Enoksaparyna-Lekhim

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leczniczego leku ENOXAPARIN-LEKIM

SkÅad:

substancja czynna: enoksaparyna;

1 ml roztworu zawiera enoksaparyny sodu* 100 mg, co odpowiada 10 000 j. anty-Xa;

1 wypeÅlniona wczesniej szprycza zawiera 2000 j. anty-Xa/0,2 ml, co odpowiada enoksaparynie sodowej* 20 mg, lub 4000 j. anty-Xa/0,4 ml, co odpowiada enoksaparynie sodowej* 40 mg, lub 6000 j. anty-Xa/0,6 ml, co odpowiada enoksaparynie sodowej* 60 mg, lub 8000 j. anty-Xa/0,8 ml, co odpowiada enoksaparynie sodowej* 80 mg, lub 10 000 j. anty-Xa/1 ml, co odpowiada enoksaparynie sodowej* 100 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

* Enoksaparyna sodowa — to substancja biologiczna, otrzymywana przez alkaliczna depolimeryzacjÄ benzylogo estru heparyny pochodzÄ cego z Åluzówki jelitowej ÅwiÅ„.

PostaÄ lekowa. Roztwór do wstrzykiwaÅ„.

GÅówne fizykochemiczne wÅasnoÅci: przezroczysty, bezbarwny lub ÅwiecÅ zÅoÅcieny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Årodków przeciwwÅzglÄne. Grupa heparyny.

Kod ATC B01A B05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna – to heparyna o niskiej masie cząsteczkowej (HNM) o średniej masie cząsteczkowej około 4500 Daltonów, w której działanie przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepne nie są ze sobą powiązane, w przeciwieństwie do heparyny niemodyfikowanej. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonym systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciw Xa (około 100 J/ mg) oraz niską aktywność przeciw IIa (około 28 J/ mg), przy stosunku 3:6. Działania przeciwkrzepne są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co determinuje efekty przeciwzakrzepowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciw Xa/IIa stwierdzono dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny u zdrowych ochotników i u pacjentów, jak również w modelach przedklinicznych. Do tych właściwości należą zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcja uwalniania endogennego inhibitorem drogi tkankowego czynnika tkankowego (TFPI), a także zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z śródbłonka naczyń do krążenia. Wiadomo, że te czynniki wpływają na ogólny efekt przeciwzakrzepowy enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu profilaktyki enoksaparyna sodowa istotnie nie wpływa na czas częściowego tromboplastynowego (APTT). W leczeniu APTT może wydłużać się 1,5–2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w czasie szczytowej aktywności.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Profilaktyka zakrzepicy żylnej związanej z interwencją chirurgiczną

Długotrwała profilaktyka zakrzepicy żylnej (ZŻ) po zabiegach ortopedycznych. W podwójnie ślepej próbie długotrwałej profilaktyki po operacji wymiany stawu biodrowego, 179 pacjentów bez zakrzepicy żylnej, którzy otrzymywali wstępne leczenie w czasie hospitalizacji enoksaparyną sodową w dawce 4000 J (40 mg) podskórnie (p.s.), losowo podzielono na grupy, które po wypisie otrzymywały albo enoksaparynę sodową 4000 J (40 mg) (n=90) raz dziennie p.s., albo placebo (n=89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zatorowości żylnej (ZŻT) w czasie długotrwałej profilaktyki była istotnie niższa w grupie leczonej enoksaparyną sodową w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnego przypadku zatoru tętnicy płucnej (ZTP). Nie obserwowano istotnych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

W innym podwójnie ślepym badaniu 262 pacjentów bez żadnych ZT, którzy przeszli operację endoprotezoplastyki stawu biodrowego i otrzymywali leczenie wstępne podczas hospitalizacji enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) s.c., zostało podzielonych losowo w celu otrzymania po wypisie z szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) (n = 131) raz dziennie s.c., albo placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość ZT w okresie długotrwałej profilaktyki była istotnie statystycznie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu z placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZT (enoksaparyna sodowa — 21 [16 %], w porównaniu z placebo — 45 [34,4 %]; p = 0,001), jak i ZGT proksymalnej (enoksaparyna sodowa — 8 [6,1 %], w porównaniu z placebo — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania znaczącego krwawienia między grupą enoksaparyny sodowej a grupą placebo.

Długotrwała profilaktyka ZGT po zabiegach onko-chirurgicznych

W podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktyki enoksaparyną sodową wśród 332 pacjentów, którzy przeszli planowaną operację z powodu nowotworu jamy brzusznej lub miednicy małej. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 j.m. (40 mg) s.c.) raz dziennie przez 6–10 dni, a następnie zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących enoksaparynę sodową lub placebo przez kolejne 21 dni. W dniach od 25 do 31 przeprowadzono dwustronną flebografię, lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy ZT. Obserwację pacjentów prowadzono przez 3 miesiące. Profilaktyka enoksaparyną sodową przez 4 tygodnie po operacji z powodu chorób nowotworowych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie obniżała częstość zakrzepów potwierdzonych flebografią w porównaniu z 1-tygodniowym trybem profilaktyki enoksaparyną sodową. Wskaźniki ZT na końcu fazy podwójnie ślepej wyniosły 12,0 % (n = 20) w grupie placebo i 4,8 % (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica utrzymywała się do trzeciego miesiąca [13,8 % kontra 5,5 % (n = 23 kontra 9), p = 0,01]. Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania krwawień ani innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej i fazy obserwacji.

Profilaktyka ZT u pacjentów wewnętrznych z ostrymi chorobami, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia mobilności

W podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu równoległym porównano enoksaparynę sodową w dawce 2000 j.m. (20 mg) lub 4000 j.m. (40 mg) raz dziennie s.c. z placebo w zakresie profilaktyki ZGT u pacjentów wewnętrznych z ciężkim ograniczeniem mobilności podczas ostrej choroby (określone jako chód na odległość <10 metrów przez ≤3 dni). Do badania zakwalifikowano pacjentów z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV wg NYHA [New York Heart Association]), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym schorzeniem reumatycznym, pod warunkiem co najmniej jednego czynnika ryzyka ZT (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZT, otyłość, żylakowe rozszerzenie żył, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Do badania włączono łącznie 1102 pacjentów, z których 1073 otrzymało badane leczenie. Leczenie trwało 6–14 dni (średnia długość 7 dni). W dawce 4000 j.m. (40 mg) raz dziennie s.c. enoksaparyna sodowa istotnie zmniejszała częstość występowania ZT w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Po około 3 miesiącach od momentu włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZT była statystycznie istotnie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 JP (40 mg) w porównaniu z grupą placebo.

Częstość występowania krwawień ogólnych i poważnych wynosiła odpowiednio 8,6 % i 1,1 % w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w dawce 2000 JP (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 JP (40 mg).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich, z lub bez zakrzepicy tętnicy płucnej

W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją do równoległych grup, 900 pacjentów z ostrym ZŻG kończyn dolnych, z lub bez ZTP, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania leczenia szpitalnego albo (i) enoksaparyny sodowej w dawce 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę podskórnie; albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 JP/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie; albo heparyny w postaci dożylnego bolusa (5000 JP) z kolejną ciągłą infuzją (w celu osiągnięcia APTC w zakresie od 55 do 85 sekund). Ogółem w badaniu wzięło udział 900 pacjentów, wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z protrombinowym czasem próby, w celu osiągnięcia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) od 2,0 do 3,0), rozpoczynając w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową lub standardową terapią heparynową, trwającą przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparynową stosowano przez co najmniej 5 dni oraz do osiągnięcia docelowej wartości INR przy jednoczesnym leczeniu warfaryną sodową. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej były równoważne standardowej terapii heparynowej pod względem obniżenia ryzyka nawrotu zdarzeń żylnej tromboembolii (ZŻG i/lub ZTP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Częstość znaczących krwawień wynosiła odpowiednio 1,7 % w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w dawce 150 JМ/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3 % w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w dawce 100 JМ/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1 % w grupie leczonej heparyną.

Długotrwałe leczenie ZT i ZTŻ oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów częstość nawrotów ZTŻ u pacjentów otrzymujących enoksaparynę raz lub dwa razy na dobę przez 3–6 miesięcy była porównywalna z taką obserwowaną przy stosowaniu warfaryny.

Skuteczność w warunkach rzeczywistych oceniano w kohorcie obejmującej 4451 pacjentów z objawową ZTŻ i aktywną chorobą nowotworową z wielonarodowego rejestru RIETE pacjentów z ZTŻ i innymi stanami zakrzepowymi. 3526 pacjentów otrzymywało podskórnie enoksaparynę przez 6 miesięcy, a 925 pacjentów otrzymywało podskórnie tinzaparynę lub daltaparynę.

Spośród 3526 pacjentów otrzymujących leczenie enoksaparyną, 891 pacjentów otrzymywało terapię wstępną w dawce 1,5 mg/kg raz na dobę jako leczenie wstępne oraz długotrwałe leczenie do 6 miesięcy (tylko raz na dobę), 1854 pacjentów otrzymywało na początku leczenia 1,0 mg/kg dwa razy na dobę, a następnie 1,5 mg/kg raz na dobę (dwa razy na dobę → raz na dobę) jako długotrwałe leczenie do 6 miesięcy. Średnia długość leczenia do zmiany schematu terapii wynosiła odpowiednio 17 i 8 dni. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości nawrotów ZTŻ między dwiema grupami (patrz tabela); enoksaparyna odpowiadała wcześniej ustalonej kryteriach nieprzewagania skuteczności 1,5 (stosunek ryzyka skorygowany za odpowiednie kowarianty 0,817, 95% CI: 0,499–1,336). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między dwiema grupami w zakresie względnego ryzyka znaczącego (śmiertelnego lub nieśmiertelnego) krwawienia oraz śmierci z dowolnej przyczyny (patrz tabela).

Tabela 4

Przegląd wyników według schematu leczenia stosowanego w badaniu RIETECAT dla ochotników, którzy ukończyli 6-miesięczny cykl leczenia, przedstawiono poniżej:

Tabela 5

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez podniesienia odcinka ST

W dużym, wieloośrodkowym badaniu, w którym włączono 3171 pacjentów w okresie ostrej fazy niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, pacjentów losowano do grup otrzymujących razem z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz dziennie) albo enoksaparynę sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) podskórnie co 12 godzin, albo heparynę nierygorystyczną w sposób dozowany do APTC. Pacjenci byli leczeni szpitalnie przez co najmniej 2 dni i nie więcej niż 8 dni do ustabilizowania stanu klinicznego, do wykonania procedur rewaskularyzacji lub do wypisania ze szpitala. Obserwacja pacjentów miała trwać do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie obniżała łączną częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i śmierci z 19,8% do 16,6% (obniżenie ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. To zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3% do 19,8%; obniżenie ryzyka względnego o 15%).

Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości poważnych krwawień, choć częściej obserwowano krwawienie w miejscu podania iniekcji podskórnej.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI)

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z STEMI, którzy mieli prawo do terapii fibrynolitycznej, losowo podzielono na grupy otrzymujące albo enoksaparynę sodową w postaci jednorazowej dozowania dożylnego bolusowego w dawce 3000 IU (30 mg) plus 100 IU/kg (1 mg/kg) podskórnie, po czym lek podawano podskórnie w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo heparynę nierygorystyczną dozowaną do APTC przez 48 godzin. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był dostosowywany dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz dla pacjentów w podeszłym wieku powyżej 75 roku życia. Iniekcje podskórne enoksaparyny sodowej podawano do wypisania pacjenta ze szpitala lub przez co najmniej 8 dni (w zależności od tego, co miało miejsce wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne koronarne wtrącanie (PCI) z antykoagulacyjnym wsparciem badanymi lekami w sposób ślepy. W związku z tym pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową, PCI wykonywano w warunkach przyjmowania enoksaparyny (bez zmiany leku) z zachowaniem schematu ustalonego w poprzednich badaniach, tj. bez dodatkowych dawek enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie podanie podskórne miało miejsce mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, oraz z zastosowaniem bolusu dożylnego enoksaparyny sodowej w dawce 30 IU/kg (0,3 mg/kg), jeśli od ostatniego podania podskórnego enoksaparyny do rozdęcia balonika minęło więcej niż 8 godzin.

W porównaniu z NHG enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie obniżała częstość występowania pierwotnego punktu końcowego, tj. połączenia śmierci z dowolnej przyczyny lub ponownego zawału mięśnia sercowego w pierwszych 30 dniach po przydzieleniu do grupy [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie stosującej NHG], co odpowiadało obniżeniu ryzyka względnego o 17% (p<0,001).

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wyników skuteczności, ujawniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano względne zmniejszenie ryzyka ponownego zawału mięśnia sercowego o 35% w porównaniu z leczeniem NHG (p < 0,001).

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwotny punkt końcowy był jednolity we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym pod względem wieku, płci, lokalizacji zawału, obecności w wywiadzie cukrzycy, obecności wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu podanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do leczenia badanym lekiem.

Zaobserwowano istotną przewagę leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z NHG u pacjentów, którzy przeszli PCI w ciągu 30 dni po przydzieleniu do grupy (obniżenie ryzyka względnego o 23%) lub przy leczeniu farmakologicznym (obniżenie ryzyka względnego o 15%, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość 30-dniowego łącznego punktu końcowego śmierci, ponownego zawału mięśnia sercowego lub krwawienia śródczaszkowego (wskaźnik czystej korzyści klinicznej) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%), w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiadało obniżeniu ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość istotnych krwawień po 30 dniach była istotnie wyższa (p < 0,0001) w grupie stosującej enoksaparynę sodową (2,1%) w porównaniu z grupą stosującą heparynę (1,4%). Zaobserwowano większą częstość krwawień przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) w porównaniu z grupą heparyny (0,1%), podczas gdy częstość krwawień śródczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej vs. 0,7% w grupie heparyny).

Korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w pierwszych 30 dniach, utrzymywał się przez okres obserwacji trwający 12 miesięcy.

Zaburzenia funkcji wątroby. Zgodnie z danymi literaturowymi, stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B–C według klasyfikacji Childa–Pugh) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zauważyć, że opublikowane badania mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej narażeni na krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”) i do tej pory nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C według klasyfikacji Childa–Pugh).

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości. Wskaźniki farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej badano głównie pod kątem dynamiki aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu leku w zalecanych zakresach dawek po jednorazowym i wielokrotnym podaniu podskórnym, a także po jednorazowym podaniu dożylnej. Ilościowe oznaczenie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano za pomocą walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie. Biologiczna dostępność enoksaparyny sodowej po podaniu podskórnym, w oparciu o aktywność anty-Xa, jest zbliżona do 100%.

Można stosować różne dawki, formy leku i schematy podania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi osiągany jest w ciągu 3–5 godzin po podaniu podskórnym i osiąga odpowiednio około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 IU aktywności anty-Xa na 1 ml po jednorazowym podaniu podskórnym leku w dawkach 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg i 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg).

Dożylne podanie bolusowe w dawce 3000 IU (30 mg), a następnie 100 IU/kg (1 mg/kg) podskórnie co 12 godzin zapewniało początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa 1,16 IU/ml (n=16), a także średnią ekspozycję odpowiadającą 88% poziomów równowagi. Stan równowagi osiągany jest w 2. dniu leczenia.

Po wielokrotnym podaniu podskórnym według schematów 4000 IU (40 mg) raz dziennie i 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie u zdrowych ochotników stan równowagi osiągany był w 2. dniu z średnią ekspozycją około 15% wyższą niż po dawce pojedynczej. Po wielokrotnym podaniu podskórnym w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie stan równowagi osiągany był w dniach 3–4, ze średnią ekspozycją około 65% wyższą niż po dawce pojedynczej oraz ze średnim maksymalnym i minimalnym poziomem aktywności anty-Xa odpowiednio około 1,2 i 0,52 IU/ml.

Objętość iniekcji oraz stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanych zakresach dawek farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wariancja w obrębie pacjenta i między pacjentami jest niska. Po wielokrotnym podaniu podskórnym nie obserwuje się akumulacji.

Poziom aktywności anty-IIa w osoczu krwi po podaniu podskórnym jest około 10 razy niższy niż poziom aktywności anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa osiągany jest około 3–4 godziny po podaniu podskórnemu, osiągając 0,13 IU/ml i 0,19 IU/ml po wielokrotnym podawaniu leku według schematów 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie i 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie, odpowiednio.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja. Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez desulfatację i/lub depolimeryzację do niskocząsteczkowych form o znacznie obniżonym działaniu biologicznym.

Wydalanie. Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, w którym średni klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi wynosi 0,74 l/godz po 6-godzinnej infuzji w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg).

Wydalanie ma charakter jednofazowy z okresem połowicznego wydalania około 5 godzin po jednorazowej dawce podskórnej do około 7 godzin po dawkach powtarzanych.

Wydalanie nerkowe aktywnych fragmentów obejmuje około 10% dawki podanej, a całkowita wydzielana nerkowo aktywnych i nieaktywnych fragmentów – 40% dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, o ile funkcja nerek nie jest zaburzona. Jednakże, ponieważ znane jest, że funkcja nerek obniża się z wiekiem, u pacjentów w podeszłym wieku może występować zmniejszone wydalanie enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów z postępującą marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie, zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem stopnia nasilenia zaburzeń funkcji wątroby (ocenianych według kategorii Childa–Pugh). Takie zmniejszenie wiązano głównie ze zmniejszeniem poziomu ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano liniową zależność między klirensiem aktywności anty-Xa z osocza krwi a klirensu kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Ekspozycja aktywności anty-Xa, wyrażona jako AUC, w stanie równowagi nieznacznie wzrasta przy zaburzeniach funkcji nerek lekkiego (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i średniego stopnia (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnych dawkach podskórnych 4000 IU (40 mg) raz dziennie. U pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi istotnie wzrasta średnio o 65% po wielokrotnym podaniu podskórnym leku w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do takiej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu dożylnej w dawkach 25 IU, 50 IU lub 100 IU/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak AUC była dwa razy większa niż w grupie kontrolnej.

Waga ciała. Po wielokrotnym podaniu podskórnym w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie średni poziom AUC aktywności anty-Xa w stanie równowagi był nieznacznie wyższy u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów bez otyłości, natomiast maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. Obserwuje się niższy skorygowany pod względem masy ciała klirens u pacjentów z otyłością po podaniu podskórnym leku.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty według masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu podskórnym w dawce 4000 IU (40 mg) ekspozycja aktywności anty-Xa była o 52% wyższa u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27% wyższa u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów o normalnej wadze (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje farmakokinetyczne. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między enoksaparyną sodową a lekami fibrynolitycznymi przy jednoczesnym podaniu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Oprócz efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej, nie zaobserwowano żadnych objawów niepożądanego działania przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg na dobę w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu podskórnym u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg na dobę w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu podskórnym i dożylnej zarówno u szczurów, jak i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazywała aktywności mutagennej w testach in vitro, w tym teście Ames’a, teście na bezpośrednią mutację komórek limfomu myszy, a także żadnej aktywności klastrogennej w badaniu in vitro aberracji chromosomowych w limfocytach ludzkich, jak również w badaniu in vivo aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego szczurów.

Badania przeprowadzone u ciężarnych samic szczurów i królików po podaniu podskórnemu enoksaparyny sodowej w dawkach do 30 mg/kg/dobę nie wykazały żadnych dowodów wpływu teratogennego lub fetotoksyczności. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wpływa na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy stosowaniu dawek podskórnych do 20 mg/kg/dobę.

Dane kliniczne.

Wskazania. Lek wskazany jest do stosowania u dorosłych:

• W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym zabiegom z powodu chorób nowotworowych.
• W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów leczonych zachowawczo z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z ograniczoną ruchomością, u których istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich.
• W leczeniu zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatoru tętnicy płucnej (PE), z wyjątkiem przypadków PE, w których może być konieczne leczenie trombolityczne lub interwencja chirurgiczna.
• W długotrwałym leczeniu DVT i PE oraz zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową.
• W zapobieganiu powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.
• W ostrym zespole wieńcowym:
  • w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia serca bez podniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • w leczeniu ostrego zawału mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST (STEMI), szczególnie u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne wewnątrzwieńcowe wtrącenie (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna-Lekhim jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• Podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, lub na którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”).
• W wywiadzie występuje immunomedylowana heparynowo-zależna trombocytopenia (HIT) w ciągu ostatnich 100 dni lub obecność krążących przeciwciał (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Aktywna, klinicznie istotna krwawica oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, wrzód żołądka i dwunastnicy, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonany zabieg operacyjny na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, znane lub podejrzewane varikozne rozszerzenia żył przełyku, miażdżycy tętniczo-żylne, aneurysmy naczyniowe lub poważne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrz mózgowe wady naczyniowe;
• Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnąrzopajęczynówkowe lub znieczulenie regionalne, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w leczeniu w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Stosowanie niektórych środków wpływających na hemostazę zaleca się odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieją absolutne wskazania. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować z dokładnym monitorowaniem klinicznym i laboratoryjnym.

Do leków wpływających na hemostazę należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym ketorolak;
• inne tromboliczne (np. alteplaza, retaplaza, streptokinaza, tenektaplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności

Poniższe leki należy stosować jednoczesnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności.

• Inne leki wpływające na hemostazę, np.:
  • inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwagregacyjnej (kardioprotekcja), klopidogrel, tiklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa w ostrym zespole wieńcowym ze względu na ryzyko krwawienia;
  • dekstran 40;
  • glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo
• Leki zwiększające stężenie potasu:

Leki zwiększające stężenie potasu w osoczu mogą być stosowane jednocześnie z enoksaparyną sodową pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Szczególne środki ostrożności.

Śledzenie produktu. Heparyny o niskiej masie cząsteczkowej są lekami biologicznymi. W celu poprawy śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni wpisywali nazwę handlową oraz numer serii podanego leku do dokumentacji pacjenta.

Ogólne ostrzeżenia. Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako substytut (jednostka za jednostką) innych heparyn o niskiej masie cząsteczkowej (HNM). Te leki różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficznymi aktywnościami przeciwczynnika Xa i IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi). Z tego powodu należy zwrócić szczególną uwagę na instrukcje dotyczące zastosowania medycznego, specyficzne dla każdego leku, i ściśle je przestrzegać.

Wywiad dotyczący zespółu heparynowego trombocytopenii (HIT) (> 100 dni). Stosowanie enoksaparyny sodowej pacjentom, u których w wywiadzie występuje immunoposredniczony zespół HIT w ciągu ostatnich 100 dni lub u których występują obecnie krążące przeciwciała, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadie (> 100 dni) występuje immunoposredniczony zespół HIT bez obecności krążących przeciwciał. Decyzja o stosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku powinna być podjęta dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparyny sodowej lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi

U pacjentów z nowotworem i poziomem płytek krwi poniżej 80 G/l leczenie lekami przeciwzakrzepowymi można rozważać jedynie w przypadku indywidualnym; zaleca się dokładny nadzór.

Istnieje również ryzyko wystąpienia przeciwciałoposredniczonego zespołu HIT przy stosowaniu HNM. W przypadku wystąpienia trombocytopenii rozwija się ona zazwyczaj w okresie od 5 do 21 dnia po rozpoczęciu leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko zespołu HIT jest wyższe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z chorobą nowotworową.

Z tego powodu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie leczenia.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych, które mogą wskazywać na zespół HIT (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żyłnej, każdy bolesny stan skórny w miejscu wstrzyknięcia, jakiekolwiek reakcje alergiczne lub anafilaktyczne podczas leczenia), należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że mogą wystąpić wskazane objawy i że w takim przypadku muszą powiadomić o tym swojego lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku poziomu płytek krwi (30–50 % od wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać, a pacjenta należy przełożyć na inny alternatywny lek przeciwzakrzepowy niezawierający heparyny.

Zjawiska hemoragiczne. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może dojść do krwawienia w dowolnym miejscu. W przypadku krwawienia należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować z ostrożnością w stanach, które zwiększają ryzyko krwawienia, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad dotyczący wrzodu żołądka lub dwunastnicy;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinęta retinopatia cukrzycowa;
• neurochirurgia lub chirurgia okulistyczna;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania ZTŻ nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi oraz nie wpływa na agregację płytek krwi i wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

W przypadku stosowania leku w wyższych dawkach może wzrosnąć czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowanego (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niezawodne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej

Znieczulenie podpajęczynówkowe/epiduralne lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki wystąpienia hematom neuroosiowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji podpajęczynówkowej, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego porażenia. Zjawiska te występują rzadko przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie lub mniejszej. Ryzyko tych zdarzeń wzrasta przy stosowaniu ciągłych pooperacyjnych cewników epiduralnych, jednoczesnym stosowaniu dodatkowych leków wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), przy traumatycznej lub powtarzanej punkcji epiduralnej lub podpajęczynówkowej lub u pacjentów z operacją kręgosłupa lub wady kręgosłupa w wywiadzie.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawień związanych z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia epiduralnego lub podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji podpajęczynówkowej należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Umieszczenie lub usunięcie cewnika epiduralnego lub punkcję lędźwiową należy najlepiej wykonać wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o zastosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia epiduralnego lub podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczny jest dokładny nadzór w celu wykrycia jakichkolwiek objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból w okolicy kręgosłupa, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie mrowienia lub osłabienia w kończynach dolnych), dysfunkcja jelita i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. W przypadku podejrzenia powstania hematomu podpajęczynówkowego należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i terapeutyczne, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Nekroza skóry / zapalenie naczyń skóry. Zgłaszano przypadki wystąpienia nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania HNM; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku.

Procedury przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. W celu minimalizacji ryzyka krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasowych między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku stosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, introducer może być usunięty natychmiast po zabiegu. Jeśli stosuje się metodę ręcznego ucisku naczynia, introducer powinien być usunięty 6 godzin po ostatniej wstrzykniętej dożylnej lub podskórnej dawce enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu introducera. Miejsce wprowadzenia katetera należy monitorować w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia lub powstania guzka krwawego.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoków mózgowych. Jeśli takie zastosowanie zostanie uznane za absolutnie konieczne, decyzję należy podjąć dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u pacjentów ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy sztucznych zastawek serca u pacjentów ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, takich jak choroba podstawowa, oraz brak danych klinicznych ograniczają ocenę tych przypadków. Niektóre z tych przypadków wystąpiły u kobiet w ciąży, w których zakrzepica doprowadziła do śmierci matki i płodu.

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 IU/kg (1 mg/kg) 2 razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zatorowości zakrzepowej, u 2 z 8 kobiet powstały skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki oraz śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji zgłoszono pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą mieć zwiększone ryzyko zatorowości zakrzepowej.

Pacjenci w podeszłym wieku. Przy stosowaniu leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano wzrostu skłonności do krwawień. Przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych u pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie u pacjentów powyżej 80 roku życia) możliwe jest zwiększone ryzyko powikłań hemoragicznych. U pacjentów powyżej 75 roku życia otrzymujących leczenie lekiem z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) zaleca się dokładny kliniczny nadzór i może być rozważana możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawień. U takich pacjentów zaleca się dokładny kliniczny nadzór oraz może być rozważany biologiczny nadzór poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z nerek w stadium końcowym (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak danych w tej populacji, z wyjątkiem zapobiegania powstawaniu zakrzepów w obiegu krwi pozaustrojowej podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ponieważ ekspozycja na kreatyninę jest znacznie zwiększona, zaleca się dostosowanie dawki leku zarówno w leczeniu terapeutycznym, jak i profilaktycznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się dostosowania dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawień. Dostosowanie dawki na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa nie jest wiarygodne u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co zwiększa ryzyko krwawień. Z tego powodu tym pacjentom zaleca się dokładny kliniczny nadzór (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zatorowości zakrzepowej. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco przebadane, a obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do celowości dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem możliwych objawów zatorowości zakrzepowej.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym już kwasem metabolicznym oraz u pacjentów przyjmujących leki, które mogą zwiększać poziom potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii.

Zawartość sodu. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Ostre uogólnione egzantematyczne pęcherzyki (GEP). Zgłaszano przypadki ostrego uogólnionego egzantematycznego pęcherzykowatego (GEP) o nieznanej częstości w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania leku pacjenci powinni być poinformowani o objawach i objawach choroby oraz dokładnie monitorowani pod kątem reakcji skórnych. W przypadku stwierdzenia objawów wskazujących na takie reakcje, podawanie enoksaparyny sodowej należy natychmiast przerwać i rozważyć alternatywną metodę leczenia (jeśli stosowne).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Nie ma dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową u ludzi w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Badania na zwierzętach wykazały minimalne przenikanie enoksaparyny przez łożysko.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać kobietom w ciąży tylko w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Kobietom w ciąży otrzymującym enoksaparynę sodową należy dokładnie monitorować wystąpienie objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy ostrzec takie pacjentki o ryzyku zjawisk hemoragicznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u takich pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem ryzyka występującego u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Jeśli planowane jest znieczulenie epiduralne, zaleca się odstawienie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydzielana jest w niezmienionej postaci do mleka matki. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie. Wchłanianie doustne enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne, dlatego może być stosowana kobietom w okresie karmienia piersią.

Plodność. Dane kliniczne dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Enoksaparyna sodowa nie ma żadnego wpływu lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie. Profilaktyka zatorowości żylnej u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem. Indywidualne ryzyko zatorowo-zakrzepowe u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zatorowo-zakrzepowym zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 J.M. (20 mg) raz na dobę, podawana w formie podskórnej (p/s) iniekcji. Wykazano, że rozpoczęcie terapii enoksaparyną sodową w dawce 2000 J.M. (20 mg) przed operacją (2 godziny przed zabiegiem) jest skuteczne i bezpieczne w przypadku zabiegów z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem terapię enoksaparyną sodową należy kontynuować przez minimalny okres 7–10 dni, niezależnie od powrotu do zdrowia (np. zdolności do poruszania się). Leczenie profilaktyczne należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie występuje już znacznie ograniczona mobilność.

• U pacjentów z wysokim ryzykiem zatorowości zakrzepowej zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 J.M. (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podać p/s 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odłożoną ortopedyczną interwencję chirurgiczną), ostatnią iniekcję należy wykonać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem, a profilaktyczne stosowanie należy wznowić 12 godzin po zabiegu operacyjnym.
• U pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową — do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem VTE, którym wykonuje się operacje w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób nowotworowych, zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową — do 4 tygodni.

Profilaktyka zatoru żylno-płucnego u pacjentów w leczeniu wewnętrznych. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 J.M. (40 mg) raz na dobę, podawana w formie p/s iniekcji. Terapię enoksaparyną sodową przepisuje się przez 6–14 dni, niezależnie od powrotu do zdrowia (np. zdolności do poruszania się). Korzyść z leczenia dłuższego niż 14 dni nie została ustalona.

Leczenie ZT i PŁ. Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w formie iniekcji 150 J.M./kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w formie iniekcji 100 J.M./kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych i ryzyka powikłań krwotocznych. Schemat dawkowania 150 J.M./kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu VTE. Schemat dawkowania 100 J.M./kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich pozostałych pacjentów, takich jak pacjenci z otyłością, symptomatycznym PŁ, chorobami nowotworowymi, nawrotowym VTE lub zakrzepem żył proksymalnych (żylą biodrową).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe i odwrotnie” na końcu tego rozdziału).

W przypadku długotrwałego leczenia ZT i PŁ oraz zapobiegania ich nawrotom u pacjentów z aktywnym rakiem lekarze powinni dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zatorowości i krwawienia u pacjenta.

Zalecana dawka wynosi 100 J.M./kg (1 mg/kg), podawana podskórnie dwa razy na dobę przez 5–10 dni, a następnie podskórna iniekcja 150 J.M./kg (1,5 mg/kg) raz na dobę przez 6 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia należy ponownie ocenić korzyść z dalszej terapii lekami przeciwkrzepliwymi.

Profilaktyka powstawania skrzeplin podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 J.M./kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 J.M./kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie do naczyń lub do 75 J.M./kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie do naczyń.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednak w przypadku powstawania pierścieni fibrynowych, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę od 50 do 100 J.M./kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu zapobiegania lub leczeniu podczas sesji hemodializy.

Ostre zespoły wieńcowe: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 J.M./kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin w formie p/s iniekcji, w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznej stabilizacji pacjenta. Zwykła długość trwania leczenia wynosi od 2 do 8 dni.
• U wszystkich pacjentów, u których nie ma przeciwwskazań, zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w dawce załadunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) i dawce utrzymującej 75–325 mg na dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.
• W leczeniu ostrego STEMI zaleca się jednorazowe dożylne (i/w) podanie bolusowe 3000 J.M. (30 mg) enoksaparyny sodowej + dawkę 100 J.M./kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podawanie leku w dawce 100 J.M./kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 10000 J.M. (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s). Należy jednocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), jeśli nie ma przeciwwskazań. Zalecana długość trwania leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolityczną (fibrynolityczną lub niefibrynolityczną) enoksaparynę sodową należy podawać w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.
• Szczegóły dawkowania leku u pacjentów w wieku ≥75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• Pacjentom poddawanym wczesnemu leczeniu inwazyjnemu (PCI), jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonu, dodatkowe dawki leku nie są wymagane. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonu, należy podać bolusowo i/w 30 J.M./kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku pediatrycznym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. U wszystkich wskazań, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana redukcja dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne wskazania”). W leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u osób starszych powyżej 75 roku życia nie należy podawać początkowego bolusa i/w. Leczenie należy rozpocząć od dawki 75 J.M./kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 7500 J.M. (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s), a następnie stosować lek w dawce 75 J.M./kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek. Szczegóły dawkowania leku u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek patrz poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne wskazania”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego w odniesieniu do tej kategorii pacjentów należy zachować ostrożność (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia funkcji nerek. (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”).

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowej podczas hemodializy.

Tabela 6

Dozowanie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek

(klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku w hemodializie.

Upośledzenie funkcji nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu. Mimo że u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) upośledzeniem funkcji nerek nie zaleca się korekty dawki, zaleca się staranne nadzorowanie medyczne.

Sposób stosowania. Leku nie wolno podawać w sposób wewnątrzmięśniowy.

W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym po zabiegach operacyjnych, w leczeniu ZTG i ZPE, w rozszerzonym leczeniu ZTG i ZPE u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową oraz w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI enoksaparynę sodową należy podawać drogą podskórnej iniekcji.

• W leczeniu ostrego ZESPST stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowej dożylnej iniekcji bolusowej, po której natychmiast następuje podanie podskórne.
• W celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy lek należy podawać do tętniczego odcinka obwodu dializacyjnego.

Lek w sprężarku wstępnie napełnionym jest gotowy do natychmiastowego użycia.

W przypadku stosowania ampułek lub wielodawkowych fiol zaleca się użycie strzykawki tuberkulinowej lub strzykawki o porównywalnej dokładności w celu zapewnienia pobrania właściwej objętości leku.

Technika wykonywania iniekcji podskórnej

Lek najlepiej podawać pacjentowi w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się drogą głębokiej iniekcji podskórnej. Aby uniknąć utraty leku podczas stosowania sprężarka wstępnie napełnionego, nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed iniekcją. Jeżeli konieczna jest korekta dawki w zależności od masy ciała pacjenta, należy użyć kalibrowanych sprężarków wstępnie napełnionych i usunąć nadmiar leku przed iniekcją, aby uzyskać wymaganą objętość. Należy wziąć pod uwagę, że w niektórych przypadkach nie można uzyskać dokładnej dawki ze względu na charakter skalowania strzykawki, a wówczas należy zaokrąglić objętość do najbliższego odczytu na skali.

Podawanie leku należy wykonywać naprzemiennie w lewą i prawą przednią boczną lub tylną boczną ścianę brzucha.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość prostopadle do fałdu skórnego, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skórny należy trzymać aż do zakończenia iniekcji. Po podaniu leku nie należy masować miejsca iniekcji.

System bezpieczeństwa sprężarków wstępnie napełnionych z chronionym systemem igły aktywuje się na końcu iniekcji.

Jeśli pacjent samodzielnie podaje lek, należy go poinstruować, aby postępował zgodnie z instrukcją dotyczącą samodzielnego podawania leku ze sprężarka wstępnie napełnionego z chronionym systemem igły.

Iniekcja dożylna (bolusowa) (tylko w przypadku stosowania leku wskazanym stanem ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST [ZESPST])

W leczeniu ostrego ZESPST stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowej dożylnej iniekcji bolusowej, po której natychmiast następuje podanie podskórne.

Do iniekcji dożylnej można użyć leku w innej formie opakowania – wielodawkowej fiolki – lub sprężarka wstępnie napełnionego.

Enoksaparynę sodową należy podawać za pośrednictwem systemu do infuzji dożylnej. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przepłukać odpowiednią ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy przed podaniem bolusowego dawkowania enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić miejsce podania z innych leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać razem z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub 5% roztworem glukozy w wodzie do wstrzykiwań.

Początkowy bolus 3 000 j. M. (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3 000 j. M. (30 mg) za pomocą sprężarka wstępnie napełnionego, należy usunąć nadmiar płynu ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3 000 j. M. (30 mg). Następnie dawkę 3 000 j. M. (30 mg) można bezpośrednio podać do systemu do infuzji dożylnej.

Dodatkowy bolus w przypadku ZKWT, gdy ostatnie podskórne podanie leku miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika. U pacjentów poddawanych ZKWT konieczne jest podanie dodatkowego dożylnej bolusowej dawki 30 j. M./kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie podskórne miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

Aby zapewnić dokładność podania tak małej objętości, zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 j. M./ml (3 mg/ml).

W celu uzyskania roztworu o stężeniu 300 j. M./ml z użyciem sprężarka wstępnie napełnionego zawierającego 6000 j. M. (60 mg) enoksaparyny, zaleca się użycie worka infuzyjnego o pojemności 50 ml (np. roztwór do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztwór glukozy w wodzie do wstrzykiwań) w następujący sposób: za pomocą strzykawki odbiera się 30 ml z worka infuzyjnego i wylewa płyn. Następnie zawartość sprężarka wstępnie napełnionego zawierającego 6000 j. M. (60 mg) enoksaparyny wprowadza się do 20 ml płynu pozostałego w worku. Zawartość worka należy delikatnie wymieszać.

Odbiera się niezbędną objętość rozcieńczonego roztworu strzykawką do podania do systemu do infuzji dożylnej.

Po przygotowaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) × 0,1] — lub skorzystać z tabeli 7. Zaleca się przygotowanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 7

Objętość, która ma być podana przez system do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 j. M. (3 mg)/ml.

Podawanie do tętniczego odcinka obwodu dializacyjnego. Lekarstwo podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe i odwrotnie

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagoniści witaminy K (AWK) i odwrotnie. Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunek (INR)] w celu śledzenia działania AWK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AWK osiągnie maksymalne działanie, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, jak to konieczne, aby utrzymać INR w docelowym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania, na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom przyjmującym AWK należy przerwać stosowanie AWK, a pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR spadnie do poziomu poniżej terapeutycznego zakresu.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (BDLP) i odwrotnie. Pacjentom przyjmującym enoksaparynę sodową należy przerwać jej stosowanie i rozpocząć stosowanie bezpośrednich doustnych leków przeciwkrzepliwych (BDLP) w ciągu 0–2 godzin (patrz instrukcja do stosowania danego BDLP) przed czasem, w którym należało podać następną zaplanowaną dawkę enoksaparyny sodowej.

Pacjentom przyjmującym BDLP pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należało podać następną dawkę BDLP.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko rozwoju hematomu w okolicy osi nerwowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli.

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 12-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć przedłużenie czasu do wykonania punkcji / wprowadzenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 24 godzin.

Wprowadzenie początkowej dawki enoksaparyny sodowej 2 000 JP (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się przy wykonywaniu znieczulenia przewodowego.

Stosowanie dawek terapeutycznych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawce terapeutycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 24-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć przedłużenie czasu do wykonania punkcji / wprowadzenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania 2 razy na dobę (czyli 75 JP/kg (0,75 mg/kg) 2 razy na dobę lub 100 JP/kg (1 mg/kg) 2 razy na dobę) powinni opuścić drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający odstęp czasu przed wprowadzeniem lub usunięciem kaniuli.

W tych momentach czasowych wciąż stwierdza się obecność aktywności anty-Xa leku, a przestrzeganie tych odstępów czasu nie gwarantuje uniknięcia rozwoju hematomów osi nerwowej.

W związku z tym nie należy stosować enoksaparyny sodowej co najmniej przez 4 godziny po punkcji kręgosłupa/epiduralnej oraz po usunięciu kaniuli. Ten okres czasu powinien być ustalony na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia w tej procedurze, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka obecne u pacjenta.

Instrukcje dotyczące samodzielnego podawania leku z prewypełnionych strzykawek

1. Umyć ręce wodą z mydłem. Wysuszyć je.
2. Usiąść lub położyć się w wygodnej pozycji, aby być zrelaksowanym. Upewnić się, że widzi się miejsce, w które będzie się wykonywać zastrzyk. Idealnie nadaje się fotelek relaksacyjny, krzesło lub łóżko z poduszkami.
3. Wybrać obszar po prawej lub lewej stronie brzucha. Ten obszar powinien znajdować się co najmniej 5 centymetrów w bok od pępka.

Pamiętaj: nie wykonywać zastrzyku w odległości mniejszej niż 5 cm od pępka ani w okolicy istniejących blizn lub siniaków. Zmieniać miejsce zastrzyku między lewą a prawą stroną brzucha w zależności od obszaru, w który ostatnio wykonywano zastrzyk.

1. Wyjąć z pudełka folię plastikową zawierającą wstępnie wypełnioną strzykawkę. Otworzyć folię i wyjąć wstępnie wypełnioną strzykawkę.
2. Ostrożnie zdjąć osłonkę z igły ze strzykawki. Wyrzucić osłonkę. Strzykawka jest wstępnie wypełniona i gotowa do użycia.

Nie naciskać tłoka przed wykonaniem zastrzyku. Po zdjęciu osłonki nie pozwalać, aby igła dotykała niczego. Ma to na celu zapewnienie, że igła pozostaje czysta (sterylna).

1. Trzymać strzykawkę w ręce, którą się pisze (jak ołówek), a drugą ręką ostrożnie zacisnąć oczyszczony obszar brzucha między kciukiem a palcem wskazującym, aby utworzyć fałd skóry. Upewnić się, że trzyma się fałdu skóry przez cały czas zastrzyku.
2. Trzymać strzykawkę tak, aby igła była skierowana w dół (pod kątem 90º w pionie). Wprowadzić igłę na pełną długość w fałd skóry.
3. Nacisnąć tłok dużym palcem. Spowoduje to wprowadzenie leku do tkanki tłuszczowej brzucha. Upewnić się, że trzyma się fałdu skóry przez cały czas zastrzyku.
4. Wyciągnąć igłę prosto.

Aby uniknąć powstawania siniaków, nie masować miejsca zastrzyku po jego wykonaniu.

1. Wprowadzić zużytą strzykawkę do pojemnika na ostre przedmioty. Zamknąć pojemnik szczelnie pokrywką i umieścić go w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pediatrycznych pacjentów nie zostały dotychczas ustalone.

Nadawka.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku wstrzyknięcia dożylnej, pozaustrojowej lub podskórnej może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepliwe leku może być w znacznym stopniu zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 JP (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin;
• można stosować dożylne wlewanie protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 JP (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli stwierdzono konieczność podania drugiej dawki protaminy;
• po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej zastosowanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy stosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest w pełni zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz instrukcja do stosowania soli protaminy).

Reakcje niepożądane.

Ogólny opis profilu bezpieczeństwa leku. Działanie enoksaparyny sodowej badano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w ramach badań klinicznych: 1776 przypadków stosowania leku w celu profilaktyki ZTChP po zabiegach ortopedycznych lub operacjach brzusznych u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 przypadków stosowania leku w celu profilaktyki ZTChP u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i ostrym ograniczeniem mobilności, 559 przypadków stosowania leku w celu leczenia ZTChP z ZOP lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w celu leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q oraz 10 176 przypadków stosowania leku w celu leczenia ostrego zawalu mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST.

Schemat przyjmowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych był różny w zależności od wskazań. Dawkę enoksaparyny sodowej w celu profilaktyki ZTChP po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i ostrym ograniczeniem mobilności ustalano na 4000 JN (40 mg) s/c 1 raz na dobę. W leczeniu ZTChP bez ZOP pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 JN/kg (1 mg/kg) s/c co 12 godzin lub w dawce 150 JN/kg (1,5 mg/kg) s/c 1 raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek stosowano w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego (ZMS) bez fali Q, dawki wynosiły 100 JN/kg (1 mg/kg) s/c co 12 godzin, natomiast w badaniu klinicznym, w którym lek stosowano w leczeniu ostrego ZMS z podniesieniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej był następujący: 3000 JN (30 mg) i/v w bolusie, a następnie podawanie leku w dawce 100 JN/kg (1 mg/kg) s/c co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były zjawiska hemoragiczne, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania” oraz „Opis poszczególnych reakcji niepożądanych” poniżej).

Profil bezpieczeństwa enoksaparyny w długotrwałym leczeniu ZTChP i ZOP u pacjentów z aktywną nowotworowatością jest podobny do jej profilu bezpieczeństwa w leczeniu ZTChP i ZOP.

Zgłaszano wystąpienie HZTChP związanego ze stosowaniem enoksaparyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Lista reakcji niepożądanych. Inne reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz reakcje niepożądane zgłaszane w okresie po rejestracji leku (oznaczone *) szczegółowo opisano poniżej.

Częstość określano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości reakcje niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego stopnia ich powagi.

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego: często — zjawiska hemoragiczne, anemia hemoragiczna*, trombocytopenia, trombocytoza; rzadko — eozynofilia*, przypadki immunologicznej trombocytopenii z zakrzepem; w niektórych z tych przypadków zakrzep był powikłany zawałem narządów lub niedokrwieniem kończyn (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: często — reakcja alergiczna; rzadko — reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym szok*.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często — ból głowy*.

Zaburzenia ze strony naczyń: rzadko — hematoma rdzenia kręgowego* (lub hematoma neuroosiowa). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym do trwałego lub nieodwracalnego paraliżu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: bardzo często — podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziomu transaminaz ponad 3-krotnie wyższego od górnej granicy normy); rzadko — uszkodzenie wątrobowokomórkowe wątroby*; niezwykle rzadko — uszkodzenie cholestotyczne wątroby*.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często — pokrzywka, świąd, rumień; rzadko — dermatyt pęcherzowy; niezwykle rzadko — łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która występuje zazwyczaj w miejscu wstrzyknięcia (zwykle poprzedzona purpurą lub rumieniowymi plamami, które są nacieczone i bolesne). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (zespół zapalny, stanowiący niejedwotne „kieszonki” enoksaparyny). Guzki te wchłaniają się w ciągu kilku dni i nie wymagają przerwania stosowania leku. Częstość nieznana — ostra, uogólniona egzantematyczna pustuloza.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: rzadko — osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (przez ponad 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: często — siniak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, zapalenie, zaciekle, ból lub inne reakcje); rzadko — podrażnienie miejscowe, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań: rzadko — hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Zjawiska hemoragiczne. Obserwowano poważne zjawiska hemoragiczne, które odnotowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów operowanych). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny przebieg. U pacjentów operowanych powikłania krwotoczne uznawano za poważne w następujących przypadkach: jeśli zjawisko krwotoczne powodowało istotne powikłanie kliniczne lub towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub konieczność przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, mogą wystąpić zjawiska hemoragiczne w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: zmiany organiczne, w których istnieje ryzyko krwawienia, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 8

α Takie jak krwiak, uogólnione zasinienie (z wyjątkiem miejscowego w miejscu wstrzyknięcia), krwiak rany, krwiomocz, krwawienie z nosa i krwawienie przewodu pokarmowego.

b Częstość na podstawie retrospektywnego badania w rejestrze obejmującym 3526 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Tabela 9

Zaburzenia płytek krwi: trombocytopenia i trombocytoza

β Zwiększenie zawartości płytek krwi > 400 G/l.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie są obecnie ustalone (patrz sekcja „Dzieci”).

Donoszenie o podejrzewanych działań niepożądanych

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata (od daty produkcji in bulk).

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Podanie podskórne. Nie mieszać z innymi lekami.

Podanie dożylnie (bolusowo) (wyłącznie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST). Enoksaparyna sodowa może być bezpiecznie podawana razem z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Opakowanie. Po 0,2 ml (2000 anty-Xa JM) lub po 0,4 ml (4000 anty-Xa JM), lub po 0,6 ml (6000 anty-Xa JM) w strzykawkach wstępnie napełnionych, po 2 strzykawki w blisterze, po 1 lub 5 blisterów w opakowaniu.

Po 0,8 ml (8000 anty-Xa JM) lub po 1 ml (10000 anty-Xa JM) w strzykawkach wstępnie napełnionych, po 2 strzykawki w blisterze, po 1 blisterze w opakowaniu.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Spółka akcyjna prywatna „Lekhim-Charków”.

Produkcja z produktu in bulk firmy producenta Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd., Chiny.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61115, województwo charkowskie, miasto Charków, ul. Seweryna Potockiego 36.