Эноксапарин-фармекс

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС (ENOXAPARIN-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антикоагулянты. Группа гепаринов.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эноксапарин — низкомолекулярный гепарин, у которого антикоагулянтная и антитромботическая активности не связаны между собой, в отличие от стандартного гепарина. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro натрия эноксапарин проявляет высокую анти-Xa активность (около 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (около 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные эффекты опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботическое действие у человека.

Помимо анти-Xa/IIa активности, у эноксапарина натрия были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся опосредованное антитромбином III ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индукция эндогенного высвобождения ингибитора тканевого фактора (TFPI), а также снижение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркулирующее русло. Эти механизмы вносят вклад в общий антитромботический эффект натрия эноксапарина.

При применении в целях профилактики натрия эноксапарин существенно не влияет на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении в терапевтических целях АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным значением в период максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических хирургических вмешательств.

В двойном слепом исследовании длительной профилактики после операции по замене тазобедренного сустава 179 пациентов, не имевших на момент начала исследования венозных тромбоэмболических осложнений и получавших в период госпитализации натрия эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы после выписки для получения либо натрия эноксапарина в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота развития глубокого венозного тромбоза (ГВТ) при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе натрия эноксапарина по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Случаев массивных кровотечений не наблюдалось.

Данные об эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Показатель	Эноксапарин натрия 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Плацебо один раз в сутки п/к, n (%)
Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики	90 (100)	89 (100)
Общее количество случаев ВТЭ (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Общее количество случаев ТГВ (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Количество проксимальных ТГВ (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008. # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537.

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым проводилось оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали в стационаре эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЕ при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общей частоты ВТЕ (эноксапарин натрия — 21 [16 %] по сравнению с плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю частоты проксимального ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1 %] по сравнению с плацебо — 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Различий по частоте развития больших кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо не наблюдалось.

Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний.

В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия у 332 пациентов, которым проводились плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕ (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6–10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение ещё 21 дня. В интервале между 25-м и 31-м днями, или ранее, если возникали симптомы ВТЕ, проводилась двухсторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту тромбозов, подтверждённых результатами венографии, по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЕ в конце двойного слепого периода составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Это различие сохранялось в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и последующего наблюдения выявлено не было.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые, как ожидается, приводят к ограничению подвижности.

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами сравнивали действие эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с сильно ограниченной подвижностью (определяемой как расстояние < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) вследствие острого заболевания. В это исследование включались пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности (NYHA)), острой дыхательной недостаточностью или усугублённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при наличии по меньшей мере одного фактора риска ВТЕ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЕ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В целом в исследование было включено 1102 пациента, и 1073 пациента получали исследуемое лечение. Продолжительность лечения составляла 6–14 дней (медиана продолжительности — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЕ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатель	Эноксапарин натрия 2000 МЕД (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Плацебо n (%)
Все лечившиеся пациенты, получавшие исследуемое профилактическое лечение на фоне острого заболевания	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Общее количество ТГВ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Количество проксимальных ТГВ (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ВТЭ — венозные тромбоэмболические события, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, расцененные как обусловленные тромбоэмболическим осложнением. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002.

Через приблизительно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё.

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без неё, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки подкожно, либо эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов подкожно, либо гепарином в виде внутривенного болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Показатель	Эноксапарин натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки п/к, n (%)	Гепарин в/в введение с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%)
Все пациенты с ТГВ с ТЭЛА или без неё, получавшие исследуемое лечение	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Количество только ТГВ (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Количество проксимального ТГВ (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Количество ТЭЛА (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ВТЭ — венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95 % доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли: при применении эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином — от –3,0 до 3,5; при применении эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином — от –4,2 до 1,7.

Частота больших кровотечений составила соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный в острой фазе нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100–325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами осуществлялось наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %). Статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений не наблюдалось, хотя кровотечения в месте п/к инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, которым возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики.

В крупном многоцентровом клиническом исследовании 20479 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, после того как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы для получения либо эноксапарина в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 анти-Ха МЕ с последующим немедленным подкожным введением 100 анти-Ха МЕ/кг, а затем — подкожных инъекций по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов, либо для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая корректировалась по активированному частичному тромбопластиновому времени. Подкожные инъекции эноксапарина вводили до выписки из стационара или не более 8 часов (в 75 % — не менее 6 дней). Половине пациентов, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5 % случаев — ≥ 36 часов). Все пациенты также получали аспирин в течение не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для пациентов в возрасте ≥ 75 лет корректировали: 75 МЕ/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часов без начальной болюсной внутривенной инъекции.

В ходе исследования 4716 (23 %) пациентам была выполнена коронарная ангиопластика на фоне антитромботической терапии с применением маскированных исследуемых препаратов. Пациенты не получали дополнительных доз, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло менее 8 часов, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина, 30 анти-Ха МЕ/кг, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло более 8 часов.

Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированный конечный, включающий рецидив инфаркта миокарда и смертность от любой причины, которые имели место в течение 30-дневного периода после включения в исследование: 9,9 % в группе эноксапарина по сравнению с 12 % в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска — 17 % (р < 0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4 % по сравнению с 5 %, р < 0,001, снижение относительного риска — 31 %). Смертность была ниже в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6,9 % по сравнению с 7,5 %, р = 0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения первичного конечного показателя было безусловным независимо от подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и интервал между первыми клиническими признаками и началом лечения.

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у пациентов, прошедших коронарную ангиопластику в 30-дневный период после включения в исследование (10,8 % по сравнению с 13,9 %, 23 % снижения относительного риска), так и у пациентов, к которым не применяли коронарную ангиопластику (9,7 % по сравнению с 11,4 %, 15 % снижения относительного риска).

Частота сильных кровотечений до 30-го дня была значительно выше в группе эноксапарина (2,1 %) по сравнению с группой гепарина (1,4 %). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5 %), чем в группе гепарина (0,1 %), тогда как частота внутримозговых кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8 % в случае эноксапарина по сравнению с 0,7 % в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых определяли клиническую пользу, показал статистически значимое преимущество (р < 0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14 % в пользу эноксапарина (11 % по сравнению с 12,8 %) для комбинированных критериев, состоящих из смертности, рецидива, инфаркта миокарда и тяжелого кровотечения (критерии ТИМИ) до 30-го дня, и 17 % (10,1 % по сравнению с 12,2 %) для комбинированных критериев, состоящих из смертности, рецидива инфаркта миокарда и внутримозгового кровоизлияния до 30-го дня.

Нарушения функции печени. По данным научной литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B–C по классификации Чайлда–Пью) является безопасным и эффективным для профилактики тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и на данный момент не проводилось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда–Пью).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали по продолжительности периода плазменной анти-Ха и анти-IIa активности при рекомендованных дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных подкожных введений и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность. Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и почти полностью всасывается (приблизительно 100 %). Максимальная плазменная активность наблюдается через 3–4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактической терапии и 1,01 ± 0,14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсная внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов обеспечили максимальную концентрацию уровней антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл (n = 16), и среднюю экспозицию, соответствующую 88 % равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на второй день лечения.

В пределах рекомендованных доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Интрасубъектная и интерсубъектная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам по 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина приблизительно на 15 % выше, чем после однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии хорошо предсказуем по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3–4-й день со средней экспозицией приблизительно на 65 % выше, чем после однократной дозы, и при максимальном, и при минимальном уровнях анти-Ха активности, равных 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница на стадии насыщения является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-IIa активность после подкожного введения приблизительно в 10 раз ниже анти-Ха активности. Средняя максимальная анти-IIa активность наблюдается приблизительно через 3–4 часа после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-IIa МЕ/мл при повторных введениях дозы в 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетической взаимодействия между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 л и близок к объему крови.

Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфатизация, деполимеризация).

Выведение. После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.

Эноксапарину присущ монофазный выведение с периодом полувыведения около 4 часов после одной подкожной дозы и около 7 часов после повторного введения.

У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-IIa активности происходит быстрее, чем анти-Ха активности.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемый механизм) и с желчью.

Почечный клиренс фрагментов, обладающих анти-Ха активностью, составляет около 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ — 40 % дозы.

Группы высокого риска.

Пациенты пожилого возраста. Выведение замедлено вследствие физиологически сниженной функции почек у этой группы. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если функция почек таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь слегка снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином (НМГ) пациентам старше 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек.

Нарушения функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (которая оценивалась по классификации Чайлда–Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (AT III), которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза AT III у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушения функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между плазменным клиренсом анти-Ха активности и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой «концентрация/время»), в равновесном состоянии значительно возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значительно возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобной такой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был значительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30–48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.

При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними.

Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, включая тест Эймса, анализ прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберрации хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберрации хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан взрослым для:

• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском, особенно у пациентов, которым проводятся ортопедические или общехирургические оперативные вмешательства, в том числе операции по поводу онкологических заболеваний.
  • Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск развития венозной тромбоэмболии.
• Профилактики образования тромбов во внесосудистом кровообращении во время проведения гемодиализа.
• Лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), за исключением случаев ТЕЛА, при которых может потребоваться тромболитическая терапия или хирургическое вмешательство;
• При остром коронарном синдроме:
• для лечения нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
• для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:

• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе иммунноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).
• Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно проведенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития внутрипозвоночных или внутричерепных сосудов.
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия применялся для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).
• Повышенная чувствительность к бензиловому спирту.
• В связи с содержанием бензилового спирта (см. раздел «Состав») эноксапарин натрия в форме выпуска во многодозовых флаконах не следует назначать новорожденным и недоношенным новорожденным (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими ниже препаратами.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменить до начала лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия следует применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К препаратам, влияющим на гемостаз, относятся:

• салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая кеторолак;
• другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, одновременное применение с которыми следует осуществлять с осторожностью.

Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:

• ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, — из-за риска возникновения кровотечения;
• декстран 40;
• глюкокортикоиды для системного применения.

Лекарственные средства, повышающие уровень калия. Лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Общие предупреждения.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицей) аналог других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими производственными процессами, молекулярными массами, специфической анти-Xa и анти-IIa активностью, единицами активности, дозировками, а также клинической эффективностью и безопасностью. Это обусловливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, в антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо внимательно изучать инструкции по медицинскому применению, специфические для каждого зарегистрированного лекарственного средства, и строго им следовать.

Наличие в анамнезе гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (> 100 дней).

Применение эноксапарина натрия противопоказано пациентам, у которых в анамнезе имеется иммуноопосредованная ГИТ в течение последних 100 дней или циркулирующие антитела (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, у которых в анамнезе (> 100 дней) была иммуноопосредованная ГИТ, но без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таких случаях должно приниматься только после тщательной оценки соотношения пользы/риска и после рассмотрения возможности применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг уровня тромбоцитов.

При применении НМГ существует риск развития ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в период с 5-го по 21-й день после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, и чаще наблюдается после кардиохирургических операций и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять уровень тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в процессе такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить уровень тромбоцитов. Пациенты должны быть информированы о том, что у них могут возникнуть такие симптомы, и о необходимости немедленно сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике при подтвержденном значительном снижении уровня тромбоцитов (30–50 % от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Кровотечения.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние в любом месте. При кровотечении следует выяснить его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и любое другое антикоагулянтное средство, необходимо применять с осторожностью при состояниях, повышающих вероятность кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза;
• наличие в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавно развившаяся диабетическая ретинопатия;
• хирургические вмешательства на нервной системе или глазах;
• одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы.

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может увеличиваться активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активированное время свертывания (АВС). Поскольку отсутствует линейная зависимость между увеличением АЧТВ и АВС и повышением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели являются ненадежными и не могут использоваться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Спинальную/эпидуральную анестезию или люмбальную пункцию не следует проводить в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях развития нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи являются редкими при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск развития таких осложнений выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз (например, нестероидных противовоспалительных средств), при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных процедур, а также у пациентов, у которых в анамнезе были операции на позвоночнике или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установку или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции следует проводить в период, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия минимален, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более продолжительное у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если врач принимает решение о применении антикоагулянтной терапии при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходимо тщательное наблюдение с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по средней линии спины, сенсорные и двигательные нарушения (чувство онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из вышеуказанных симптомов. При подозрении на образование спинальной гематомы необходимо немедленно начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия, включая рассмотрение вопроса о декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита при применении низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Сообщалось о случаях возникновения острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП).

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для минимизации риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо строго соблюдать рекомендованные интервалы между введениями доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер может быть удален сразу после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален не ранее чем через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует вводить не ранее чем через 6–8 часов после удаления интродьюсера. За местом установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется из-за риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение признано абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, включая основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивает оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз привел к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, приведшие к блокировке клапана и смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий.

Пожилые пациенты. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пожилых пациентов не наблюдалось увеличения склонности к кровотечениям. У пожилых пациентов (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) повышается риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов в возрасте старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть целесообразным снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть целесообразным биологический мониторинг путем определения анти-Xa активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Эноксапарин натрия не рекомендуется для применения пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) из-за отсутствия достаточных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внесосудистом кровообращении во время гемодиализа.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин), в связи со значительным увеличением экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не рекомендуется.

Нарушения функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за повышенного риска кровотечения. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежной для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без коррекции на массу тела), что повышает риск кровотечения. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск развития тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата у пациентов с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) недостаточно изучены, и в настоящее время отсутствует единое мнение относительно целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже имеющимся метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства, способные повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском.

Отслеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их отслеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер у людей во втором и третьем триместрах беременности. Информация по первому триместру в настоящее время отсутствует.

В исследованиях на животных не было выявлено признаков фетотоксичности или тератогенности препарата (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные экспериментов на животных показали, что проникновение эноксапарина через плаценту минимально.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае четкой необходимости, установленной врачом.

Беременным женщинам, получающим эноксапарин натрия, необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также следует предупредить таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечения, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, за исключением риска, наблюдаемого у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется отменить лечение эноксапарином натрия перед ее выполнением (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание.

Неизвестно, экскретируется ли эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким.

Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время грудного вскармливания.

Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность в настоящее время отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Способ применения и дозы.

Путь введения — подкожный (за исключением пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым необходимо внутривенное болюсное введение).

Рекомендовано для применения взрослым.

Препарат не следует вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентен приблизительно 10000 анти-Xa МЕ эноксапарина.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском.

Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

• Пациентам со средним риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к). Показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до операции) натрия эноксапарина в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при хирургических вмешательствах со средним риском.

У пациентов со средним риском профилактическое лечение натрием эноксапарина следует продолжать в течение периода не менее 7–10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента больше не наблюдается существенно сниженной подвижности.

• Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до операции подкожно (п/к). Если возникает необходимость начать профилактическое применение натрия эноксапарина более чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применить не позднее чем за 12 часов до операции и возобновить профилактическое применение через 12 часов после операции.
• Пациентам, подвергающимся большим ортопедическим хирургическим вмешательствам, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель.
• Пациентам с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым проводятся операции на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов.

Рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к).

Профилактическое лечение натрием эноксапарина необходимо проводить в течение периода не менее 6–14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение периода более 14 дней в настоящее время не установлена.

Лечение глубокой венозной тромбоза (ГВТ) и легочной эмболии (ТЭЛА).

Натрий эноксапарина необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозирования выбирает врач с учетом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схему дозирования 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует назначать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптоматической ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Натрий эноксапарина применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты и обратно» в конце этого раздела).

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа.

Рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единственного сосудистого доступа.

Во время гемодиализа натрий эноксапарина следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при появлении фибриновых колец, например, если сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данных о применении натрия эноксапарина пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа недостаточно.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

• Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), вводимая каждые 12 часов подкожно и назначаемая в комбинации с антиагрегантной терапией. Лечение следует применять не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.
• Всем пациентам без осложнений рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (пациенты, ранее не получавшие ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг/сут длительно независимо от стратегии лечения.
• Для лечения острого STEMI рекомендованная доза натрия эноксапарина — однократное внутривенное (в/в) болюсное введение 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Одновременно следует назначать соответствующую антиагрегантную терапию, например, ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендованная продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит раньше. При применении в сочетании с тромболитической терапией (фибринспецифичной или нефибринспецифичной) натрий эноксапарина следует вводить в интервале от 15 минут до начала фибринолитической терапии до 30 минут после начала фибринолитической терапии.
• Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет приведены ниже («Пациенты пожилого возраста»).
• Пациентам, которым выполняется ЧКВ, при введении последней дозы натрия эноксапарина п/к менее чем за 8 часов до баллонной ангиопластики дополнительные дозы препарата не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до баллонной ангиопластики, необходимо ввести в/в болюсно 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) натрия эноксапарина.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Лечение начинают с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функции почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и в разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. В настоящее время доступны лишь ограниченные данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжелое нарушение функции почек. Натрий эноксапарина не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием адекватных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 4.

Дозировка для пациентов с тяжелым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15–30 мл/мин)

Показания	Схема дозирования
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений	2000 МЕ (20 мг) п/ш один раз в сутки
Лечение ТГВ и ТЭЛА	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение нестабильной стенокардии и НСТЕМИ	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение острого СТЕМИ (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого СТЕМИ (у пациентов в возрасте старше 75 лет)	1 x 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа Без начальной в/в болюсной дозы: 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению препарата для гемодиализа.

• Нарушение функции почек умеренной и лёгкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и лёгкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется, за такими пациентами требуется тщательное клиническое наблюдение.

Способ применения. Препарат Эноксапарин-Фармекс нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путём подкожных инъекций.

• Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.
• Для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

Техника выполнения подкожной инъекции.

Введение препарата желательно проводить в положении пациента лёжа. Эноксапарин натрия вводится путём глубокой подкожной инъекции.

При использовании многодозовых флаконов рекомендуется применять шприцы, позволяющие набрать из флакона необходимое количество препарата, указанное для введения, рассчитанное по массе тела пациента. Пожалуйста, имейте в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки шприца, и тогда необходимо округлить объём до ближайшего значения градуировки.

Вводить препарат необходимо поочерёдно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально в складку кожи, мягко удерживаемую между большим и указательным пальцами. Складку кожи следует удерживать до завершения инъекции. Место инъекции после введения препарата растирать не следует.

Если пациент самостоятельно вводит препарат, ему следует строго соблюдать инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Внутривенная (болюсная) инъекция [только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)].

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.

Для внутривенной инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно заполненный шприц.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для внутривенных инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для предотвращения возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный внутривенный доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или глюкозы до введения внутривенного болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы.

Начальный болюс 3000 МЕД (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МЕД (30 мг) с помощью градуированного предварительно заполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объём так, чтобы в шприце осталось только 3000 МЕД (30 мг). После этого дозу 3000 МЕД (30 мг) можно непосредственно вводить внутривенно.

Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, если последнее подкожное введение препарата проводилось более чем за 8 часов до расширения баллона. Пациентам, которым проводится ЧКВ, необходимо введение дополнительного внутривенного болюса 30 МЕД/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата проводилось более чем за 8 часов до расширения баллона.

Для обеспечения точности введения такого небольшого объёма рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕД/мл (3 мг/мл).

Набрать необходимый объём разведённого раствора в шприц для введения в систему для внутривенных инфузий.

После выполнения разведения объём для введения можно рассчитать по следующей формуле: [Объём разведённого раствора (мл) = масса тела пациента (кг) × 0,1] или с использованием таблицы 5. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.

Таблица 5.

Объём, который должен быть введён через систему для внутривенных инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МЕД (3 мг)/мл.

Масса тела	Необходимая доза 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг)	Объем, который должен быть введен после разведения препарата до конечной концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл
кг	МЕ	мг	мл
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты.

Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК.

Поскольку существует определённый промежуток времени, пока АВК достигнут максимума своего действия, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько времени, сколько необходимо для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, которые в настоящее время получают АВК, АВК следует отменить, а первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, которые в настоящее время получают эноксапарин натрия, эноксапарин натрия следует отменить и начать применение ППОА за 0–2 часа (в зависимости от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до времени, когда должна быть введена следующая запланированная доза эноксапарина натрия.

Пациентам, которые в настоящее время получают ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить в момент, когда должна быть введена следующая доза ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется проводить тщательное неврологическое наблюдение в связи с риском развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до не менее чем 24 часов.

Первоначальное введение эноксапарина натрия 2000 МЕД (20 мг) за две часа до хирургического вмешательства не применяется при проведении нейроаксиальной анестезии.

Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до не менее чем 48 часов.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МЕД/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕД/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установления или удаления катетера.

В эти временные точки анти-Xa активность препарата всё ещё определяется, и соблюдение этих временных интервалов не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы.

Следовательно, эноксапарин натрия не следует применять в течение как минимум 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Интервал времени следует определять на основании оценки соотношения пользы и риска, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения при данной процедуре с учётом факторов риска, присутствующих у данного пациента.

Дети.

В связи с отсутствием соответствующих данных применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в педиатрической практике не рекомендуется.

Лекарственное средство содержит бензиловый спирт и не должно применяться у новорождённых и недоношенных новорождённых (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка .

Симптомы. Неслучайная передозировка эноксапарина натрия в результате в/в, экстракорпорального или п/к введения может привести к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введённой дозы эноксапарина натрия:

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕД (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в течение предыдущих 8 часов.
• Может применяться инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕД (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем 8 часов назад до применения протамина или если возникла необходимость назначения второй дозы протамина.
• Через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не требуется.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум приблизительно на 60 %) (см. инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Побочные реакции.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по системам органов побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: кровоточивость, геморрагическая анемия, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия.

Редко: случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Расстройства со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночно-желчные расстройства.

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы).

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени.

Редко: холестатическое поражение печени.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллезный дерматит.

Редко: алопеция, кожный васкулит, некроз кожи, который, как правило, возникает в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции (воспалительные узелки, представляющие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата.

Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Редко: остеопороз после длительной терапии (более 3 месяцев).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции (например, отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, образование уплотнения, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко: гиперкалиемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций.

Кровоточивость. Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения рассматривались как серьезные в следующих случаях: если геморрагическое осложнение вызывало значимое клиническое проявление или сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутримозговые кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные.

Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 6.

Система органов	Профилактика у хирургических пациентов	Профилактика у терапевтических пациентов	Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее	Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q	Лечение у пациентов с острым STEMI
Кровь и лимфатическая система	Очень часто: геморрагические явления* Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явления*	Очень часто: геморрагические явления* Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явления* Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явления* Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние

* Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдающегося в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз. Таблица 7.

Система органов	Профилактика у хирургических пациентов	Профилактика у терапевтических пациентах	Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё	Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q	Лечение у пациентов с острым STEMI
Кровь и лимфатическая система	Очень часто: тромбоцитоз** Часто: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Очень часто: тромбоцитоз** Часто: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Часто: тромбоцитоз** тромбоцитопения Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения

** Повышение содержания тромбоцитов > 400 Г/л.

Дети. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у детей на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Срок годности. 2 года.

Срок годности после вскрытия флакона — не более 28 дней.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Натрия эноксапарин можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка.

По 3 мл в многодозовом флаконе, по 1 многодозовому флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

О всех случаях побочных реакций необходимо сообщать производителю:

ООО «Фармекс Груп», Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100, тел.: +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/