Enoxaparina Lekhim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ENOXAPARINA-LEKХIM (ENOXAPARIN-LEKНIM)

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di enoxaparina sodica*, equivalente a 10 000 UI anti-Xa;

1 siringa preriempita contiene 2000 UI anti-Xa/0,2 ml, equivalente a 20 mg di enoxaparina sodica*, oppure 4000 UI anti-Xa/0,4 ml, equivalente a 40 mg di enoxaparina sodica*, oppure 6000 UI anti-Xa/0,6 ml, equivalente a 60 mg di enoxaparina sodica*, oppure 8000 UI anti-Xa/0,8 ml, equivalente a 80 mg di enoxaparina sodica*, oppure 10 000 UI anti-Xa/1 ml, equivalente a 100 mg di enoxaparina sodica*;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

* L'enoxaparina sodica è una sostanza biologica ottenuta mediante depolimerizzazione alcalina dell'estere benzilico dell'eparina, derivata dalla mucosa intestinale del suino.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini.

Codice ATC B01A B05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) con un peso molecolare medio di circa 4500 Dalton, in cui le attività antitrombotica e anticoagulante dell’eparina standard non sono correlate tra loro. La sostanza attiva è presente sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l’enoxaparina sodica mostra un’elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa o antitrombinica (circa 28 UI/mg), con un rapporto di 3:6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall’antitrombina III (ATIII), che determina gli effetti antitrombotici nell’uomo.

Oltre all’attività anti-Xa/IIa, sono state riscontrate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell’enoxaparina in volontari sani e in pazienti, nonché in modelli preclinici. Tra queste vi sono l’inibizione, dipendente da ATIII, di altri fattori della coagulazione come il fattore VIIa, l’induzione del rilascio dell’inibitore endogeno della via del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall’endotelio vascolare nella circolazione sistemica. È noto che questi fattori influenzano l’effetto antitrombotico complessivo dell’enoxaparina sodica.

Quando utilizzata per scopi profilattici, l’enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando impiegata a scopo terapeutico, l’aPTT può aumentare da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, al picco di attività.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell’embolia venosa associata a interventi chirurgici

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento chirurgico di protesi dell’anca, 179 pazienti senza tromboembolia venosa, che avevano ricevuto una terapia iniziale all’atto del ricovero con enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) per via sottocutanea (s.c.), sono stati assegnati in modo casuale a ricevere, dopo la dimissione, o enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n=90) una volta al giorno per via s.c., oppure placebo (n=89) per 3 settimane. L’incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; inoltre, non sono stati registrati casi di embolia polmonare (TEP). Non sono state osservate emorragie maggiori.

I dati sull’efficacia sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

Indice	Enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) 1 volta al giorno sottocuteo, n (%)	Placebo 1 volta al giorno sottocuteo, n (%)
Tutti i pazienti sottoposti a profilassi prolungata	90 (100)	89 (100)
Numero totale di casi di TVP (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Numero totale di casi di TVP (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Numero di TVP di localizzazione prossimale (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Valore p rispetto al placebo è 0,008. # Valore p rispetto al placebo è 0,537.

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna TVTE, sottoposti a intervento chirurgico di protesi d'anca e trattati con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) sottocute al momento del ricovero, sono stati randomizzati per ricevere dopo la dimissione ospedaliera o enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno sottocute, oppure placebo (n = 131) per 3 settimane. Analogamente ai risultati del primo studio, l'incidenza di TVTE durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al placebo, sia in termini di numero totale di TVTE (enoxaparina sodica – 21 [16%], rispetto al placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), sia di TVP prossimale (enoxaparina sodica – 8 [6,1%], rispetto al placebo – 28 [21,4%]; p = <0,001). Non sono state osservate differenze significative in termini di sanguinamento maggiore tra il gruppo enoxaparina sodica e il gruppo placebo.

Profilassi prolungata della TVP dopo intervento chirurgico oncologico

In uno studio multicentrico in doppio cieco è stata confrontata la sicurezza e l'efficacia di un regime di profilassi di 4 settimane rispetto a uno di 1 settimana con enoxaparina sodica, coinvolgendo 332 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva per cancro addominale o pelvico. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) sottocute) una volta al giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati assegnati casualmente a ricevere enoxaparina sodica o placebo per ulteriori 21 giorni. Tra il giorno 25 e il giorno 31 è stata eseguita una flebografia bilaterale, oppure prima se si manifestavano sintomi di TVTE. Il follow-up dei pazienti è proseguito per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo chirurgia oncologica addominale o pelvica ha ridotto in modo significativo l'incidenza di trombosi confermata mediante flebografia rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per 1 settimana. L'incidenza di TVTE al termine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. La differenza si è mantenuta al terzo mese [13,8% contro 5,5% (n = 23 contro 9), p = 0,01]. Non sono state osservate differenze nell'incidenza di sanguinamenti o di altre complicanze durante la fase in doppio cieco né durante la fase di follow-up.

Prevenzione della TVTE nei pazienti medici con malattie acute che determinano un'attesa riduzione della mobilità

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l'enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocute è stata confrontata con placebo per la profilassi della TVP in pazienti medici con grave riduzione della mobilità durante una malattia acuta (definita come capacità di camminare per una distanza <10 metri entro ≤3 giorni). Allo studio sono stati inclusi pazienti con scompenso cardiaco (classe funzionale III o IV NYHA [New York Heart Association]), insufficienza respiratoria acuta o cronica complicata, o infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché con almeno un fattore di rischio per TVTE (età ≥75 anni, neoplasia, pregressa TVTE, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Complessivamente, sono stati inclusi nello studio 1102 pazienti, dei quali 1073 hanno ricevuto il trattamento in esame. La durata del trattamento è stata di 6-14 giorni (durata media di 7 giorni). L'enoxaparina sodica somministrata alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocute ha ridotto in modo significativo l'incidenza di TVTE rispetto al placebo. I dati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Indice	Enoxaparina sodica 2000 UI (20 mg) 1 volta al giorno sottocute, n (%)	Enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) 1 volta al giorno sottocute, n (%)	Placebo n (%)
Tutti i pazienti trattati durante la malattia acuta	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Numero totale di casi di TEV (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Numero totale di casi di TVP (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Numero di casi di TVP prossimale (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
TEV — includeva casi di TVP, embolia polmonare e morte considerata conseguente a un evento tromboembolico. * Il valore p rispetto al placebo è 0,0002.

Dopo circa 3 mesi dall'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TVP nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativamente più bassa rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza di emorragie generali e maggiori è stata rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento della trombosi venosa profonda, con o senza embolia polmonare

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con TVP acuta degli arti inferiori, con o senza EP, sono stati randomizzati per ricevere un trattamento ospedaliero con: (i) enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea; oppure enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore per via sottocutanea; oppure eparina mediante iniezione endovenosa in bolo (5000 UI) seguita da infusione continua (per ottenere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti hanno partecipato allo studio e tutti hanno ricevuto il trattamento. Tutti i pazienti hanno inoltre ricevuto warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina per raggiungere un valore del rapporto normalizzato internazionale (INR) compreso tra 2,0 e 3,0), iniziando entro 72 ore dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica o con la terapia standard con eparina. La durata del trattamento è stata di 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'obiettivo di INR con warfarin sodico. Entrambi gli schemi di somministrazione di enoxaparina sodica si sono dimostrati equivalenti alla terapia standard con eparina per quanto riguarda la riduzione del rischio di tromboembolie venose ricorrenti (TVP e/o EP). I dati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Indice	Enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) 1 volta al giorno sottocute, n (%)	Enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) 2 volte al giorno sottocute, n (%)	Eparina somministrazione endovenosa con aggiustamento della dose in base ai livelli di TCA, n (%)
Tutti i pazienti con TVP, con o senza EP, trattati	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Numero totale di episodi di TVP (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Numero di soli episodi di TVP (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Numero di episodi di TVP prossimale (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Numero di episodi di EP (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
TVP — trombosi venosa profonda (TVP e/o EP). * Gli intervalli di confidenza al 95% per la differenza tra i gruppi di trattamento rispetto alla frequenza totale di TVP sono stati: per enoxaparina sodica una volta al giorno rispetto all’eparina — da –3,0 a 3,5. per enoxaparina sodica ogni 12 ore rispetto all’eparina — da –4,2 a 1,7.

La frequenza di emorragie gravi è stata rispettivamente del 1,7% nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3% nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1% nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento a lungo termine della TVP e dell'EP e prevenzione della loro recidiva in pazienti con cancro attivo

Negli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, la frequenza di recidiva di TVP/EP in pazienti trattati con enoxaparina una o due volte al giorno per un periodo di 3-6 mesi è risultata comparabile a quella osservata con warfarin.

L'efficacia in condizioni di vita reale è stata valutata in una coorte comprendente 4451 pazienti con TVP sintomatica e cancro attivo, inclusi nel registro multinazionale RIETE relativo a pazienti con TVP e altre condizioni trombotiche. Di questi, 3526 pazienti hanno ricevuto eparina di basso peso molecolare (enoxaparina) per via sottocutanea per 6 mesi, mentre 925 pazienti hanno ricevuto tinzaparina o dalteparina per via sottocutanea.

Tra i 3526 pazienti trattati con enoxaparina, 891 hanno ricevuto una terapia iniziale alla dose di 1,5 mg/kg una volta al giorno come trattamento iniziale e mantenimento prolungato fino a 6 mesi (una sola volta al giorno), mentre 1854 pazienti hanno ricevuto inizialmente 1,0 mg/kg due volte al giorno, seguiti da 1,5 mg/kg una volta al giorno (da due volte al giorno a una volta al giorno) come trattamento prolungato fino a 6 mesi. La durata media del trattamento prima del passaggio da uno schema all'altro è stata rispettivamente di 17 e 8 giorni. Non sono state osservate differenze significative nella frequenza di recidive di TVP/EP tra i due gruppi (vedere tabella); l'enoxaparina soddisfaceva il criterio prestabilito di non inferiorità con un rapporto di rischio pari a 1,5 (rapporto di rischio aggiustato per le covariate rilevanti: 0,817; IC 95%: 0,499-1,336). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi riguardo al rischio relativo di emorragie gravi (fatali o non fatali) e mortalità per qualsiasi causa (vedere tabella).

Tabella 4

Risultato	Enoxaparina Lekhim n=3526 (%)	Altri EPO n=925 (%)	Coefficienti di rischio corretti enoxaparina / altri EPO [intervallo di confidenza 95%] (%)
Recidiva TVP	70 (2,0)	23 (2,5)	0,817 [0,499-1,336]
Emorragia significativa	111 (3,1)	18 (1,9)	1,522 [0,899-2,577]
Emorragia non significativa	87 (2,5)	24 (2,6)	0,881 [0,550-1,410]
Mortalità complessiva	666 (18,9)	157 (17,0)	0,974 [0,813-1,165]

Panoramica dei risultati in base al regime di trattamento utilizzato nello studio RIETECAT, per i volontari che hanno completato il percorso di 6 mesi, riportata di seguito:

Tabella 5

Risultato N (%) (95% CI)	Enoxaparina sodica tutti gli schemi	Enoxaparina sodica tutti gli schemi					NMHE registrati nell'UE
		Enoxaparina sodica 1 volta	Enoxaparina sodica 2 volte	Enoxaparina sodica 2 volte – 1 volta	Enoxaparina sodica 1 volta – 2 volte	Enoxaparina sodica con più di un passaggio
	N=1432	N=444	N=529	N=406	N=14	N=39	N=428
Reiterazione VTE	70 (4,9) (3,8-6,0)	33 (7,4) (5,0-9,9)	22 (4,2) (2,5-5,9)	10 (2,5) (0,9-4,0)	1 (7,1) (0-22,6)	4 (10,3) (0,3-20,2)	23 (5,4) (3,2-7,5)
Sanguinamento maggiore (fatale e non fatale)	111 (7,8) (6,4-9,1)	31 (7,0) (4,6-9,4)	52 (9,8) (7,3-12,4)	21 (5,2) (3,0-7,3)	1 (7,1) (0-22,6)	6 (15,4) (3,5-27,2)	18 (4,2) (2,3-6,1)
Sanguinamenti clinicamente rilevanti non maggiori	87 (6,1) (4,8-7,3)	26 (5,9) (3,7-8,0)	33 (6,2) (4,2-8,3)	23 (5,7) (3,4-7,9)	1 (7,1) (0-22,6)	4 (10,3) (0,3-20,2)	24 (5,6) (3,4-7,8)
Mortalità per qualsiasi causa	666 (46,5) (43,9-49,1)	175 (39,4) (34,9-44,0)	323 (61,1) (56,9-65,2)	146 (36,0) (31,3-40,6)	6 (42,9) (13,2-72,5)	16 (41,0) (24,9-57,2)	157 (36,7) (32,1-41,3)
Mortalità correlata a embolia polmonare fatale o sanguinamento fatale	48 (3,4) (2,4-4,3)	7 (1,6) (0,4-2,7)	35 (6,6) (4,5-8,7)	5 (1,2) (0,2-2,3)	0	1 (2,6) (0-7,8)	11 (2,6) (1,1-4,1)
*Tutti i dati con IC 95%

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del tratto ST

In un ampio studio multicentrico, a cui hanno partecipato 3171 pazienti durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q, i pazienti sono stati randomizzati in gruppi che ricevevano, insieme all'acido acetilsalicilico (100-325 mg una volta al giorno), oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore oppure eparina non frazionata per via endovenosa, aggiustata in base al TTPa. I pazienti sono stati ricoverati per un periodo non inferiore a 2 giorni e non superiore a 8 giorni, fino alla stabilizzazione delle condizioni cliniche, procedure di rivascolarizzazione o dimissione ospedaliera. Il follow-up dei pazienti doveva durare fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo la frequenza combinata di angina, infarto miocardico e morte dal 19,8% al 16,6% (riduzione del rischio relativo del 16,2%) al 14° giorno. Tale riduzione della frequenza combinata si è mantenuta anche al 30° giorno (dal 23,3% al 19,8%; riduzione del rischio relativo del 15%).

Non sono state osservate differenze significative riguardo alle emorragie maggiori, anche se si è verificata più frequentemente emorragia nel sito dell'iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI)

In un ampio studio multicentrico su 20.479 pazienti con STEMI eleggibili alla terapia fibrinolitica, i pazienti sono stati randomizzati in gruppi che ricevevano o enoxaparina sodica come singola iniezione endovenosa in bolo da 3000 UI (30 mg) più 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea, seguita da somministrazione sottocutanea di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, oppure eparina non frazionata endovenosa, aggiustata in base al TTPa per 48 ore. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La posologia dell'enoxaparina sodica è stata aggiustata per pazienti con grave compromissione della funzionalità renale e per pazienti anziani di età superiore a 75 anni. Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino alla dimissione ospedaliera o per almeno 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato eseguito un intervento coronarico percutaneo (PCI) con supporto antitrombotico con i farmaci oggetto dello studio in modalità cieca. Pertanto, ai pazienti che ricevevano enoxaparina sodica, il PCI è stato eseguito in concomitanza con l'enoxaparina (senza cambiare farmaco), seguendo il regime stabilito negli studi precedenti, ovvero senza dosi aggiuntive di enoxaparina sodica se l'ultima somministrazione sottocutanea era avvenuta meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, oppure con un bolo endovenoso di enoxaparina sodica alla dose di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se dall'ultima iniezione sottocutanea di enoxaparina al gonfiaggio del palloncino erano trascorse più di 8 ore.

Rispetto all'eparina non frazionata (NFS), l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza dell'endpoint primario, combinazione di morte per qualsiasi causa o infarto miocardico ricorrente nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9% nel gruppo enoxaparina sodica rispetto al 12,0% nel gruppo NFS], con una riduzione del rischio relativo del 17% (p<0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per diversi parametri di efficacia, si sono manifestati entro 48 ore, con una riduzione relativa del rischio di infarto miocardico ricorrente del 35% rispetto al trattamento con NFS (p < 0,001).

L'effetto favorevole dell'enoxaparina sodica sull'endpoint primario è stato uniforme in tutti i sottogruppi chiave, inclusi età, sesso, localizzazione dell'infarto, presenza di diabete mellito anamnestico, storia pregressa di infarto miocardico, tipo di fibrinolitico somministrato e tempo di trattamento con il farmaco in studio.

È stata osservata una significativa superiorità del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'NFS nei pazienti sottoposti a PCI entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del rischio relativo del 23%) o trattati in modo conservativo (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione).

L'incidenza dell'endpoint combinato a 30 giorni di morte, infarto miocardico ricorrente o emorragia intracranica (indicatore di beneficio clinico netto) è risultata significativamente più bassa (p<0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (10,1%) rispetto al gruppo eparina (12,2%), corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 17% a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

L'incidenza di emorragie maggiori a 30 giorni è risultata statisticamente più elevata (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (2,1%) rispetto al gruppo eparina (1,4%). È stata osservata una maggiore frequenza di emorragie gastrointestinali nel gruppo enoxaparina sodica (0,5%) rispetto al gruppo eparina (0,1%), mentre l'incidenza di emorragie intracraniche è risultata simile in entrambi i gruppi (0,8% nel gruppo enoxaparina sodica contro 0,7% nel gruppo eparina).

L'effetto favorevole dell'enoxaparina sodica sull'endpoint primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di osservazione di 12 mesi.

Compromissione della funzionalità epatica. Secondo dati letterari, l'uso di enoxaparina sodica a 4000 UI (40 mg) nei pazienti con cirrosi epatica (classi B-C secondo la classificazione Child-Pugh) è sicuro ed efficace nella prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi pubblicati potrebbero presentare alcune limitazioni. È necessaria cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di emorragia (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), e attualmente non sono stati condotti studi formali sulla posologia del farmaco per pazienti con cirrosi epatica (classi A, B o C secondo Child-Pugh).

Farmacocinetica.

Caratteristiche generali. I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla dinamica dell'attività anti-Xa plasmatica e dell'attività anti-IIa, dopo somministrazione singola e ripetuta per via sottocutanea, nonché dopo singola somministrazione endovenosa, entro i range di dosaggio raccomandati. La quantificazione dell'attività farmacocinetica anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, basata sull'attività anti-Xa, è prossima al 100%.

Possono essere utilizzate diverse dosi, formulazioni e schemi di somministrazione.

Il livello plasmatico medio massimo di attività anti-Xa viene raggiunto entro 3-5 ore dopo l'iniezione sottocutanea e raggiunge circa 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml di attività anti-Xa dopo singola somministrazione sottocutanea di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg), rispettivamente.

Un bolo endovenoso da 3000 UI (30 mg), seguito da 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanei ogni 12 ore, ha garantito un livello iniziale massimo di attività anti-Xa plasmatica di 1,16 UI/ml (n=16) e un'esposizione media corrispondente all'88% dei livelli allo steady state. Lo steady state viene raggiunto entro il secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea secondo gli schemi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo steady state viene raggiunto entro il secondo giorno con un coefficiente di esposizione medio circa il 15% superiore rispetto a quello osservato dopo dose singola. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo steady state viene raggiunto entro il 3°-4° giorno, con un coefficiente di esposizione medio circa il 65% superiore rispetto a quello dopo dose singola, e livelli medi massimi e minimi di attività anti-Xa di circa 1,2 e 0,52 UI/ml, rispettivamente.

Volume e concentrazione dell'iniezione nell'intervallo 100-200 mg/ml non influenzano i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nel range di dosaggio raccomandato, la farmacocinetica dell'enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e inter-paziente è bassa. Non si osserva accumulo dopo ripetute somministrazioni sottocutanee.

Il livello di attività anti-IIa plasmatica dopo somministrazione sottocutanea è circa 10 volte inferiore rispetto a quello di attività anti-Xa. Il livello massimo medio di attività anti-IIa viene raggiunto circa 3-4 ore dopo l'iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazioni multiple secondo gli schemi di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, rispettivamente.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri, prossimo al volume di sangue circolante.

Biotrasformazione. L'enoxaparina sodica viene metabolizzata principalmente nel fegato tramite desolfatazione e/o depolimerizzazione in forme a basso peso molecolare con attività biologica notevolmente ridotta.

Eliminazione. L'enoxaparina sodica è un farmaco a basso clearance, con un clearance medio dell'attività anti-Xa plasmatica di 0,74 l/ora dopo infusione di 6 ore alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita di circa 5 ore dopo singola dose sottocutanea, fino a circa 7 ore dopo dosi ripetute.

Il clearance renale dei frammenti attivi comprende circa il 10% della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale di frammenti attivi e inattivi è del 40% della dose.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell'enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello dei pazienti più giovani, se la funzionalità renale è normale. Tuttavia, poiché la funzionalità renale diminuisce con l'età, nei pazienti anziani può verificarsi una ridotta eliminazione dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione della funzionalità epatica. In uno studio condotto su pazienti con cirrosi progressiva che ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del picco di attività anti-Xa è risultata correlata all'aumento della gravità della compromissione epatica (valutata secondo le categorie Child-Pugh). Tale riduzione è stata principalmente associata alla riduzione dei livelli di antitrombina III nei pazienti con compromissione epatica.

Compromissione della funzionalità renale. È stata osservata una relazione lineare tra clearance dell'attività anti-Xa plasmatica e clearance della creatinina allo steady state, indicante una riduzione del clearance dell'enoxaparina sodica nei pazienti con compromissione renale. L'esposizione all'attività anti-Xa, espressa come AUC, aumenta leggermente in caso di compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) dopo dosi ripetute sottocutanee di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'AUC allo steady state aumenta significativamente, in media del 65%, dopo somministrazione ripetuta sottocutanea di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Emodialisi. La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo singola somministrazione endovenosa alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma l'AUC è risultata doppia rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC dell'attività anti-Xa allo steady state è risultato leggermente più elevato in volontari sani con obesità (IMC 30-48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo plasmatico di attività anti-Xa non aumenta. Si osserva un clearance corretto per peso corporeo più basso nei pazienti con obesità dopo somministrazione sottocutanea.

Quando il farmaco è stato somministrato a dosi non corrette per peso corporeo, dopo singola iniezione sottocutanea di 4000 UI (40 mg), l'esposizione all'attività anti-Xa è risultata del 52% più elevata nelle donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27% più elevata negli uomini con basso peso corporeo (< 57 kg), rispetto al gruppo di controllo con peso normale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni farmacocinetiche. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra enoxaparina sodica e trombolitici in caso di somministrazione concomitante.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate manifestazioni di effetti indesiderati dopo somministrazione di 15 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani, e di 10 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa sia in ratti che in scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha mostrato attività mutagena nei test in vitro, inclusi il test di Ames, il test di mutazione diretta delle cellule di linfoma del topo, né alcuna attività clastogenica nel test in vitro di aberrazione cromosomica nei linfociti umani, né nel test in vivo di aberrazione cromosomica nelle cellule del midollo osseo del ratto.

Studi condotti su femmine gravide di ratti e conigli, con somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica fino a 30 mg/kg/giorno, non hanno evidenziato alcuna prova di effetto teratogeno o fetotossicità. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non influisce sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto con dosi sottocutanee fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Il medicinale è indicato per l'uso negli adulti:

• Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o interventi chirurgici generali, inclusi interventi per patologie oncologiche.
• Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un rischio aumentato di tromboembolia venosa.
• Per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), ad eccezione dei casi di TEP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico.
• Per il trattamento a lungo termine della TVP e della TEP e per prevenire le loro recidive nei pazienti con cancro attivo.
• Per la prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'emodialisi.
• Nel sindrome coronarico acuto:
  • per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l'assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), in particolare nei pazienti per i quali è previsto un trattamento farmacologico o un successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

Controindicazioni.

L'enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare, o a qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta dall'eparina mediata da meccanismo immunologico (TEI) negli ultimi 100 giorni o presenza di anticorpi circolanti (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
• Emorragia attiva clinicamente significativa o condizioni con alto rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, neoplasia maligna con alto rischio emorragico, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali;
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale, se l'enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandato l'uso concomitante con i seguenti medicinali

Farmaci che influenzano l'omeostasi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Si raccomanda di sospendere l'uso di alcuni farmaci che influenzano l'omeostasi prima di iniziare il trattamento con enoxaparina sodica, salvo che non vi siano indicazioni assolute. Se tale combinazione è indicata, l'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

I farmaci che influenzano l'omeostasi comprendono:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi il ketorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmaci il cui uso concomitante richiede cautela

I seguenti medicinali devono essere utilizzati con cautela in associazione con enoxaparina sodica.

• Altri farmaci che influenzano l'omeostasi, ad esempio:
  • inibitori dell'aggregazione piastrinica, inclusi acido acetilsalicilico utilizzato a dosi antiaggreganti (protezione cardiaca), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del recettore glicoproteico IIb/IIIa indicati nel sindrome coronarico acuto a causa del rischio emorragico;
  • destrano 40;
  • corticosteroidi sistemici
• Farmaci che aumentano i livelli di potassio:

I farmaci che aumentano i livelli di potassio nel siero possono essere somministrati contemporaneamente all'enoxaparina sodica sotto stretto controllo clinico e di laboratorio (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche di impiego.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Al fine di migliorare la loro tracciabilità, si raccomanda che il personale sanitario registri il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione del paziente.

Avvertenze generali. L'enoxaparina sodica non deve essere utilizzata come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, i pesi molecolari, le attività specifiche anti-fattore Xa e anti-fattore IIa, le unità di attività, i dosaggi e l'efficacia clinica e la sicurezza. Ciò comporta differenze nella farmacocinetica e nell'attività biologica (ad esempio, attività antitrombinica, interazione con le piastrine). Pertanto, si deve prestare particolare attenzione alle istruzioni per l'uso specifiche di ciascun medicinale e seguirle rigorosamente.

Presenza di IST anamnestica (> 100 giorni). L'uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con storia di trombocitopenia indotta da eparina (IST) immune-mediata negli ultimi 100 giorni o con anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con storia di IST immune-mediata (> 100 giorni) ma senza anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare enoxaparina sodica in questi casi deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di utilizzare alternative non epariniche (ad esempio, danaparoid sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico

Nei pazienti con cancro e piastrinopenia inferiore a 80 × 10⁹/L, il trattamento anticoagulante deve essere considerato caso per caso e si raccomanda un controllo rigoroso.

Il rischio di IST mediata da anticorpi esiste anche con l'uso di EBPM. In caso di trombocitopenia, questa si manifesta generalmente tra il 5° e il 21° giorno dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di IST è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con neoplasie.

Per questo motivo, si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento stesso.

In caso di sintomi clinici che potrebbero indicare IST (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, lesioni cutanee dolorose nel sito di iniezione, reazioni allergiche o anafilattoidi durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che devono informare immediatamente il medico.

Nella pratica clinica, in caso di confermata riduzione significativa del livello piastrinico (30−50% rispetto al valore iniziale), il trattamento con enoxaparina sodica deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere passato a un anticoagulante alternativo non eparinico.

Manifestazioni emorragiche. Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi emorragie in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare la sua origine e iniziare un trattamento appropriato.

L'enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere utilizzata con cautela in condizioni che aumentano la probabilità di emorragia, come:

• disturbi dell'emostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• recente ictus ischemico;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• chirurgia neurologica o oftalmologica;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio

L'enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la prevenzione della TVP non ha un effetto significativo sul tempo di sanguinamento, sui parametri generali di coagulazione, né sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno con le piastrine.

Quando il medicinale viene utilizzato a dosi più elevate, il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT) possono aumentare. Poiché non esiste una relazione lineare tra l'aumento dell'aPTT e dell'ACT e l'aumento dell'attività antitrombotica dell'enoxaparina sodica, questi parametri non sono affidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l'attività dell'enoxaparina sodica.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare

L'anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall'assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di ematomi neuroassiali con l'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali eventi sono rari con dosi di enoxaparina sodica pari a 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o inferiori. Il rischio aumenta con l'uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l'uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'emostasi (ad esempio, FANS), con punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute, o in pazienti con interventi chirurgici o deformità della colonna vertebrale in anamnesi.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia associato all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o la puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l'effetto anticoagulante dell'enoxaparina sodica è minimo, anche se il momento esatto in cui si raggiunge un effetto anticoagulante sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve inoltre considerare che l'eliminazione dell'enoxaparina sodica è più prolungata nei pazienti con clearance della creatinina tra 15 e 30 ml/min (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Se il medico decide di utilizzare un anticoagulante durante anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, alterazioni sensoriali e motorie (intorpidimento o debolezza agli arti inferiori), disfunzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi. Se si sospetta la formazione di un ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostiche e terapeutiche adeguate, inclusa la possibile decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire conseguenze neurologiche avverse.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati riportati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea con l'uso di EBPM; in tali casi, il medicinale deve essere immediatamente sospeso.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per minimizzare il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), è essenziale rispettare rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È fondamentale ottenere un emostasi nel sito di puntura dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se si utilizza un dispositivo per la chiusura del sito di puntura, l'introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se si utilizza la compressione manuale del vaso, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose programmata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare precocemente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L'uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta non è generalmente raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l'uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica nei pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati riportati casi isolati di trombosi della valvola artificiale in pazienti con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi. La presenza di fattori di rischio aggiuntivi, la malattia di base e la mancanza di dati clinici limitano la valutazione di questi casi. Alcuni di questi casi si sono verificati in donne in gravidanza, con trombosi che ha portato alla morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali hanno ricevuto enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli che hanno causato il blocco della valvola e la morte della madre e del feto. Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati singoli casi di trombosi delle valvole in donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi. Le donne in gravidanza con protesi valvolari meccaniche possono avere un rischio aumentato di tromboembolia.

Pazienti anziani. Con l'uso del medicinale nel range di dosi profilattiche, nei pazienti anziani non è stato osservato un aumento della tendenza all'emorragia. Con l'uso del medicinale a dosi terapeutiche nei pazienti anziani (soprattutto oltre gli 80 anni), è possibile un aumento del rischio di complicanze emorragiche. Nei pazienti di età superiore a 75 anni in trattamento per infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico e può essere considerata l'opportunità di ridurre la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale si osserva un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico e può essere considerato utile il monitoraggio biologico mediante determinazione dell'attività anti-fattore Xa (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) per mancanza di dati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), poiché l'esposizione all'enoxaparina è significativamente aumentata, si raccomanda un'adeguata modulazione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non si raccomanda l'adeguamento della dose.

Alterazioni della funzionalità epatica. L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica a causa del rischio aumentato di emorragia. L'adeguamento della dose basato sul monitoraggio dei livelli di attività anti-fattore Xa non è affidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandato (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e uomini con basso peso corporeo (< 57 kg), si è osservato un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza correzione per peso corporeo), con conseguente aumento del rischio di emorragia. Per questo motivo, si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico per questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del medicinale nei pazienti con obesità (IMC > 30 kg/m²) non sono state sufficientemente studiate e attualmente non esiste un consenso sull'opportunità di adeguare la dose per questa categoria di pazienti. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per possibili sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e in pazienti che assumono medicinali in grado di aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti a rischio di iperkaliemia.

Contenuto di sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Eruzione pustolosa esantematica generalizzata acuta. Sono stati riportati casi di eruzione pustolosa esantematica generalizzata acuta (EPGEA) con frequenza sconosciuta in relazione al trattamento con enoxaparina. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della malattia e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la somministrazione di enoxaparina sodica deve essere immediatamente interrotta e deve essere considerato un trattamento alternativo (se appropriato).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non ci sono prove che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare nell'uomo durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Al momento non sono disponibili dati sul primo trimestre.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato segni di fetotossicità o teratogenicità (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Gli studi sugli animali hanno mostrato un passaggio minimo dell'enoxaparina attraverso la placenta.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se chiaramente indicata dal medico.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere attentamente monitorate per segni di emorragia o eccessiva attività anticoagulante e devono essere avvertite del rischio di manifestazioni emorragiche. Nel complesso, i dati disponibili indicano l'assenza di prove di un aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto alle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole cardiache artificiali (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). Se è prevista un'anestesia epidurale, si raccomanda di sospendere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento. Non è noto se l'enoxaparina venga escreta in forma inalterata nel latte materno umano. Nei ratti durante l'allattamento, il passaggio di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso. L'assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile; pertanto, può essere utilizzata dalle donne durante l'allattamento.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull'effetto dell'enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'enoxaparina sodica non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio. Prevenzione della tromboembolia venosa in pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il rischio tromboembolico individuale nei pazienti può essere valutato mediante un modello (scala) di stratificazione del rischio validato.

• Per i pazienti con rischio tromboembolico moderato, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l'inizio della terapia con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) prima dell'intervento chirurgico (2 ore prima dell'intervento) è efficace e sicuro nei casi di chirurgia con rischio moderato.

La terapia con enoxaparina sodica nei pazienti a rischio moderato deve essere proseguita per un periodo minimo di 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero clinico (ad esempio, capacità di deambulazione). Il trattamento profilattico deve essere continuato finché il paziente presenta una ridotta mobilità significativa.

• Per i pazienti con alto rischio tromboembolico, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell'intervento chirurgico. Se necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell'intervento chirurgico (ad esempio, paziente ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l'ultima iniezione deve essere effettuata non oltre 12 ore prima dell'intervento e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l'intervento chirurgico.
• Nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici maggiori, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 5 settimane.
• Nei pazienti ad alto rischio di TVP sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 4 settimane.

Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti medici. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). La terapia con enoxaparina sodica deve essere continuata per 6-14 giorni, indipendentemente dal recupero clinico (ad esempio, capacità di deambulazione). I benefici di un trattamento superiore a 14 giorni non sono stati dimostrati.

Trattamento di TVP e embolia polmonare (EP). L'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea come iniezione singola da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema di dosaggio deve essere scelto dal medico sulla base di una valutazione individuale che includa la valutazione del rischio di complicanze tromboemboliche e del rischio di complicanze emorragiche. Lo schema da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere prescritto ai pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TVP. Lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come quelli con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, TVP recidivante o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L'enoxaparina sodica viene generalmente utilizzata per una media di 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziata la terapia con anticoagulanti orali (vedi "Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali diretti e viceversa" alla fine di questa sezione).

Nel trattamento prolungato della TVP e dell'EP e nella prevenzione delle loro recidive nei pazienti con cancro attivo, i medici devono valutare attentamente i rischi individuali di tromboembolia e di emorragia.

La dose raccomandata è di 100 UI/kg (1 mg/kg) somministrata per via sottocutanea due volte al giorno per 5-10 giorni, seguita da iniezione sottocutanea da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno per 6 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, deve essere rivalutato il beneficio della terapia anticoagulante continua.

Prevenzione della formazione di trombi durante l'ematodiafiltrazione. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di complicanze emorragiche, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l'ematodiafiltrazione, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata nel circuito arterioso all'inizio della seduta di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una seduta di dialisi della durata di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la seduta è più lunga del solito, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull'uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sedute di ematodiafiltrazione.

Sindrome coronarica acuta: trattamento di angina instabile e infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI)

• Per il trattamento dell'angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via sottocutanea, in associazione con terapia antitrombotica. Il trattamento deve essere iniziato per almeno 2 giorni e proseguito fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.
• In tutti i pazienti senza controindicazioni, si raccomanda l'uso di acido acetilsalicilico per via orale con una dose di carico iniziale di 150-300 mg (per pazienti che non hanno ancora assunto acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75-325 mg al giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.
• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), si raccomanda una somministrazione endovenosa (e.v.) unica in bolo di 3000 UI (30 mg) di enoxaparina sodica + una dose da 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazione del farmaco alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta un'adeguata terapia antitrombotica, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno), se non ci sono controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Se utilizzato in combinazione con terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l'enoxaparina sodica deve essere somministrata nell'intervallo compreso tra 15 minuti prima dell'inizio della terapia fibrinolitica e 30 minuti dopo l'inizio della terapia fibrinolitica.
• Le caratteristiche di dosaggio per i pazienti di età ≥75 anni sono riportate più avanti («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l'ultima dose di enoxaparina sodica è stata somministrata per via sottocutanea meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del farmaco. Se l'ultima somministrazione sottocutanea è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. da 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia dell'enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.

Pazienti anziani. Per tutti gli usi indicati, ad eccezione dell'infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), non è necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti anziani, salvo nei casi di compromissione renale (vedi sotto «Compromissione renale» e sezione «Avvertenze particolari»). Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST nei pazienti di età superiore a 75 anni, non deve essere somministrato il bolo endovenoso iniziale. Il trattamento deve iniziare con una dose da 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da somministrazione del farmaco alla dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. per le dosi successive. Per le caratteristiche di dosaggio nei pazienti anziani con compromissione renale, vedere il paragrafo «Compromissione renale» e la sezione «Avvertenze particolari».

Compromissione epatica. Sono attualmente disponibili dati limitati sull'uso del farmaco nei pazienti con compromissione epatica (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Compromissione renale. (vedi sezioni «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»).

Grave compromissione renale. L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'ematodiafiltrazione.

Tabella 6

Dosaggio per pazienti con grave compromissione renale

(clearance della creatinina 15-30 ml/min)

Indicazioni	Schemi posologici
Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose	2000 UI (20 mg) sottocute una volta al giorno
Trattamento della TVP e dell'EP	100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute una volta al giorno
Trattamento prolungato della TVP e dell'EP in pazienti con cancro attivo	100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute una volta al giorno
Trattamento dell'angina instabile e del NSTEMI	100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute una volta al giorno
Trattamento dell'infarto acuto STEMI (in pazienti di età inferiore a 75 anni) Trattamento dell'infarto acuto STEMI (in pazienti di età superiore a 75 anni)	1 × 3000 UI (30 mg) in bolo endovena + 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute e successivamente 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute ogni 24 ore Senza bolo endovenoso iniziale: 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute e successivamente 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute ogni 24 ore

La dose raccomandata non richiede alcuna correzione in caso di utilizzo del medicinale per emodialisi.

Compromissione renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), si raccomanda un attento monitoraggio medico.

Modalità di somministrazione. Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e dell'EP, per il trattamento prolungato della TVP e dell'EP nei pazienti con cancro attivo, nonché per il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea.

• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante l'emodialisi, il medicinale deve essere somministrato nel ramo arterioso del circuito di dialisi.

Il medicinale contenuto nella siringa preriempita è pronto per l'uso immediato.

Nel caso di utilizzo di fiale o flaconi multidose, si raccomanda l'uso di una siringa tubercolina o di una siringa equivalente per garantire il prelievo del volume corretto del medicinale.

Tecnica di esecuzione dell'iniezione sottocutanea

Il medicinale deve essere somministrato preferibilmente con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda. Per evitare perdite di medicinale durante l'uso della siringa preriempita, non si deve eliminare la bolla d'aria presente nella siringa prima dell'iniezione. Se è necessario adattare la quantità da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe preriempite graduate, rimuovendo il volume in eccesso prima dell'iniezione per ottenere il volume desiderato. Si deve tener presente che in alcuni casi non è possibile ottenere una dose esatta a causa delle graduazioni della siringa, e in tal caso il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

La somministrazione deve essere effettuata alternativamente nella parete anterolaterale o posterolaterale sinistra o destra dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza, perpendicolarmente alla piega cutanea delicatamente tenuta tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non si deve massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione.

Il sistema di sicurezza delle siringhe preriempite con sistema di protezione dell'ago si attiva alla fine dell'iniezione.

Se il paziente si auto-somministra il medicinale, deve essere istruito a seguire le istruzioni per l'auto-somministrazione con la siringa preriempita dotata di sistema di protezione dell'ago.

Iniezione endovenosa (in bolo) (solo per l'indicazione infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST [STEMI])

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa si può utilizzare il medicinale in un'altra confezione — flacone multidose — oppure la siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare un'eventuale mescolanza dell'enoxaparina sodica con altri farmaci, il sito di accesso endovenoso deve essere lavato con un'adeguata quantità di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione glucosata al 5% prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di somministrazione dai farmaci. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione glucosata al 5% in acqua per iniezioni.

Bolo iniziale 3.000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3.000 UI (30 mg) utilizzando una siringa preriempita, è necessario rimuovere il volume in eccesso dalla siringa in modo che rimangano solo 3.000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3.000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente nel sistema per infusione endovenosa.

Bolo supplementare nei pazienti sottoposti a PCI quando l'ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. Nei pazienti sottoposti a PCI, è necessario somministrare un bolo endovenoso supplementare di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di un volume così ridotto, si raccomanda di diluire il medicinale a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Per ottenere una soluzione con concentrazione di 300 UI/ml a partire da una siringa preriempita contenente 6.000 UI (60 mg) di enoxaparina, si raccomanda di utilizzare un sacchetto per infusione da 50 ml (ad esempio, soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml [0,9%] oppure soluzione al 5% di glucosio in acqua per iniezioni) nel modo seguente: con una siringa si prelevano 30 ml dal sacchetto per infusione e si elimina il liquido. Si inietta il contenuto della siringa preriempita (6.000 UI [60 mg] di enoxaparina) nei 20 ml di liquido rimasti nel sacchetto. Si mescola delicatamente il contenuto del sacchetto.

Si preleva il volume richiesto della soluzione diluita con una siringa per somministrarlo nel sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato con la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) × 0,1] oppure si può utilizzare la tabella 7. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima della somministrazione del medicinale.

Tabella 7

Volume da somministrare tramite sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicinale alla concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Massa corporea	Dose necessaria in base a 30 UI/kg (0,3 mg/kg)	Volume da somministrare dopo la diluizione del medicinale alla concentrazione finale di 300 UI (3 mg)/ml
kg	UI	mg	ml
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Introduzione nella parte arteriosa del circuito dialitico. Il medicinale deve essere somministrato nella linea arteriosa del circuito dialitico per prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali e viceversa

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK) e viceversa. È necessario intensificare il monitoraggio clinico e il controllo degli esami di laboratorio [tempo di protrombina, espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per seguire l’effetto degli AVK.

Poiché occorre un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il massimo del loro effetto, si deve continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose costante per il tempo necessario a mantenere l’INR nell’intervallo terapeutico desiderato per l’indicazione specifica, sulla base di due analisi consecutive.

Nei pazienti in trattamento con AVK, è necessario interrompere l’assunzione di AVK e somministrare la prima dose di enoxaparina sodica quando l’INR si riduce a un valore al di sotto dell’intervallo terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica a anticoagulanti orali diretti (AOD) e viceversa. Nei pazienti in trattamento con enoxaparina sodica, è necessario interrompere l’uso di enoxaparina sodica e iniziare il trattamento con anticoagulanti orali diretti (AOD) entro 0−2 ore (vedere il foglio illustrativo dell’AOD specifico) prima del momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti in trattamento con AOD, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose di AOD.

Uso del medicinale in associazione ad anestesia spinale/epidurale o a puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti in concomitanza con anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un attento monitoraggio neurologico a causa del rischio di ematoma neuroassiale (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Uso di dosi profilattiche. È necessario rispettare un intervallo libero da punture di almeno 12 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica alla dose profilattica e l’introduzione dell’ago o del catetere.

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di prolungare l’intervallo fino all’esecuzione della puntura / all’inserimento o alla rimozione del catetere a un minimo di 24 ore.

La somministrazione iniziale di enoxaparina sodica 2 000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico non è applicabile in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. È necessario rispettare un intervallo libero da punture di almeno 24 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica alla dose terapeutica e l’introduzione dell’ago o del catetere (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di prolungare l’intervallo fino all’esecuzione della puntura / all’inserimento o alla rimozione del catetere a un minimo di 48 ore.

Nei pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno), si deve omettere la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli di attività anti-fattore Xa del farmaco sono ancora rilevabili e il rispetto di questi intervalli temporali non garantisce l’assenza di ematomi neuroassiali.

Pertanto, non si deve somministrare enoxaparina sodica per almeno 4 ore dopo una puntura spinale/epidurale e dopo la rimozione del catetere. Questo intervallo temporale deve essere determinato in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio, che deve considerare sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia associato alla procedura, tenendo conto dei fattori di rischio presenti nel paziente.

Istruzioni per l’autoiniezione con siringhe preriempite

1. Lavarsi le mani con acqua e sapone. Asciugarle.
2. Sistemarsi in una posizione comoda, seduti o sdraiati, in modo da essere rilassati. Assicurarsi di vedere bene il punto in cui si eseguirà l’iniezione. Una poltrona reclinabile, una sedia o un letto con cuscini sono ideali.
3. Scegliere un’area nell’addome a destra o a sinistra. Quest’area deve trovarsi ad almeno 5 centimetri dal centro dell’ombelico.

Attenzione: non eseguire l’iniezione entro un raggio di 5 cm dall’ombelico né in corrispondenza di cicatrici o ematomi. Cambiare il sito di iniezione alternando tra il lato sinistro e destro dell’addome, in base al sito in cui è stata eseguita l’ultima iniezione.

1. Estrarre dalla confezione il blister in plastica contenente la siringa preriempita. Aprire il blister ed estrarre la siringa preriempita.
2. Rimuovere con attenzione il cappuccio dell’ago dalla siringa. Gettare via il cappuccio. La siringa è già preriempita e pronta all’uso.

Non premere lo stantuffo prima di eseguire l’iniezione. Dopo aver rimosso il cappuccio, evitare che l’ago entri in contatto con qualsiasi superficie, per garantire che rimanga pulito (sterile).

1. Tenere la siringa con la mano con cui si scrive (come una matita), mentre con l’altra mano si afferra delicatamente la zona pulita dell’addome tra indice e pollice, formando una piega cutanea. Assicurarsi di mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.
2. Tenere la siringa in modo che l’ago sia rivolto verso il basso (verticalmente, con un angolo di 90º). Inserire l’ago per tutta la sua lunghezza nella piega cutanea.
3. Premere lo stantuffo con il pollice. Ciò determinerà l’iniezione del medicinale nel tessuto adiposo dell’addome. Assicurarsi di mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.
4. Rimuovere l’ago tirandolo direttamente fuori.

Per evitare ematomi, non massaggiare il sito di iniezione dopo l’autoiniezione.

1. Gettare la siringa usata in un contenitore per oggetti taglienti. Chiudere bene il contenitore con il coperchio e riporlo in un luogo fuori dalla portata dei bambini.

Bambini. La sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono attualmente stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi elevate, l’assorbimento di enoxaparina sodica è improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del farmaco possono essere in gran parte neutralizzati da una somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata entro le precedenti 8 ore;
• può essere utilizzata una somministrazione per infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina;
• dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, l’uso di protamina potrebbe non essere più necessario.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-fattore Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedere il foglio illustrativo dei sali di protamina).

Reazioni avverse.

Descrizione generale del profilo di sicurezza del medicinale. L'effetto dell'enoxaparina sodica è stato studiato in oltre 15 000 pazienti che hanno ricevuto enoxaparina sodica nell'ambito di studi clinici: 1776 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della TVP dopo interventi ortopedici o interventi addominali in pazienti con rischio elevato di complicanze tromboemboliche, 1169 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della TVP in pazienti con malattie mediche acute e limitazione acuta della mobilità, 559 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento della TVP con o senza EP, 1578 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q e 10 176 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST.

Lo schema di somministrazione dell'enoxaparina sodica in questi studi clinici è stato diverso a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la profilassi della TVP dopo interventi chirurgici o in pazienti con malattie mediche acute con mobilità acutamente limitata era di 4000 UI (40 mg) s.c. una volta al giorno. Nel trattamento della TVP senza EP, i pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica o alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore, oppure alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) s.c. una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico (IM) senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore, mentre nello studio clinico in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'IM acuto con elevazione del tratto ST, lo schema di somministrazione dell'enoxaparina sodica era il seguente: 3000 UI (30 mg) in bolo i.v., seguiti da somministrazione del medicinale alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore.

Negli studi clinici, le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state emorragie, trombocitopenia e trombocitosi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Descrizione di singole reazioni avverse» più avanti).

Il profilo di sicurezza dell'enoxaparina nel trattamento prolungato della TVP e dell'EP in pazienti con cancro attivo è simile al suo profilo di sicurezza nel trattamento della TVP e dell'EP.

È stato riportato il verificarsi di PEIG associata all'uso di enoxaparina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Elenco delle reazioni avverse. Altre reazioni avverse osservate negli studi clinici e reazioni avverse riportate nel periodo successivo all'immissione in commercio del medicinale (indicate con *) sono descritte in dettaglio di seguito.

La frequenza è stata definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: frequente — manifestazioni emorragiche, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi; raro — eosinofilia*, casi di trombocitopenia immunologica allergica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d'organo o ischemia degli arti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema immunitario: frequente — reazione allergica; raro — reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock*.

Disturbi del sistema nervoso: frequente — cefalea*.

Disturbi vascolari: raro — ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno portato a disturbi neurologici di diverso grado di gravità, inclusi paralisi prolungati o permanenti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi epatobiliari: molto frequente — aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma); non comune — danno epatico epatocellulare*; raro — danno epatico colestatico*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: frequente — orticaria, prurito, eritema; non comune — dermatite bollosa; raro — alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi cutanea*, che si verifica di solito nel sito di iniezione (questi fenomeni sono generalmente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, che corrispondono a «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l'interruzione del trattamento. Frequenza non nota — pustolosi esantematica generalizzata acuta.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: raro — osteoporosi* dopo terapia prolungata (per più di 3 mesi).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: frequente — ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, indurimento, dolore o altre reazioni); non comune — irritazione locale, necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Alterazioni negli esami di laboratorio: raro — iperkaliemia* (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di singole reazioni avverse

Manifestazioni emorragiche. Sono state osservate manifestazioni emorragiche gravi, registrate in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono risultati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi nei seguenti casi: se la manifestazione emorragica ha causato un'importante complicanza clinica o se è stata associata a una riduzione del livello di emoglobina ≥ 2 g/dl o ha richiesto la trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Gli emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi manifestazioni emorragiche in presenza di fattori di rischio concomitanti, quali: lesioni organiche con rischio di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influiscono sull'emostasi (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 8

Apparato emolinfatico	Prevenzione in pazienti chirurgici	Prevenzione in pazienti medici	Trattamento di pazienti con TVP, con o senza EP	Trattamento a lungo termine di TVP ed EP in pazienti con cancro attivo	Trattamento di pazienti con angina instabile e IAM senza onda Q	Trattamento di pazienti con STEMI acuto
Sangue e sistema linfatico	Molto frequenti: manifestazioni emorragicheα Rari: emorragia retroperitoneale	Frequenti: manifestazioni emorragicheα	Molto frequenti: manifestazioni emorragicheα Non comuni: emorragia intracerebrale, emorragia retroperitoneale	Frequentib: manifestazioni emorragicheα	Frequenti: manifestazioni emorragicheα Rari: emorragia retroperitoneale	Frequenti: manifestazioni emorragicheα Non comuni: emorragia intracerebrale, emorragia retroperitoneale

α Ad esempio ematoma, ecchimosi (escluso ciò che si osserva nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale.

b Frequenza basata su uno studio retrospett游戏副本

Apparato emolinfatico	Prevenzione in pazienti chirurgici	Prevenzione in pazienti medici	Trattamento di pazienti con TVP, con o senza EP	Trattamento a lungo termine di TVP ed EP in pazienti con cancro attivo	Trattamento di pazienti con angina instabile e infarto miocardico senza onda Q	Trattamento di pazienti con STEMI acuto
Sangue e sistema linfatico	Molto comune: trombocitosiβ Comune: trombocitopenia	Non comune: trombocitopenia	Molto comune: trombocitosiβ Comune: trombocitopenia	Frequenza sconosciuta: trombocitopenia	Non comune: trombocitopenia	Comune: trombocitosiβ, trombocitopenia Molto raro: trombocitopenia immunologica

β Aumento del contenuto di piastrine > 400 G/l.

Pazienti pediatrici. Attualmente non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso di enoxaparina sodica nei bambini (vedere la sezione «Bambini»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni (dalla data di produzione in bulk).

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Injection sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Iniezione endovenosa (bolus) (esclusivamente per il trattamento dell'infarto acuto del miocardio con elevazione del segmento ST). L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza insieme a soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9 %) o a soluzione di glucosio al 5 %. (Vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Confezionamento. 0,2 ml (2000 UI anti-Xa) o 0,4 ml (4000 UI anti-Xa) o 0,6 ml (6000 UI anti-Xa) in siringhe preriempite, 2 siringhe in un blister, 1 o 5 blister in una confezione.

0,8 ml (8000 UI anti-Xa) o 1 ml (10 000 UI anti-Xa) in siringhe preriempite, 2 siringhe in un blister, 1 blister in una confezione.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Privata «Lekhim-Kharkiv».

Produzione a partire dal prodotto in bulk della ditta produttrice Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd., Cina.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 61115, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severina Pototskogo, 36.