente internacional normalizado (INR) entre 2,0 y 3,0), comenzando dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica o con la terapia estándar con heparina. La duración del tratamiento fue de 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta alcanzar el valor objetivo de INR con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica resultaron equivalentes a la terapia estándar con heparina en cuanto a la reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recurrentes (TVP y/o EP). Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Indicador	Enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) 1 vez al día s.c., n (%)	Enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) 2 veces al día s.c., n (%)	Heparina administración i.v. con ajuste de dosis según nivel de TCA, n (%)
Todos los pacientes con TEP, con o sin TVP, que recibieron tratamiento	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Número total de casos de ETV (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Número de solo TVP (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Número de casos de TVP proximal (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Número de casos de TEP (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ETV — embolia tromboembólica venosa (TVP y/o TEP). * Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia total de ETV fueron: para enoxaparina sódica 1 vez al día en comparación con heparina — de –3,0 a 3,5. para enoxaparina sódica cada 12 horas en comparación con heparina — de –4,2 a 1,7.

La frecuencia de hemorragias importantes fue del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo que recibió heparina.

Tratamiento prolongado de la TVP y la ETE y prevención de su recurrencia en pacientes con cáncer activo

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, la frecuencia de recurrencia de ETV en pacientes que recibieron enoxaparina una o dos veces al día durante 3-6 meses fue comparable a la observada con warfarina.

La eficacia en condiciones de la vida real se evaluó en una cohorte que incluyó a 4451 pacientes con ETE sintomática y cáncer activo, procedentes del registro multinacional RIETE de pacientes con ETE y otros trastornos trombóticos. De ellos, 3526 pacientes recibieron enoxaparina subcutánea durante 6 meses y 925 pacientes recibieron tinzaparina o dalteparina subcutánea.

De los 3526 pacientes que recibieron tratamiento con enoxaparina, 891 recibieron una dosis inicial de 1,5 mg/kg una vez al día como tratamiento inicial y mantenimiento prolongado hasta 6 meses (solo una vez al día), mientras que 1854 pacientes recibieron inicialmente 1,0 mg/kg dos veces al día y posteriormente 1,5 mg/kg una vez al día (de dos veces al día a una vez al día) como tratamiento prolongado hasta 6 meses. La duración media del tratamiento hasta el cambio del régimen fue de 17 días y 8 días, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de recurrencia de ETV entre ambos grupos (véase la tabla); la enoxaparina cumplió el criterio previamente establecido de no inferioridad con un límite de 1,5 (relación de riesgos ajustada por covariables relevantes: 0,817; IC del 95 %: 0,499-1,336). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos respecto a los riesgos relativos de hemorragia importante (fatal o no fatal) ni de muerte por cualquier causa (véase la tabla).

Tabla 4

Resultado	Enoxaparina sódica n=3526 (%)	Otras HNF n=925 (%)	Coeficientes de riesgo corregidos enoxaparina / otras HNF [intervalo de confianza 95 %]
Recidiva de TEV	70 (2,0)	23 (2,5)	0,817 [0,499-1,336]
Hemorragia importante	111 (3,1)	18 (1,9)	1,522 [0,899-2,577]
Hemorragia menor	87 (2,5)	24 (2,6)	0,881 [0,550-1,410]
Mortalidad total	666 (18,9)	157 (17,0)	0,974 [0,813-1,165]

Resumen de los resultados según el régimen de tratamiento utilizado en el estudio RIETECAT, para los voluntarios que completaron el curso de 6 meses, presentado a continuación:

Tabla 5

Resultado

N (%)

(95% IC)

Enoxaparina sódica todos los regímenes

NPM registrados en la UE

Enoxaparina sódica

1 vez

Enoxaparina sódica

2 veces

Enoxaparina sódica

2 veces –

1 vez

Enoxaparina sódica

1 vez –

2 veces

Enoxaparina sódica con más de una transición

N=1432

N=444

N=529

N=406

N=14

N=39

N=428

Recurrencia de TEV

(4,9)

(3,8-6,0)

(7,4)

(5,0-9,9)

(4,2)

(2,5-5,9)

(2,5)

(0,9-4,0)

(7,1)

(0-22,6)

(10,3)

(0,3-20,2)

(5,4)

(3,2-7,5)

Hemorragia mayor (fatal y no fatal)

111

(7,8)

(6,4-9,1)

(7,0)

(4,6-9,4)

(9,8)

(7,3-12,4)

(5,2)

(3,0-7,3)

(7,1)

(0-22,6)

(15,4)

(3,5-27,2)

(4,2)

(2,3-6,1)

Hemorragias menores clínicamente relevantes

(6,1)

(4,8-7,3)

(5,9)

(3,7-8,0)

(6,2)

(4,2-8,3)

(5,7)

(3,4-7,9)

(7,1)

(0-22,6)

(10,3)

(0,3-20,2)

(5,6)

(3,4-7,8)

Muerte por cualquier causa

666

(46,5)

(43,9-49,1)

175

(39,4)

(34,9-44,0)

323

(61,1)

(56,9-65,2)

146

(36,0)

(31,3-40,6)

(42,9)

(13,2-72,5)

(41,0)

(24,9-57,2)

157

(36,7)

(32,1-41,3)

Muerte relacionada con EAP fatal o hemorragia fatal

(3,4)

(2,4-4,3)

(1,6)

(0,4-2,7)

(6,6)

(4,5-8,7)

(1,2)

(0,2-2,3)

(2,6)

(0-7,8)

(2,6)

(1,1-4,1)

*Todos los datos con IC del 95 %

Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST

En un amplio estudio multicéntrico, que incluyó a 3171 pacientes durante la fase aguda de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, los pacientes fueron aleatorizados para recibir, junto con ácido acetilsalicílico (100-325 mg una vez al día), ya sea enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas o heparina no fraccionada intravenosa ajustada según el TCA. Los pacientes permanecieron hospitalizados durante al menos 2 días y hasta 8 días, hasta la estabilización clínica, procedimientos de revascularización o el alta hospitalaria. El seguimiento de los pacientes debía realizarse hasta 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte del 19,8 % al 16,6 % (reducción del riesgo relativo del 16,2 %) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo a los 30 días (del 23,3 % al 19,8 %; reducción del riesgo relativo del 15 %).

No se observaron diferencias significativas en las hemorragias mayores, aunque se registró con mayor frecuencia hemorragia en el sitio de inyección subcutánea.

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)

En un amplio estudio multicéntrico con 20 479 pacientes con STEMI elegibles para recibir terapia fibrinolítica, los pacientes fueron aleatorizados para recibir ya sea enoxaparina sódica mediante una inyección intravenosa en bolo única de 3000 UI (30 mg) más 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea, seguida de dosis subcutáneas de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, o heparina no fraccionada intravenosa ajustada según el TCA durante 48 horas. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta posológica de enoxaparina sódica se ajustó para pacientes con disfunción grave y para pacientes de edad avanzada de 75 años o más. Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta hospitalaria o durante al menos 8 días (lo que ocurriera primero).

A 4716 pacientes se les realizó intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico con los fármacos en estudio en modo ciego. Así, a los pacientes que recibían enoxaparina sódica, la ICP se les realizó manteniendo la enoxaparina (sin cambio de fármaco), siguiendo el régimen establecido en estudios previos, es decir, sin dosis adicionales de enoxaparina sódica si la última administración subcutánea se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con la administración de un bolo intravenoso de enoxaparina sódica a una dosis de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si habían transcurrido más de 8 horas desde la última inyección subcutánea de enoxaparina hasta el inflado del balón.

En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia del punto final primario combinado de muerte por cualquier causa o infarto de miocardio recurrente durante los primeros 30 días tras la aleatorización [9,9 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo de HNF], con una reducción del riesgo relativo del 17 % (p < 0,001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes para varios resultados de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en el que se observó una reducción relativa del riesgo de infarto de miocardio recurrente del 35 % en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).

El efecto favorable de la enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue consistente en todos los subgrupos clave, incluyendo edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico administrado y tiempo hasta el tratamiento con el fármaco en estudio.

Se observó una ventaja significativa del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que se sometieron a ICP durante los 30 días posteriores a la aleatorización (reducción del riesgo relativo del 23 %) o en aquellos tratados médicamente (reducción del riesgo relativo del 15 %, p = 0,27 para la interacción).

La frecuencia del punto final combinado a los 30 días de muerte, infarto de miocardio recurrente o hemorragia intracraneal (índice de beneficio clínico neto) fue significativamente más baja (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo de heparina (12,2 %), lo que representa una reducción del riesgo relativo del 17 % a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.

La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue estadísticamente significativa más alta (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo de heparina (1,4 %). Se observó una mayor frecuencia de hemorragias gastrointestinales en el grupo de enoxaparina sódica (0,5 %) en comparación con el grupo de heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 0,7 % en el grupo de heparina).

El efecto favorable de la enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses.

Alteraciones de la función hepática. Según datos de la literatura, la administración de enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (clases B-C según la clasificación de Child-Pugh) es segura y eficaz para la prevención del trombosis de la vena porta. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los estudios publicados pueden tener ciertas limitaciones. Se debe tener precaución con los pacientes con alteración de la función hepática, ya que son más propensos a presentar hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»), y actualmente no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (clases A, B o C según la clasificación de Child-Pugh).

Farmacocinética.

Características generales. Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en función de la cinética de la actividad anti-Xa en plasma, así como de la actividad anti-IIa, tras la administración del fármaco en los rangos posológicos recomendados tras dosis subcutáneas únicas y repetidas, y tras una administración intravenosa única. La cuantificación de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se realizó mediante métodos amidolíticos validados.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica tras inyección subcutánea, basada en la actividad anti-Xa, es cercana al 100 %.

Se pueden utilizar diferentes dosis, formas farmacéuticas y pautas de administración.

El nivel plasmático medio máximo de actividad anti-Xa se observa entre 3 y 5 horas tras la inyección subcutánea y alcanza aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI de actividad anti-Xa por ml tras una única inyección subcutánea de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg y 1,5 mg/kg), respectivamente.

Una inyección intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, proporcionó un nivel inicial máximo de actividad anti-Xa de 1,16 UI/ml (n=16) y una exposición media equivalente al 88 % de los niveles en estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanza al segundo día de tratamiento.

Tras administraciones subcutáneas repetidas según las pautas de 4000 UI (40 mg) una vez al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, el estado de equilibrio se alcanza al segundo día, con un coeficiente medio de exposición aproximadamente un 15 % superior al observado tras una dosis única. Tras administraciones subcutáneas repetidas de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanza entre el tercer y cuarto día, con un coeficiente medio de exposición aproximadamente un 65 % superior al observado tras una dosis única, y niveles medios máximos y mínimos de actividad anti-Xa de aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.

El volumen y la concentración de la inyección dentro del rango de 100-200 mg/ml no influyen en los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

En el rango posológico recomendado, la farmacocinética de la enoxaparina sódica es lineal.

La variabilidad intra e interpaciente es baja. Tras administraciones subcutáneas repetidas no se produce acumulación.

El nivel de actividad anti-IIa en plasma tras administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que el nivel de actividad anti-Xa. El nivel máximo medio de actividad anti-IIa se observa aproximadamente entre 3 y 4 horas tras la inyección subcutánea, alcanzando 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras administraciones múltiples según las pautas de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.

Distribución. El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros, cercano al volumen de sangre circulante.

Biotransformación. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado mediante desulfatación y/o depolimerización en formas de bajo peso molecular con actividad biológica significativamente reducida.

Eliminación. La enoxaparina sódica es un fármaco con bajo aclaramiento, cuyo aclaramiento medio de la actividad anti-Xa desde el plasma es de 0,74 l/h tras una infusión de 6 horas a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

La eliminación es monofásica, con un período de semieliminación de aproximadamente 5 horas tras una dosis subcutánea única y de hasta aproximadamente 7 horas tras dosis repetidas.

El aclaramiento renal de fragmentos activos representa aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de fragmentos activos e inactivos alcanza el 40 % de la dosis.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. Según el análisis farmacocinético poblacional, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en pacientes de edad avanzada no difiere del observado en pacientes más jóvenes si la función renal no está alterada. Sin embargo, dado que se sabe que la función renal disminuye con la edad, en pacientes ancianos puede observarse una eliminación reducida de enoxaparina sódica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática. En un estudio realizado en pacientes con cirrosis progresiva que recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día, la reducción del pico de actividad anti-Xa se asoció con el aumento de la gravedad de la alteración hepática (evaluada según las categorías de Child-Pugh). Esta reducción se relacionó principalmente con la disminución de los niveles de antitrombina III en pacientes con alteración hepática.

Alteraciones de la función renal. Se observó una relación lineal entre el aclaramiento de la actividad anti-Xa en plasma y el aclaramiento de creatinina en estado de equilibrio, lo que indica una reducción del aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con alteración renal. La exposición a la actividad anti-Xa, representada por el AUC, aumenta ligeramente en la insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) tras dosis subcutáneas repetidas de 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el AUC en estado de equilibrio aumenta significativamente, en promedio un 65 %, tras la administración subcutánea repetida de 4000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Hemodiálisis. La farmacocinética de la enoxaparina sódica durante la hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras una administración única intravenosa de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el AUC fue el doble que en el grupo control.

Peso corporal. Tras administraciones subcutáneas repetidas de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el nivel medio de AUC de actividad anti-Xa en estado de equilibrio fue ligeramente más alto en voluntarios sanos con obesidad (IMC 30-48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. Se observó un aclaramiento corregido por peso más bajo en pacientes con obesidad tras la administración subcutánea.

Al utilizar dosis sin ajuste por peso corporal, se encontró que tras una única inyección subcutánea de 4000 UI (40 mg), la exposición a la actividad anti-Xa fue un 52 % mayor en mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y un 27 % mayor en hombres con bajo peso corporal (< 57 kg) en comparación con el grupo control de peso normal (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacocinéticas. No se observaron interacciones farmacocinéticas entre enoxaparina sódica y trombolíticos tras su administración concomitante.

Datos preclínicos de seguridad. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos tras la administración del fármaco a una dosis de 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas tras administración subcutánea en ratas y perros, ni a una dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 26 semanas tras administración subcutánea e intravenosa tanto en ratas como en monos.

La enoxaparina sódica no mostró actividad mutagénica en ensayos in vitro, incluyendo la prueba de Ames, la prueba de mutación génica directa en células de linfoma de ratón, ni actividad clastogénica alguna en el estudio in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, ni en el estudio in vivo de aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratas.

Estudios realizados en hembras preñadas de ratas y conejos, con administración subcutánea de enoxaparina sódica a dosis de hasta 30 mg/kg/día, no mostraron evidencia de efecto teratogénico ni fetotoxicidad. Se ha demostrado que la enoxaparina sódica no afecta la fertilidad ni la función reproductiva de machos y hembras de rata tras la administración de dosis subcutáneas de hasta 20 mg/kg/día.

Características clínicas.

Indicaciones. El medicamento está indicado para uso en adultos:

Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en pacientes sometidos a intervenciones ortopédicas o intervenciones quirúrgicas generales, incluyendo procedimientos relacionados con enfermedades oncológicas.
Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida, que presentan un riesgo elevado de desarrollar tromboembolismo venoso.
Para el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), excepto en casos de EP en los que pueda ser necesaria terapia trombolítica o intervención quirúrgica.
Para el tratamiento prolongado de TVP y EP y la prevención de su recurrencia en pacientes con cáncer activo.
Para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.
En el síndrome coronario agudo:
- para el tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
- para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), especialmente en pacientes en los que se planee tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea posterior (ICP).

Contraindicaciones.

El enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:

Hipersensibilidad al enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días o presencia de anticuerpos circulantes (ver también sección «Precauciones de uso»).
Hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de tumor maligno con alto riesgo de hemorragia, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intrarraquídeas o intracraneales graves;
Anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional si se ha utilizado enoxaparina sódica para tratamiento en las últimas 24 horas (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se recomienda la administración concomitante con los siguientes medicamentos

Medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda suspender el uso de algunos medicamentos que afectan la hemostasia antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que existan indicaciones absolutas. Si se justifica tal combinación, la enoxaparina sódica debe administrarse con estrecho monitoreo clínico y de laboratorio.

Entre los medicamentos que afectan la hemostasia se incluyen:

salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Medicamentos cuya administración concomitante requiere precaución

Los siguientes medicamentos deben administrarse con precaución conjuntamente con enoxaparina sódica.

Otros medicamentos que afectan la hemostasia, por ejemplo:
- inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa indicados en el síndrome coronario agudo debido al riesgo de hemorragia;
- dextrano 40;
- glucocorticoides sistémicos.
Medicamentos que aumentan los niveles de potasio:

Los medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio pueden administrarse simultáneamente con enoxaparina sódica bajo estricto control clínico y de laboratorio (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso.

Rastreabilidad. Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su rastreabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la documentación del paciente.

Advertencias generales. El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustituto directo (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades específicas anti-Xa y anti-IIa, unidades de actividad, dosificación y eficacia clínica y seguridad. Esto conlleva diferencias en farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, actividad antitrombínica, interacción con plaquetas). Por consiguiente, se debe prestar especial atención a las instrucciones de uso específicas para cada medicamento y seguir dichas instrucciones.

Antecedentes de TPI (> 100 días). La administración de enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TPI) inmuno-mediada en los últimos 100 días o con anticuerpos circulantes (ver sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.

La enoxaparina sódica debe administrarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de TPI inmuno-mediada (> 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión sobre el uso de enoxaparina sódica en tales casos debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y tras considerar la posibilidad de utilizar alternativas no heparínicas (por ejemplo, danaparoína sódica o lepirudina).

Monitorización de plaquetas

En pacientes con cáncer y recuento de plaquetas inferior a 80 x 10⁹/l, el tratamiento con anticoagulantes solo debe considerarse caso por caso y se recomienda un control estrecho.

El riesgo de TPI mediada por anticuerpos también existe con el uso de HBPM. En caso de trombocitopenia, esta generalmente se desarrolla entre los días 5 y 21 tras el inicio del tratamiento con enoxaparina sódica.

El riesgo de TPI es mayor en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas, especialmente tras procedimientos cardioquirúrgicos y en pacientes con enfermedades oncológicas.

Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y de forma regular durante el mismo.

Si aparecen síntomas clínicos que puedan indicar TPI (cualquier episodio nuevo de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el sitio de inyección, cualquier reacción alérgica o anafilactoide durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar informados de que pueden presentar estos síntomas y de que deben informar inmediatamente a su médico si ocurren.

En la práctica clínica, ante una disminución confirmada significativa del recuento de plaquetas (30−50 % respecto al valor inicial), el tratamiento con enoxaparina sódica debe interrumpirse inmediatamente y el paciente debe pasar a un anticoagulante alternativo no heparínico.

Fenómenos hemorrágicos. Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir sangrado en cualquier localización. En caso de sangrado, se debe investigar su origen e iniciar el tratamiento adecuado.

La enoxaparina sódica, como cualquier otro anticoagulante, debe administrarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de sangrado, tales como:

alteraciones de la hemostasia;
antecedentes de úlcera péptica;
accidente isquémico reciente;
hipertensión arterial grave;
reciente desarrollo de retinopatía diabética;
cirugía neurológica u oftalmológica;
uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Análisis de laboratorio

La enoxaparina sódica en dosis usadas para la prevención de TEV no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria ni la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

Cuando se administra el medicamento en dosis más altas, puede aumentar el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). Dado que no existe una relación lineal entre el aumento del TTPa y TCA y el incremento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros son poco fiables y no deben usarse para monitorizar la actividad de la enoxaparina sódica.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar

No debe realizarse anestesia espinal/epidural ni punción lumbar dentro de las 24 horas siguientes a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (ver también sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, lo que ha provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos eventos son raros con dosis de enoxaparina sódica de 4000 UI (40 mg) una vez al día o menos. El riesgo aumenta con el uso de catéteres epidurales continuos postoperatorios, el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (por ejemplo, AINEs), punción epidural o espinal traumática o repetida, o en pacientes con cirugía espinal o deformidad espinal en anamnesis.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociada al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (ver sección «Farmacocinética»). La colocación o retirada del catéter epidural o la punción lumbar deben realizarse cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que se alcanza un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente no es conocido. Debe tenerse en cuenta adicionalmente que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina de 15−30 ml/min (ver sección «Posología y forma de administración»).

Si el médico decide iniciar tratamiento anticoagulante durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, se requiere una monitorización cuidadosa para detectar síntomas de alteraciones neurológicas, como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales o motoras (entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), disfunción intestinal y/o vesical. Los pacientes deben ser instruidos para informar inmediatamente al médico si presentan cualquiera de estos síntomas. Si se sospecha la formación de un hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, incluyendo la consideración de una descompresión de la médula espinal, aunque este tratamiento pueda no prevenir consecuencias neurológicas adversas.

Necrosis cutánea / vasculitis cutánea. Se han notificado casos de necrosis cutánea y vasculitis cutánea con el uso de HBPM; en tales casos, debe interrumpirse inmediatamente el uso del medicamento.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea. Para minimizar el riesgo de hemorragia tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), es esencial seguir estrictamente los intervalos recomendados entre dosis de enoxaparina sódica. Es importante lograr la hemostasia en el sitio de punción tras la intervención coronaria percutánea (ICP). Si se utiliza un dispositivo de cierre vascular, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se utiliza compresión manual, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6−8 horas tras la retirada del introductor. Debe observarse el sitio de inserción del catéter para detectar tempranamente signos de sangrado o formación de hematoma.

Endocarditis infecciosa aguda. El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si su uso se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa individual de la relación beneficio/riesgo.

Válvulas cardíacas mecánicas artificiales. El uso de enoxaparina sódica para la profilaxis trombótica en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas artificiales no ha sido adecuadamente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas cardíacas artificiales en pacientes con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis trombótica. La presencia de factores que pueden aumentar el riesgo adicional, como la enfermedad de base, y la falta de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos ocurrieron en mujeres embarazadas, donde la trombosis condujo a la muerte materna y fetal.

Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas artificiales. El uso de enoxaparina sódica para profilaxis trombótica en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas artificiales no ha sido adecuadamente estudiado. En un estudio clínico en el que mujeres embarazadas con válvulas mecánicas recibieron enoxaparina sódica (100 UI/kg [1 mg/kg] dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, se formaron coágulos en 2 de 8 mujeres, lo que provocó el bloqueo de la válvula y la muerte materna y fetal. En el período poscomercialización se han recibido informes aislados de trombosis valvular en mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis trombótica. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares mecánicas pueden tener un riesgo aumentado de tromboembolismo.

Pacientes de edad avanzada. Con el uso del medicamento en el rango de dosis profiláctico, no se ha observado un aumento de la predisposición al sangrado en pacientes de edad avanzada. Con el uso en dosis terapéuticas en pacientes de edad avanzada (especialmente mayores de 80 años), puede aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas. En pacientes mayores de 75 años que reciben tratamiento con el medicamento por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, se observa un aumento en la exposición a enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de sangrado. Para estos pacientes se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de realizar un monitoreo biológico mediante la determinación de la actividad anti-Xa (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos en esta población, excepto para la profilaxis de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min), dado que la exposición a enoxaparina sódica está significativamente aumentada, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (ver sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min), no se recomienda ajustar la dosis.

Alteraciones de la función hepática. La enoxaparina sódica debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática debido al riesgo aumentado de sangrado. El ajuste de dosis basado en la monitorización de niveles de actividad anti-Xa no es fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (ver sección «Farmacocinética»).

Bajo peso corporal. En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica administrada en dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal), lo que incrementa el riesgo de sangrado. Por ello, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con obesidad. En pacientes con obesidad existe un riesgo aumentado de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas del medicamento en pacientes con obesidad (IMC > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no existe consenso sobre la conveniencia de ajustar la dosis en este grupo de pacientes. Estos pacientes requieren una observación cuidadosa para detectar posibles síntomas de tromboembolismo.

Hiperkalemia. Las heparinas pueden suprimir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que conduce a hiperkalemia (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y en aquellos que reciben medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Es necesario controlar periódicamente los niveles de potasio en plasma, especialmente en pacientes con riesgo elevado de hiperkalemia.

Contenido de sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Pustulosis exantemática generalizada aguda. Se han notificado casos de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGAG) con frecuencia desconocida asociada al tratamiento con enoxaparina. Al momento de la prescripción, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de la enfermedad y vigilarse cuidadosamente por reacciones cutáneas. En caso de detectar signos o síntomas sugestivos de tales reacciones, la administración de enoxaparina sódica debe interrumpirse inmediatamente y considerarse un tratamiento alternativo (si procede).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria en humanos durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Actualmente no hay información disponible para el primer trimestre.

Los estudios en animales no han mostrado signos de fetotoxicidad o teratogenicidad (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Los estudios en animales han mostrado un paso mínimo de enoxaparina a través de la placenta.

La enoxaparina sódica solo debe administrarse a mujeres embarazadas si el médico determina claramente la necesidad de dicho tratamiento.

Las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica deben vigilarse cuidadosamente por signos de sangrado o efecto anticoagulante excesivo, y deben advertirse sobre el riesgo de fenómenos hemorrágicos. En general, los datos disponibles indican ausencia de evidencia de riesgo aumentado de sangrado, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes comparado con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo observado en embarazadas con válvulas cardíacas artificiales (ver sección «Características de uso»). Si se planea anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (ver sección «Características de uso»).

Lactancia. No se sabe si la enoxaparina se excreta sin cambios en la leche materna humana. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche es muy baja. La absorción oral de enoxaparina sódica es improbable, por lo que puede administrarse a mujeres durante la lactancia.

Fertilidad. Actualmente no hay datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica sobre la fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La enoxaparina sódica no tiene ningún efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación. Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado y alto.
El riesgo individual de tromboembolia en los pacientes puede evaluarse mediante un modelo validado (escala) de estratificación del riesgo.

Para pacientes con riesgo tromboembólico moderado, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada por inyección subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que el inicio del tratamiento con enoxaparina sódica en una dosis de 2000 UI (20 mg) antes de la cirugía (2 horas antes de la intervención) es eficaz y seguro en cirugías con riesgo moderado.
El tratamiento con enoxaparina sódica en pacientes con riesgo moderado debe continuarse durante un período mínimo de 7-10 días, independientemente de la recuperación (por ejemplo, capacidad de movilidad). El tratamiento profiláctico debe continuar mientras el paciente siga presentando una movilidad significativamente reducida.
Para pacientes con alto riesgo de tromboembolia, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada por inyección subcutánea (s.c.) 12 horas antes de la intervención quirúrgica. Si existe la necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes de la cirugía (por ejemplo, un paciente con alto riesgo que espera una intervención ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes de la cirugía, y la profilaxis debe reanudarse 12 horas después de la intervención quirúrgica.
Para pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 5 semanas.
Para pacientes con alto riesgo de TEV sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedades oncológicas, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 4 semanas.

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes médicos.
La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada por inyección subcutánea (s.c.). El tratamiento con enoxaparina sódica debe administrarse durante 6-14 días, independientemente de la recuperación (por ejemplo, capacidad de movilidad). No se ha demostrado beneficio con un tratamiento de duración superior a 14 días.

Tratamiento de la TEP y la TVP.
La enoxaparina sódica debe administrarse por vía subcutánea en forma de inyección:

150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, o
100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.

El esquema de dosificación debe elegirse por el médico según una evaluación individualizada que incluya la valoración del riesgo de complicaciones tromboembólicas y del riesgo de complicaciones hemorrágicas.
El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe administrarse a pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recidiva de TEV.
El esquema de dosificación de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe administrarse al resto de pacientes, como aquellos con obesidad, ETE sintomática, enfermedad oncológica, recidiva de TEV o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).

La enoxaparina sódica se utiliza generalmente durante un promedio de 10 días. Si es necesario, se debe iniciar el tratamiento con anticoagulantes orales (véase «Transición entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales directos y viceversa» al final de esta sección).

En el tratamiento prolongado de la TVP y la ETE y en la prevención de sus recurrencias en pacientes con cáncer activo, los médicos deben evaluar cuidadosamente los riesgos individuales de tromboembolia y hemorragia en cada paciente.
La dosis recomendada es de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrada subcutáneamente dos veces al día durante 5-10 días, seguida de una inyección subcutánea de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día durante 6 meses. Tras 6 meses de tratamiento, debe reevaluarse el beneficio de continuar la terapia anticoagulante.

Prevención de la formación de trombos durante la hemodiálisis.
La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) en caso de acceso vascular doble o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) en caso de acceso vascular único.

Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una sesión de diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo, cuando la sesión dura más de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de 50 a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).

No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o el tratamiento durante sesiones de hemodiálisis.

Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)

Para el tratamiento de la angina inestable y el NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrada cada 12 horas por inyección subcutánea (s.c.), en combinación con terapia antitrombótica. El tratamiento debe administrarse durante al menos 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
En todos los pacientes sin contraindicaciones, se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico por vía oral con una dosis de carga inicial de 150-300 mg (en pacientes que aún no han recibido ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento de 75-325 mg al día a largo plazo, independientemente de la estrategia terapéutica.
Para el tratamiento del STEMI agudo, se recomienda una administración única intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg) de enoxaparina sódica + una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguida de dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis subcutáneas). Debe administrarse simultáneamente terapia antitrombótica adecuada, por ejemplo, ácido acetilsalicílico por vía oral (75-325 mg una vez al día), si no existen contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta del paciente del hospital, lo que ocurra primero. Si se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrin-específica o no fibrin-específica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes del inicio de la terapia fibrinolítica y hasta 30 minutos después del inicio de la misma.
Las particularidades de la dosificación en pacientes de edad ≥75 años se indican más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (PCIA), si la última dosis de enoxaparina sódica se administró por vía subcutánea menos de 8 horas antes del inflado del balón, no se requieren dosis adicionales. Si la última administración subcutánea fue hace más de 8 horas antes del inflado del balón, debe administrarse un bolo intravenoso de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.

Pacientes pediátricos.
La seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada.
En todos los indicaciones, excepto en el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, salvo en casos de alteración de la función renal (véase más adelante «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso»).
Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST en pacientes mayores de 75 años, no debe administrarse la inyección intravenosa inicial en bolo. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) subcutánea cada 12 horas (máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las dos primeras dosis subcutáneas), seguido de dosis subcutáneas de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) para el resto de las dosis. Las particularidades de la dosificación en pacientes ancianos con alteración de la función renal se describen más adelante en la subsección «Alteración de la función renal» y en la sección «Precauciones de uso».

Alteración de la función hepática.
Actualmente, solo existen datos limitados sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»); por lo tanto, debe tenerse precaución con esta categoría de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal. (Véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración grave de la función renal.
La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.

Tabla 6

Dosificación para pacientes con alteración grave de la función renal
(aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min)

Indicaciones	Esquema de dosificación
Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas	2000 UI (20 mg) subcutánea una vez al día
Tratamiento de la TVP y la ETE	100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea una vez al día
Tratamiento prolongado de la TVP y la ETE en pacientes con cáncer activo	100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea una vez al día
Tratamiento de la angina inestable y del SCA sin elevación del segmento ST	100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea una vez al día
Tratamiento del SCA con elevación del segmento ST agudo (en pacientes menores de 75 años) Tratamiento del SCA con elevación del segmento ST agudo (en pacientes mayores de 75 años)	1 × 3000 UI (30 mg) en bolo intravenoso + 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea y posteriormente 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea cada 24 horas Sin bolo intravenoso inicial: 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea y posteriormente 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea cada 24 horas

La corrección posológica recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.

Alteración renal de grado leve y moderado. Aunque no se recomienda ajuste posológico en pacientes con alteración renal de grado moderado (clearance de creatinina de 30-50 ml/min) y leve (clearance de creatinina de 50-80 ml/min), se recomienda una estrecha vigilancia médica.

Vía de administración. No se debe administrar el medicamento por vía intramuscular.

Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento de la TVP y la ETEP, tratamiento prolongado de la TVP y la ETEP en pacientes con cáncer activo, y tratamiento de la angina inestable y el NSTEMI, el enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyección subcutánea.

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), el tratamiento debe iniciarse con una inyección intravenosa en bolo única, seguida inmediatamente por administración subcutánea.
Para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis, el medicamento debe administrarse en la línea arterial del circuito de diálisis.

El medicamento en jeringa precargada está listo para su uso inmediato.

Cuando se utilicen ampollas o viales multidosis, se recomienda emplear una jeringa tuberculínica o una jeringa equivalente para asegurar la extracción del volumen adecuado del medicamento.

Técnica de administración de la inyección subcutánea

Se recomienda administrar el medicamento con el paciente en posición supina. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda. Para evitar la pérdida del medicamento al utilizar una jeringa precargada, no debe eliminarse la burbuja de aire presente en la jeringa antes de la inyección. Si es necesario ajustar la cantidad del medicamento a administrar según el peso corporal del paciente, se deben utilizar jeringas precargadas graduadas, eliminando previamente el exceso de contenido para obtener el volumen deseado. Debe tenerse en cuenta que, en algunos casos, no es posible obtener una dosis exacta debido a la graduación de la jeringa, por lo que el volumen debe redondearse al valor de graduación más cercano.

La administración del medicamento debe realizarse alternando entre las paredes anterolateral y posterolateral izquierda y derecha del abdomen.

La aguja debe insertarse en toda su longitud, en posición vertical, dentro de un pliegue de piel que se mantiene suavemente entre el pulgar y el índice. El pliegue de piel debe mantenerse hasta que finalice la inyección. No se debe masajear el lugar de inyección tras la administración del medicamento.

El sistema de seguridad de las jeringas precargadas con sistema protector de aguja se activa al finalizar la inyección.

Si el paciente se autoadministra el medicamento, debe aconsejársele que siga cuidadosamente las instrucciones para la autoadministración del medicamento en jeringa precargada con sistema protector de aguja.

Inyección intravenosa (en bolo) (únicamente en el uso del medicamento indicado para el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST [STEMI])

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), el tratamiento debe iniciarse con una inyección intravenosa en bolo única, seguida inmediatamente por administración subcutánea.

Para la inyección intravenosa puede utilizarse el medicamento en otro envase —frasco multidosis— o en jeringa precargada.

La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema de infusión intravenosa. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar posibles mezclas de la enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso intravenoso seleccionado debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro sódico o solución de glucosa al 5 % antes y después de la administración del bolo intravenoso de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración de otros medicamentos. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o solución de glucosa al 5 % en agua para inyección.

Bolo inicial 3 000 UI (30 mg). Para administrar el bolo inicial de 3 000 UI (30 mg) utilizando una jeringa precargada, debe eliminarse el volumen excedente de la jeringa hasta que solo queden 3 000 UI (30 mg). A continuación, esta dosis de 3 000 UI (30 mg) puede administrarse directamente en el sistema de infusión intravenosa.

Bolo adicional en intervenciones coronarias percutáneas (ICP), cuando la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón. En pacientes sometidos a ICP, debe administrarse un bolo intravenoso adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón.

Para garantizar la precisión en la administración de este pequeño volumen, se recomienda diluir el medicamento a una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).

Para obtener una solución con concentración de 300 UI/ml utilizando una jeringa precargada que contiene 6000 UI (60 mg) de enoxaparina, se recomienda utilizar una bolsa de infusión de 50 ml (por ejemplo, solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml [0,9 %] o solución de glucosa al 5 % en agua para inyección) del siguiente modo: con una jeringa, extraer 30 ml del líquido de la bolsa de infusión y desecharlo. A continuación, añadir el contenido de la jeringa precargada que contiene 6000 UI (60 mg) de enoxaparina al volumen restante de 20 ml en la bolsa. Mezclar cuidadosamente el contenido de la bolsa.

Extraer con una jeringa el volumen necesario de la solución diluida para administrarlo en el sistema de infusión intravenosa.

Tras la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [Volumen de la solución diluida (ml) = Peso corporal del paciente (kg) × 0,1] o utilizando la tabla 7. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.

Tabla 7

Volumen que debe administrarse a través del sistema de infusión intravenosa tras la dilución del medicamento a una concentración de 300 UI (3 mg)/ml.

Masa corporal	Dosis necesaria según el cálculo 30 UI/kg (0,3 mg/kg)	Volumen que debe administrarse tras la dilución del medicamento hasta una concentración final de 300 UI (3 mg)/ml
kg	UI	mg	ml
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Administración en la parte arterial del circuito de diálisis. El medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis para prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales y viceversa

Cambio entre enoxaparina sódica y antagonistas de la vitamina K (AVK) y viceversa. Se debe reforzar el monitoreo clínico y el control de los parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina expresado como razón normalizada internacional (INR)] para seguir el efecto del AVK.

Dado que existe un período de tiempo hasta que el AVK alcance su efecto máximo, se debe continuar la administración de enoxaparina sódica en dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.

A los pacientes que reciben AVK se les debe interrumpir el tratamiento con AVK y administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR disminuya a un nivel inferior al rango terapéutico.

Cambio entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales directos (AOD) y viceversa. A los pacientes que reciben enoxaparina sódica se les debe interrumpir el tratamiento con enoxaparina sódica e iniciar el tratamiento con anticoagulantes orales directos (AOD) entre 0 y 2 horas (véase el prospecto del AOD específico) antes del momento en que debía administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.

A los pacientes que reciben AOD se les debe administrar la primera dosis de enoxaparina sódica en el momento en que debía administrarse la siguiente dosis del AOD.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Si el médico decide que es necesario el uso de anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda una estrecha vigilancia neurológica debido al riesgo de hematoma neuroaxial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso de dosis profilácticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 12 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de prolongar el tiempo hasta la realización de la punción o la colocación o extracción del catéter hasta al menos 24 horas.

La administración inicial de enoxaparina sódica de 2 000 UI (20 mg) dos horas antes de la intervención quirúrgica no se aplica cuando se realiza anestesia neuroaxial.

Uso de dosis terapéuticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (véase también la sección «Contraindicaciones»).

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 24 horas antes de la extracción del catéter.

Los pacientes que reciben el medicamento según un esquema de administración dos veces al día (es decir, 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo suficiente antes de la colocación o extracción del catéter.

En estos momentos aún se detectan niveles de actividad anti-Xa del fármaco, y el cumplimiento de estos intervalos no garantiza la prevención de hematomas neuroaxiales.

Por consiguiente, no debe administrarse enoxaparina sódica al menos durante las 4 horas siguientes a una punción espinal/epidural ni tras la extracción del catéter. Este intervalo debe determinarse según la evaluación del balance beneficio-riesgo, que debe tener en cuenta tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia asociado al procedimiento, considerando los factores de riesgo presentes en el paciente.

Instrucciones para la autoadministración del medicamento con jeringas precargadas

Lávese las manos con agua y jabón. Séquelas.
Siéntese o acuéstese en una posición cómoda para estar relajado. Asegúrese de que puede ver claramente el lugar donde va a administrar la inyección. Una silla reclinable, un sillón o una cama con almohadas son ideales.
Elija un área en el lado derecho o izquierdo del abdomen. Esta área debe estar alejada del ombligo al menos 5 centímetros.

Recuerde: no se administre la inyección a menos de 5 cm del ombligo ni en áreas con cicatrices o hematomas. Cambie el sitio de inyección entre los lados derecho e izquierdo del abdomen según la ubicación del último sitio de inyección.

Saque del envase el blíster de plástico que contiene la jeringa precargada. Abra el blíster y retire la jeringa precargada.
Retire cuidadosamente la tapa de la aguja de la jeringa. Deseche la tapa. La jeringa está precargada y lista para su uso.

No presione el émbolo antes de administrarse la inyección. Tras retirar la tapa, evite que la aguja toque cualquier superficie. Esto es necesario para asegurar que la aguja permanezca limpia (estéril).

Sostenga la jeringa con la mano con la que escribe (como un lápiz) y con la otra mano pellizque suavemente la zona limpia del abdomen entre el dedo índice y el pulgar para formar un pliegue cutáneo. Asegúrese de mantener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.
Sostenga la jeringa de modo que la aguja apunte hacia abajo (verticalmente, en ángulo de 90º). Introduzca la aguja completamente en el pliegue cutáneo.
Presione el émbolo con el dedo pulgar. Esto provocará la administración del medicamento en el tejido adiposo del abdomen. Asegúrese de mantener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.
Retire la aguja extrayéndola directamente.

Para evitar hematomas, no frote el sitio de inyección tras administrarse la inyección.

Deposite la jeringa usada en un contenedor para objetos punzantes. Cierre firmemente el recipiente con su tapa y colóquelo en un lugar fuera del alcance de los niños.

Niños. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Síntomas. Una sobredosificación accidental de enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Tras la ingestión oral, incluso de dosis bastante altas, la absorción de enoxaparina sódica es poco probable.

Tratamiento. Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración lenta por vía intravenosa de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:

1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica si esta fue administrada en las últimas 8 horas;
puede utilizarse una infusión de protamina a dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica si esta fue administrada más de 8 horas antes de la administración de protamina o si se determina la necesidad de una segunda dosis de protamina;
12 horas después de la administración de enoxaparina sódica, puede no ser necesaria la administración de protamina.

Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (máximo aproximadamente un 60 %) (véanse las instrucciones para uso médico de las sales de protamina).

Reacciones adversas.

Descripción general del perfil de seguridad del medicamento. La acción del enoxaparina sódica se ha estudiado en más de 15 000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en el marco de estudios clínicos: 1776 casos de uso del medicamento para la profilaxis del TEP tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas o abdominales en pacientes con riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas, 1169 casos de uso del medicamento para la profilaxis del TEP en pacientes con enfermedades médicas agudas y limitación aguda de la movilidad, 559 casos de uso del medicamento para el tratamiento del TEP con o sin ETE, 1578 casos de uso del medicamento para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y 10 176 casos de uso del medicamento para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Los esquemas de administración de enoxaparina sódica en estos estudios clínicos fueron diferentes según la indicación. La dosis de enoxaparina sódica para la profilaxis del TEP tras cirugía o en pacientes con enfermedades médicas agudas con movilidad agudamente limitada fue de 4000 UI (40 mg) s.c. una vez al día. En el tratamiento del TEP sin ETE, los pacientes recibieron enoxaparina sódica bien a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas, bien a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) s.c. una vez al día. En los estudios clínicos en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio (IM) sin onda Q, las dosis fueron de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas, y en el estudio clínico en el que el medicamento se utilizó para el tratamiento del IM agudo con elevación del segmento ST, el esquema de administración de enoxaparina sódica fue el siguiente: 3000 UI (30 mg) i.v. en bolo seguido de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia fueron fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia y trombocitosis (véase la sección «Precauciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas específicas» más adelante).

El perfil de seguridad de la enoxaparina para el tratamiento prolongado del TEP y la ETE en pacientes con cáncer activo es similar a su perfil de seguridad en el tratamiento del TEP y la ETE.

Se han notificado casos de PTGHE asociados al uso de enoxaparina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Lista de reacciones adversas. Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos y reacciones adversas notificadas durante el uso poscomercialización del medicamento (indicadas con *) se describen detalladamente a continuación.

La frecuencia se determinó de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy rara (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuente — fenómenos hemorrágicos, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis; rara — eosinofilia*, casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema inmunológico: frecuente — reacción alérgica; rara — reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluido shock*.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuente — cefalea*.

Alteraciones vasculares: rara — hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones provocaron trastornos neurológicos de diversa gravedad, incluyendo parálisis permanente o irreversible (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del hígado y de las vías biliares: muy frecuente — elevación de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior normal); poco frecuente — lesión hepática hepatocelular*; rara — lesión hepática colestásica*.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuente — urticaria, prurito, eritema; poco frecuente — dermatitis ampollar; rara — alopecia*, vasculitis cutánea*, necrosis cutánea*, que generalmente ocurre en el sitio de inyección (estos fenómenos suelen precederse de púrpura o placas eritematosas infiltradas y dolorosas). Nódulos en el sitio de inyección* (nódulos inflamatorios que consistían en «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Estos nódulos se reabsorben en varios días y no requieren la interrupción del medicamento. Frecuencia desconocida — pustulosis exantemática generalizada aguda.

Alteraciones del aparato osteomuscular, tejido conjuntivo y huesos: rara — osteoporosis* tras terapia prolongada (más de 3 meses).

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: frecuente — hematoma en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, otra reacción en el sitio de inyección (por ejemplo, edema, equimosis, hipersensibilidad, inflamación, induración, dolor u otras reacciones); poco frecuente — irritación local, necrosis cutánea en el sitio de inyección.

Cambios según los resultados de pruebas: rara — hiperaldosteronismo* (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Descripción de reacciones adversas específicas

Fenómenos hemorrágicos. Se observaron fenómenos hemorrágicos graves, registrados en no más del 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos fueron letales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando el fenómeno hemorrágico provocaba una complicación clínica significativa o cuando se asociaba a una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dl o requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.

Como con otros anticoagulantes, pueden ocurrir fenómenos hemorrágicos en presencia de factores de riesgo concomitantes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, procedimientos invasivos o tratamiento concomitante con medicamentos que afectan la hemostasia (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 8

Sistema de órganos	Prevención en pacientes quirúrgicos	Prevención en pacientes médicos	Tratamiento de pacientes con TEP, con o sin TVP	Tratamiento prolongado de TVP y TEP en pacientes con cáncer activo	Tratamiento de pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q	Tratamiento de pacientes con STEMI agudo
Sangre y sistema linfático	Muy frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα Raras: hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα	Muy frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal	Frecuentesb: manifestaciones hemorrágicasα	Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα Raras: hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

Sistema de órganos

Prevención en pacientes quirúrgicos

Prevención en pacientes médicos

Tratamiento de pacientes con TEP, con o sin TVP

Tratamiento prolongado de TVP y TEP en pacientes con cáncer activo

Tratamiento de pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q

Tratamiento de pacientes con STEMI agudo

Sangre y sistema linfático

Muy frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα

Raras: hemorragia retroperitoneal

Frecuentes:

manifestaciones hemorrágicasα

Muy frecuentes:

manifestaciones hemorrágicasα

No frecuentes:

hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

Frecuentesb: manifestaciones hemorrágicasα

Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα

Raras: hemorragia retroperitoneal

Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα

No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

α Como hematoma, equimosis (excepto la observada en el lugar de inyección), hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

b Frecuencia basada en un estudio retrospectivo del registro que incluye 3526 pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

Tabla 9

Trombocitopenia y trombocitosis

Sistema de órganos

Prevención en pacientes quirúrgicos

Prevención en pacientes médicos

Tratamiento de pacientes con TVP, con o sin ETE

Tratamiento prolongado de TVP y ETE en pacientes con cáncer activo

Tratamiento de pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q

Tratamiento de pacientes con STEMI agudo

Sangre y sistema linfático

Muy frecuente: trombocitosisβ

Frecuente: trombocitopenia

Infrecuente: trombocitopenia

Muy frecuente: trombocitosisβ

Frecuente: trombocitopenia

Frecuencia desconocida: trombocitopenia

Infrecuente: trombocitopenia

Frecuente: trombocitosisβ, trombocitopenia

Muy raro: trombocitopenia inmunoalérgica

β Aumento del contenido de plaquetas > 400 G/l.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en niños no han sido estudiadas hasta la fecha (ver sección «Niños»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años (desde la fecha de fabricación in bulk).

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Incompatibilidades.

Administración subcutánea. No mezclar con otros medicamentos.

Administración intravenosa (inyección en bolo) (exclusivamente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST). La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 % (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Envase. 0,2 ml (2000 UI anti-Xa) o 0,4 ml (4000 UI anti-Xa) o 0,6 ml (6000 UI anti-Xa) en jeringas precargadas, 2 jeringas por blíster, 1 o 5 blísteres por caja.

0,8 ml (8000 UI anti-Xa) o 1 ml (10000 UI anti-Xa) en jeringas precargadas, 2 jeringas por blíster, 1 blíster por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Sociedad Anónima Privada «Lekhim-Járkov».

Producción a partir del producto in bulk del fabricante Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd., China.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severina Pototskogo, 36.