Enoxaparina-pharmex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ENOXAPARINA-PHARMEX (ENOXAPARIN-PHARMEX)

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina;

1 ml di soluzione contiene 10 000 UI anti-Xa, corrispondenti a 100 mg di enoxaparina sodica;

Eccipienti: alcool benzilico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida incolore o lievemente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini.

Codice ATC B01A B05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare in cui le attività antitrombotica e anticoagulante non sono correlate tra loro, a differenza dell'eparina standard. La sostanza attiva è presentata sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l'enoxaparina sodica mostra un'elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto tra queste pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall'antitrombina III (ATIII), che determina gli effetti antitrombotici nell'uomo.

Oltre all'attività anti-Xa/IIa, sono state osservate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell'enoxaparina sodica in volontari sani e in pazienti, nonché in modelli sperimentali durante studi preclinici. Tra queste rientrano l'inibizione, dipendente dall'ATIII, di altri fattori della coagulazione come il fattore VIIa, l'induzione del rilascio endogeno dell'inibitore del percorso del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall'endotelio vascolare in circolo. Questi fattori contribuiscono al complessivo effetto antitrombotico dell'enoxaparina sodica.

Quando utilizzata a scopo profilattico, l'enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando utilizzata a scopo terapeutico, l'aPTT può risultare prolungato da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, al raggiungimento della massima attività del farmaco.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle complicanze venose tromboemboliche associate ad interventi chirurgici.

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici.

In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento di protesi all'anca, 179 pazienti privi di complicanze tromboemboliche venose e precedentemente trattati in ambito ospedaliero con enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) per via sottocutanea (s.c.), sono stati randomizzati dopo dimissione ospedaliera a ricevere o enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno per via s.c. oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L'incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; non sono stati registrati casi di embolia polmonare (TEP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati sull'efficacia sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1.

Indice	Enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) una volta al giorno s.c., n (%)	Placebo una volta al giorno s.c., n (%)
Tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio per la profilassi a lungo termine	90 (100)	89 (100)
Numero totale di casi di TEV (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Numero totale di casi di TVP (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Numero di TVP di localizzazione prossimale (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Valore p rispetto al placebo è 0,008. # Valore p rispetto al placebo è 0,537.

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa preesistente, sottoposti a intervento chirurgico per protesi dell'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) sottocutanea durante il ricovero, sono stati randomizzati dopo la dimissione ospedaliera a ricevere o enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno per via sottocutanea, oppure placebo (n = 131) per 3 settimane. Analogamente ai risultati del primo studio, l'incidenza di TVP è risultata statisticamente significativa inferiore nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo, sia in termini di numero totale di eventi TVP (enoxaparina sodica – 21 [16%] vs. placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), sia in termini di TVP prossimale (enoxaparina sodica – 8 [6,1%] vs. placebo – 28 [21,4%]; p < 0,001). Non sono state osservate differenze nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e quelli con placebo.

Prevenzione prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche.

In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per sicurezza ed efficacia regimi di prevenzione con enoxaparina sodica della durata di 4 settimane e 1 settimana, in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) sottocutanea) ogni giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati a ricevere ulteriori 21 giorni di trattamento con enoxaparina sodica o con placebo. Tra il giorno 25 e il giorno 31, oppure prima in caso di sintomi di TVP, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è proseguito per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermata mediante venografia, rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per 1 settimana. L'incidenza di TVP al termine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza si è mantenuta per tutta la durata del follow-up di 3 mesi [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi per quanto riguarda la frequenza di sanguinamenti o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il successivo periodo di osservazione.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in pazienti medici con malattie acute che determinano un'attesa riduzione della mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l'effetto dell'enoxaparina sodica in dose di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea è stato confrontato con placebo nella prevenzione della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come distanza percorsa < 10 metri entro ≤ 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Hanno partecipato allo studio pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III o IV secondo la classificazione funzionale della Società Americana della Cardiologia (NYHA)), insufficienza respiratoria acuta o cronica complicata, infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché con presenza di almeno un fattore di rischio per TVP (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, TVP pregressa, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati complessivamente inclusi 1102 pazienti, dei quali 1073 hanno ricevuto il trattamento in esame. La durata del trattamento è stata compresa tra 6 e 14 giorni (mediana della durata: 7 giorni). L'enoxaparina sodica somministrata in dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di TVP rispetto al placebo. I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2.

Indice	Enoxaparina sodica 2000 UI (20 mg) una volta al giorno s.c., n (%)	Enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) una volta al giorno s.c., n (%)	Placebo n (%)
Tutti i pazienti trattati che hanno ricevuto il trattamento profilattico in esame in seguito a malattia acuta	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Numero totale di ETV (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Numero totale di TVP (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Numero di TVP prossimali (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ETV – eventi tromboembolici venosi, comprendenti casi di TVP, TEP e morte considerata dovuta a un evento tromboembolico. * Valore p rispetto al placebo pari a 0,0002.

Dopo circa 3 mesi dall'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TEV nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativa rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e l'incidenza di emorragie maggiori sono state rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento del tromboembolismo venoso profondo, con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) acuta degli arti inferiori, con o senza embolia polmonare (EP), sono stati randomizzati per ricevere trattamento ospedaliero con enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno per via sottocutanea, oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore per via sottocutanea, oppure eparina mediante bolo endovenoso (5000 UI) seguito da infusione continua (per ottenere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e hanno tutti ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno inoltre ricevuto warfarin sodico (dose aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un valore del rapporto normalizzato internazionale (INR) compreso tra 2,0 e 3,0), il cui trattamento è stato avviato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o della terapia standard con eparina e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambe le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica si sono dimostrate equivalenti alla terapia standard con eparina nella riduzione del rischio di tromboembolia venosa ricorrente (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3.

Indice	Enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea, n (%)	Enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno sottocutanea, n (%)	Eparina somministrazione endovenosa con aggiustamento del dosaggio in base al livello di TCA, n (%)
Tutti i pazienti con TVP con o senza EP trattati	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Numero totale di TEV (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Numero di soli casi di TVP (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Numero di TVP prossimali (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Numero di EP (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
TEV − tromboembolia venosa (TVP e/o EP). * Gli intervalli di confidenza al 95 % per la differenza tra i gruppi di trattamento rispetto alla frequenza totale di TEV erano: con l’uso di enoxaparina sodica una volta al giorno rispetto all’eparina − da –3,0 a 3,5; con l’uso di enoxaparina sodica ogni 12 ore rispetto all’eparina − da –4,2 a 1,7.

La frequenza di emorragie maggiori è stata rispettivamente del 1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1% nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivamento del segmento ST.

In un ampio studio multicentrico, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati per ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100−325 mg una volta al giorno), o enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, o eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TCA. I pazienti hanno ricevuto un trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni, fino alla stabilizzazione clinica, all'esecuzione di procedure di rivascolarizzazione o al momento della dimissione. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo la frequenza combinata di angina, infarto miocardico e morte dal 19,8% al 16,6% (riduzione del rischio relativo del 16,2%) al giorno 14. Tale riduzione della frequenza combinata si è mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3% al 19,8%; riduzione del rischio relativo del 15%). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di emorragie maggiori, anche se si sono verificati più sanguinamenti nel sito di iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del segmento ST (STEMI) in combinazione con un agente trombolitico in pazienti in cui è possibile un successivo intervento di angioplastica coronarica.

In un ampio studio clinico multicentrico, 20479 pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivamento del segmento ST, dopo aver ricevuto terapia fibrinolitica, sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina come iniezione endovenosa in bolo da 3000 UI anti-Xa seguita da immediata somministrazione sottocutanea di 100 UI anti-Xa/kg, poi iniezioni sottocutanee di 100 UI anti-Xa/kg ogni 12 ore, oppure eparina non frazionata endovenosa come iniezione in bolo da 60 UI/kg (massimo 4000 UI/kg) seguita da infusione continua a dose aggiustata in base al tempo di tromboplastina parziale attivato. Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sono state somministrate fino alla dimissione ospedaliera o per non più di 8 giorni (nel 75% dei casi almeno 6 giorni). Metà dei pazienti trattati con eparina ha ricevuto il farmaco per almeno 48 ore (nell'89,5% dei casi ≥ 36 ore). Tutti i pazienti hanno ricevuto anche aspirina per almeno 30 giorni. La dose di enoxaparina per pazienti di età ≥ 75 anni è stata aggiustata: 75 UI/kg come iniezione sottocutanea ogni 12 ore senza iniezione iniziale endovenosa in bolo.

Durante lo studio, 4716 (23%) pazienti hanno subito angioplastica coronarica durante il trattamento antitrombotico con i farmaci in studio in cieco. I pazienti non hanno ricevuto dosi aggiuntive se l'ultimo bolo sottocutaneo di enoxaparina era stato somministrato meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, oppure hanno ricevuto un'iniezione endovenosa in bolo di enoxaparina da 30 UI anti-Xa/kg se erano trascorse più di 8 ore dall'ultima iniezione sottocutanea di enoxaparina al momento del gonfiaggio del palloncino.

L'enoxaparina ha consentito una riduzione significativa della frequenza degli eventi primari (endpoint combinato comprendente recidiva di infarto miocardico e mortalità per qualsiasi causa entro il periodo di 30 giorni dall'arruolamento: 9,9% nel gruppo enoxaparina rispetto al 12% nel gruppo eparina non frazionata (riduzione del rischio relativo del 17% (p < 0,001)). La frequenza di recidiva di infarto miocardico è stata significativamente più bassa nel gruppo enoxaparina (3,4% rispetto al 5%, p < 0,001, riduzione del rischio relativo del 31%). La mortalità è risultata inferiore nel gruppo enoxaparina con una differenza statisticamente significativa tra i gruppi (6,9% rispetto al 7,5%, p = 0,11).

Il vantaggio dell'enoxaparina rispetto all'endpoint primario è stato inequivocabile indipendentemente dal sottogruppo: età, sesso, localizzazione dell'infarto miocardico, diabete o anamnesi di infarto miocardico, tipo di trombolitico prescritto e intervallo tra i primi sintomi clinici e l'inizio del trattamento.

L'enoxaparina ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto all'eparina non frazionata per il criterio primario di efficacia sia nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica entro il periodo di 30 giorni dall'arruolamento (10,8% rispetto al 13,9%, riduzione del rischio relativo del 23%) sia nei pazienti non sottoposti ad angioplastica coronarica (9,7% rispetto all'11,4%, riduzione del rischio relativo del 15%).

La frequenza di emorragie maggiori entro il 30° giorno è risultata significativamente più alta nel gruppo enoxaparina (2,1%) rispetto al gruppo eparina (1,4%). La frequenza di emorragie gastrointestinali è risultata più alta nel gruppo enoxaparina (0,5%) rispetto al gruppo eparina (0,1%), mentre la frequenza di emorragie intracraniche è risultata simile in entrambi i gruppi (0,8% per enoxaparina rispetto allo 0,7% per eparina).

L'analisi dei criteri combinati per determinare il beneficio clinico ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo (p < 0,0001) dell'enoxaparina rispetto all'eparina non frazionata: riduzione del rischio relativo del 14% a favore dell'enoxaparina (11% rispetto al 12,8%) per i criteri combinati di mortalità, recidiva, infarto miocardico ed emorragia grave (criteri TIMI) entro il 30° giorno, e del 17% (10,1% rispetto al 12,2%) per i criteri combinati di mortalità, recidiva di infarto miocardico ed emorragia intracranica entro il 30° giorno.

Disfunzione epatica. Secondo la letteratura scientifica, l'uso di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) in pazienti con cirrosi epatica (classe B−C secondo la classificazione di Child-Pugh) è sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi descritti in letteratura possono presentare alcune limitazioni. È necessario prestare cautela nei pazienti con disfunzione epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di emorragia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») e non sono stati condotti studi formali sul dosaggio del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sono stati valutati in base alla durata dell'attività plasmatica anti-Xa e anti-IIa alle dosi raccomandate (metodi amidolitici validati) dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta e dopo iniezione endovenosa singola.

Biodisponibilità. L'enoxaparina somministrata per via sottocutanea viene rapidamente e quasi completamente assorbita (circa il 100%). L'attività plasmatica massima si osserva 3−4 ore dopo l'iniezione. Questa attività massima (espressa in UI anti-Xa) è di 0,18 ± 0,04 (dopo 2000 UI anti-Xa), 0,43 ± 0,11 (dopo 4000 UI anti-Xa) nella profilassi e di 1,01 ± 0,14 (dopo 10000 UI anti-Xa) nella terapia curativa.

Un'iniezione endovenosa in bolo da 3000 UI anti-Xa seguita da iniezioni sottocutanee di 100 UI anti-Xa/kg ogni 12 ore ha garantito una concentrazione massima di attività anti-fattore Xa pari a 1,16 UI/ml (n = 16) e un'esposizione media corrispondente all'88% del livello di equilibrio. Il livello di equilibrio viene raggiunto al secondo giorno di trattamento.

Nell'ambito delle dosi raccomandate, la farmacocinetica dell'enoxaparina è lineare. La variabilità intra-soggetto e inter-soggetto è bassa. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute di 4000 UI anti-Xa una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio viene raggiunto al secondo giorno, con un'attività media dell'enoxaparina approssimativamente del 15% superiore rispetto a quella dopo una dose singola. Il livello di attività dell'enoxaparina allo stato di equilibrio è ben prevedibile sulla base della farmacocinetica della dose singola. Dopo somministrazioni sottocutanee multiple di 100 UI anti-Xa/kg due volte al giorno, lo stato di equilibrio viene raggiunto al terzo-quarto giorno con un'esposizione media approssimativamente del 65% superiore rispetto a quella dopo una dose singola, con livelli massimi e minimi di attività anti-Xa pari rispettivamente a 1,2 e 0,52 UI anti-Xa/ml. Sulla base della farmacocinetica dell'enoxaparina sodica, questa differenza nella fase di saturazione è prevedibile e rientra nei limiti dell'intervallo terapeutico. L'attività plasmatica anti-IIa dopo somministrazione sottocutanea è approssimativamente 10 volte inferiore all'attività anti-Xa. L'attività anti-IIa massima media si osserva circa 3−4 ore dopo l'iniezione sottocutanea e raggiunge 0,13 UI anti-IIa/ml con somministrazioni ripetute della dose di 100 UI anti-Xa/kg due volte al giorno.

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina e agente trombolitico con somministrazione concomitante.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina è di circa 5 litri e prossimo al volume ematico.

Metabolismo. L'enoxaparina viene metabolizzata principalmente nel fegato (desolfatazione, depolimerizzazione).

Eliminazione. Dopo somministrazione sottocutanea, il tempo di dimezzamento dell'attività anti-Xa degli eparini a basso peso molecolare è maggiore rispetto a quello degli eparini non frazionati.

L'enoxaparina presenta un'eliminazione monofasica con un tempo di dimezzamento di circa 4 ore dopo una singola dose sottocutanea e di circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

Negli eparini a basso peso molecolare, la riduzione dell'attività plasmatica anti-IIa avviene più rapidamente rispetto all'attività anti-Xa.

L'enoxaparina e i suoi metaboliti sono eliminati dai reni (meccanismo non saturabile) e con la bile.

Il clearance renale dei frammenti con attività anti-Xa è di circa il 10% della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale di sostanze attive e inattive è del 40% della dose.

Gruppi ad alto rischio.

Pazienti anziani. L'eliminazione è rallentata a causa della ridotta funzionalità renale fisiologica in questo gruppo. Questa variazione non influenza il dosaggio e lo schema di somministrazione nella terapia profilattica, purché la funzionalità renale di questi pazienti rimanga entro limiti accettabili, cioè leggermente ridotta.

Prima dell'inizio del trattamento con eparina a basso peso molecolare (EBPM), è necessario eseguire sistematicamente un esame della funzionalità renale nei pazienti di età superiore a 75 anni.

Disfunzione epatica. In uno studio su pazienti con cirrosi epatica grave che ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa è stata associata all'aumento della gravità della disfunzione epatica (valutata secondo la classificazione di Child-Pugh). Questa riduzione è stata principalmente spiegata dalla riduzione del livello di antitrombina III (AT III), secondaria alla ridotta sintesi di AT III nei pazienti con disfunzione epatica.

Disfunzione renale. È stata osservata una relazione lineare tra clearance plasmatico di attività anti-Xa e clearance della creatinina allo stato di equilibrio, indicando una riduzione del clearance di enoxaparina sodica nei pazienti con disfunzione renale. L'esposizione all'attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo), allo stato di equilibrio aumentava in modo significativo in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50−80 ml/min) e moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30−50 ml/min) dopo somministrazioni sottocutanee multiple del farmaco alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il livello di AUC allo stato di equilibrio aumentava significativamente in media del 65% dopo somministrazioni sottocutanee multiple del farmaco alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Emodialisi. La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo somministrazione endovenosa singola alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma il livello di AUC era due volte superiore rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo. Dopo somministrazioni sottocutanee multiple alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC di attività anti-Xa allo stato di equilibrio era significativamente più alto in volontari sani con obesità (IMC 30−48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non aumentava. In soggetti con obesità, con l'applicazione sottocutanea del farmaco si è osservato un clearance più basso dopo correzione per massa corporea.

Con l'uso del farmaco a dosi non corrette per massa corporea, è stato osservato che dopo una singola iniezione sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg), l'esposizione all'attività anti-Xa era del 52% più alta nelle donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27% più alta negli uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e agenti trombolitici con somministrazione concomitante.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate segni di effetti indesiderati con l'uso del farmaco alla dose di 15 mg/kg/giorno negli studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani e alla dose di 10 mg/kg/giorno negli studi di tossicità di 26 settimane con somministrazione sottocutanea ed endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha dimostrato alcuna attività mutagena nei test in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi delle mutazioni dirette nelle cellule di linfoma del topo, né alcuna attività clastogenica nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto in vivo.

Gli studi condotti su femmine gravide di ratti e conigli con somministrazione sottocutanea di enoxaparina a dosi fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato prove di effetti teratogeni o fetotossicità del farmaco. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non ha alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratti con somministrazione sottocutanea a dosi fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per l'uso negli adulti per:

• Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici a rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi gli interventi per patologie oncologiche.
  • Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un aumentato rischio di tromboembolia venosa.
• Prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'emodialisi.
• Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), ad eccezione dei casi di TEP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico;
• Nel sindrome coronarica acuta:
• per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico acuto senza elevazione del segmento ST (NSTEMI), in associazione con l'assunzione orale di acido acetilsalicilico;
• per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), compresi i pazienti per i quali è previsto un trattamento farmacologico o un successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

Controindicazioni.

L'enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, compresi altri eparini a basso peso molecolare, o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi sezione «Composizione»).
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta dall'eparina di tipo immunitario (HIT) negli ultimi 100 giorni o in presenza di anticorpi circolanti (vedi anche sezione «Precauzioni per l'uso»).
• Emorragia attiva clinicamente significativa e condizioni con alto rischio di emorragia, compreso ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, presenza di neoplasia maligna con alto rischio emorragico, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni congenite dei vasi intraspinali o intracerebrali.
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale, se l'enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).
• Ipersensibilità all'alcool benzilico.
• A causa della presenza di alcool benzilico (vedi sezione «Composizione»), l'enoxaparina sodica nella formulazione in flaconi multidose non deve essere somministrata ai neonati e ai neonati prematuri (vedi sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandato l'uso concomitante con i seguenti medicinali.

Medicinali che influenzano l'emostasi (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). Alcuni di questi medicinali dovrebbero essere sospesi prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica, a meno che non siano strettamente indicati. Se tale combinazione è indicata, l'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

I medicinali che influenzano l'emostasi comprendono:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incluso il chetorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Medicinali da usare con cautela in associazione.

Altri medicinali che influenzano l'emostasi, come:

• inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi l'acido acetilsalicilico a dose antiaggregante (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, indicati nella sindrome coronarica acuta, a causa del rischio di emorragia;
• destano 40;
• corticosteroidi per uso sistemico.

Medicinali che aumentano i livelli di potassio. I medicinali che aumentano i livelli di potassio nel siero ematico possono essere somministrati contemporaneamente all'enoxaparina sodica con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedi sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze generali.

Il sodio enoxaparina non deve essere prescritto come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, pesi molecolari, attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, unità di attività, dosaggio e profilo di efficacia e sicurezza clinica. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell'attività biologica (ad esempio nell'attività antitrombinica, interazione con le piastrine).

Per questo motivo è necessario leggere attentamente e seguire le istruzioni per l'uso specifiche per ciascun medicinale brevettato.

Presenza di trombocitopenia indotta da eparina (TIE) anamnestica (> 100 giorni).

L'uso di sodio enoxaparina è controindicato nei pazienti con anamnesi di TIE immune-mediata negli ultimi 100 giorni o con anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

Il sodio enoxaparina deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di TIE immune-mediata (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare sodio enoxaparina in tali casi deve essere presa solo dopo accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di impiegare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Anche con l'uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall'inizio del trattamento con sodio enoxaparina.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con neoplasie.

Per questo motivo si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell'inizio del trattamento con sodio enoxaparina e regolarmente durante il trattamento stesso.

In caso di sintomi clinici che possano indicare TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, lesioni cutanee dolorose nel sito di iniezione, reazioni allergiche o anafilattoidi durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che devono comunicarli immediatamente al medico.

Nella pratica clinica, in caso di riduzione confermata del livello piastrinico (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario interrompere immediatamente il sodio enoxaparina e passare a un trattamento alternativo non eparinico.

Fenomeni emorragici.

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi sanguinamento o ematoma in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare la sua origine e iniziare un trattamento appropriato.

Il sodio enoxaparina, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere usato con cautela in condizioni che aumentano il rischio di emorragia, come:

• disturbi dell'emostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• recente ictus ischemico;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio.

Il sodio enoxaparina alle dosi utilizzate per la profilassi della tromboembolia venosa non ha effetti significativi sul tempo di sanguinamento, sui parametri coagulativi generali, né sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno con le piastrine.

Con dosi più elevate del medicinale, il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT) possono aumentare. Poiché non esiste una relazione lineare tra l'aumento dell'aPTT e dell'ACT e l'attività antitrombotica del sodio enoxaparina, questi parametri non sono affidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l'attività del sodio enoxaparina.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare.

L'anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall'assunzione di sodio enoxaparina a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di ematomi neuroassiali in seguito all'uso concomitante di sodio enoxaparina e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l'uso di sodio enoxaparina alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali complicanze è maggiore con l'uso di cateteri epidurali post-operatori continui, con l'uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'emostasi (ad esempio FANS), con procedure epidurali o spinali traumatiche o ripetute e nei pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità vertebrali.

Per ridurre il rischio potenziale di emorragia associata all'uso concomitante di sodio enoxaparina e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura spinale, si deve considerare il profilo farmacocinetico del sodio enoxaparina (vedi sezione «Farmacocinetica»). È preferibile inserire o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando l'effetto anticoagulante del sodio enoxaparina è basso, ma il momento esatto in cui si raggiunge un effetto sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve inoltre considerare che l'eliminazione del sodio enoxaparina è più prolungata nei pazienti con clearance della creatinina di 15−30 ml/min (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Se il medico decide di utilizzare un trattamento anticoagulante durante anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un attento monitoraggio per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, disturbi sensoriali e motori (sensazione di intorpidimento o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo di questo tipo. In caso di sospetta ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostiche e terapeutiche appropriate, compresa la valutazione della decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire esiti neurologici sfavorevoli.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati riportati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea con l'uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi il medicinale deve essere immediatamente sospeso.

Pustolosi esfoliativa generalizzata acuta. Sono stati riportati casi di pustolosi esfoliativa generalizzata acuta (PEGA).

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per minimizzare il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), è essenziale seguire rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di sodio enoxaparina. È importante raggiungere l'emostasi nel sito di puntura dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se viene utilizzato un dispositivo per la chiusura del sito di puntura, l'introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se si utilizza la compressione manuale del vaso, l'introduttore deve essere rimosso almeno 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di sodio enoxaparina. Se il trattamento con sodio enoxaparina deve proseguire, la successiva dose programmata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare precocemente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L'uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta non è generalmente raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l'uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un'accurata valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di sodio enoxaparina per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati riportati singoli casi di trombosi delle valvole artificiali in pazienti con valvole meccaniche che ricevevano sodio enoxaparina per la profilassi trombotica. La presenza di fattori di rischio aggiuntivi, la patologia di base e la mancanza di dati clinici sufficienti limitano la valutazione di tali casi. Alcuni di questi casi si sono verificati in donne in gravidanza, con esiti fatali per madre e feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di sodio enoxaparina per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole meccaniche ricevevano sodio enoxaparina (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli che hanno causato il blocco della valvola e la morte di madre e feto. Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati singoli casi di trombosi valvolare in donne in gravidanza con valvole meccaniche che ricevevano sodio enoxaparina per la profilassi trombotica. In donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali il rischio di tromboembolia può essere aumentato.

Pazienti anziani. Con l'uso del medicinale nel range di dosaggio profilattico, non è stato osservato un aumento della tendenza all'emorragia nei pazienti anziani. Tuttavia, nei pazienti anziani (soprattutto oltre gli 80 anni) il rischio di complicanze emorragiche aumenta con dosi terapeutiche. Nei pazienti di età superiore a 75 anni in trattamento per infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere opportuno ridurre la dose (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale si osserva un aumento dell'esposizione al sodio enoxaparina, con conseguente rischio maggiore di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere utile un monitoraggio biologico tramite determinazione dell'attività anti-Xa (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Il sodio enoxaparina non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa del significativo aumento dell'esposizione al sodio enoxaparina, si raccomanda un'adeguata modulazione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Non è raccomandata alcuna modulazione della dose nei pazienti con alterazione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min).

Alterazioni della funzione epatica. Il sodio enoxaparina deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazione della funzione epatica a causa del rischio aumentato di emorragia. La modulazione della dose basata sul monitoraggio dell'attività anti-Xa non è affidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e uomini con basso peso corporeo (< 57 kg), si è osservato un aumento dell'esposizione al sodio enoxaparina quando somministrato a dosi profilattiche (senza aggiustamento per peso corporeo), con conseguente rischio maggiore di emorragia. Per questo motivo, si raccomanda un attento monitoraggio clinico in questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del medicinale nei pazienti obesi (IMC > 30 kg/m²) non sono state adeguatamente studiate e attualmente non esiste un consenso univoco sulla necessità di aggiustare la dose in questa categoria di pazienti. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e in pazienti in trattamento con medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti a rischio.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Al fine di migliorarne la tracciabilità, si raccomanda che gli operatori sanitari registrino il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione del paziente.

Uso durante gravidanza o allattamento

Gravidanza.

Non ci sono evidenze che enoxaparina penetri la barriera placentare nell'uomo durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati sul primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del medicinale (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che la penetrazione di enoxaparina attraverso la placenta è minima.

Il sodio enoxaparina deve essere somministrato alle donne in gravidanza solo se il medico ne stabilisce chiaramente la necessità.

Le donne in gravidanza in trattamento con sodio enoxaparina devono essere attentamente monitorate per segni di emorragia o eccessiva attività anticoagulante e devono essere avvertite del rischio di fenomeni emorragici. Nel complesso, i dati disponibili indicano l'assenza di evidenze di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto alle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle gravide con valvole cardiache artificiali (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Se è prevista un'anestesia epidurale, si raccomanda di sospendere il trattamento con sodio enoxaparina prima della procedura (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento.

Non è noto se enoxaparina sia escreta nel latte materno nell'uomo. Negli studi sui ratti durante l'allattamento, la penetrazione di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto bassa.

L'assorbimento di sodio enoxaparina dopo somministrazione orale è improbabile; pertanto, può essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull'effetto del sodio enoxaparina sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del medicinale sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

L'effetto del sodio enoxaparina sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Via di somministrazione – sottocutanea (tranne nei pazienti con infarto miocardico con elevazione del tratto ST, ai quali deve essere somministrato per via endovenosa in bolo).

Indicato per l'uso negli adulti.

Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare.

1 ml di soluzione iniettabile equivale a circa 10000 UI anti-Xa di enoxaparina.

Dosaggio.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato.

Il singolo rischio tromboembolico del paziente può essere valutato mediante un modello (scala) di stratificazione del rischio validato.

• Ai pazienti con rischio moderato di eventi tromboembolici si raccomanda una dose di enoxaparina sodica pari a 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, da somministrare per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che la somministrazione iniziale preoperatoria (2 ore prima dell'intervento chirurgico) di enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicura negli interventi chirurgici con rischio moderato.

Nei pazienti a rischio moderato, il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere proseguito per un periodo di almeno 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero dello stato clinico (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere proseguita finché il paziente non abbia superato una significativa riduzione della mobilità.

• Ai pazienti con alto rischio di eventi tromboembolici si raccomanda una dose di enoxaparina sodica pari a 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente da somministrare 12 ore prima dell'intervento chirurgico per via sottocutanea (s.c.). Se necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell'intervento chirurgico (ad esempio, paziente ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l'ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell'intervento e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l'intervento chirurgico.
• Nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici maggiori, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata – fino a 5 settimane.
• Nei pazienti ad alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata – fino a 4 settimane.

Prevenzione delle tromboembolie venose nei pazienti medici.

La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, da somministrare per via s.c.

Il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere effettuato per un periodo di almeno 6-14 giorni, a seconda dello stato di recupero (ad esempio mobilità). Il beneficio di un trattamento più lungo di 14 giorni non è attualmente definito.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP).

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via s.c. come iniezione da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema di dosaggio deve essere scelto dal medico sulla base di una valutazione individuale, che deve includere la valutazione del rischio di complicanze tromboemboliche e del rischio di complicanze emorragiche. Lo schema da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere prescritto ai pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come pazienti con obesità, TEP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L'enoxaparina sodica viene utilizzata in media per 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziata la terapia con anticoagulanti orali (vedere «Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali e viceversa» alla fine di questa sezione).

Prevenzione della formazione di trombi durante l'emodialisi.

La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di complicanze emorragiche, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l'emodialisi, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata nel ramo arterioso del circuito all'inizio della seduta di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una dialisi della durata di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la seduta dura più del solito, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull'uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sedute di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI).

• Per il trattamento dell'angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via sottocutanea e associata a terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere applicato per almeno 2 giorni e proseguito fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.
• A tutti i pazienti senza complicanze si raccomanda l'uso di acido acetilsalicilico per via orale con una dose iniziale di carico di 150-300 mg (pazienti che non hanno ancora ricevuto acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75-325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.
• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la dose raccomandata di enoxaparina sodica è una singola somministrazione endovenosa (i.v.) in bolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazione del medicinale a 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta un'adeguata terapia antiaggregante, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando somministrato in associazione con terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l'enoxaparina sodica deve essere somministrato nell'intervallo tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l'inizio della terapia fibrinolitica.
• Le caratteristiche di dosaggio nei pazienti di età ≥ 75 anni sono riportate più avanti («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l'ultima dose di enoxaparina sodica s.c. è stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del medicinale. Se l'ultima somministrazione s.c. del medicinale è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo i.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia dell'enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Pazienti anziani. Per tutte le indicazioni, eccetto l'infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria alcuna riduzione della dose, tranne nei casi di alterazione della funzionalità renale (vedere più avanti «Alterazione della funzionalità renale» e la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Per il trattamento dell'infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥ 75 anni) non deve essere somministrato il bolo iniziale i.v. del medicinale. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da ulteriori dosi di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. Le caratteristiche di dosaggio nei pazienti anziani con alterazione della funzionalità renale sono riportate più avanti nel paragrafo «Alterazione della funzionalità renale» e nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Alterazione della funzionalità epatica. Sono disponibili solo dati limitati sull'uso del medicinale nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Alterazione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Grave alterazione della funzionalità renale. L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, tranne per la prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'emodialisi.

Tabella 4.

Dosaggio per pazienti con grave alterazione della funzionalità renale

(clearance della creatinina 15-30 ml/min)

Indicazioni	Schemi posologici
Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose	2000 UI (20 mg) sottocute una volta al giorno
Trattamento della TVP e dell'EMB	100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute una volta al giorno
Trattamento dell'angina instabile e del NSTEMI	100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute una volta al giorno
Trattamento dello STEMI acuto (in pazienti di età inferiore a 75 anni) Trattamento dello STEMI acuto (in pazienti di età superiore a 75 anni)	1 x 3000 UI (30 mg) in bolo endovena più 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute e successivamente 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute ogni 24 ore Senza bolo iniziale endovena: 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute e successivamente 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute ogni 24 ore

La correzione della dose raccomandata non si applica all'uso del medicamento per emodialisi.

• Disturbi renali di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna correzione della dose per i pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), questi pazienti richiedono un attento monitoraggio clinico.

Modalità di somministrazione. Il medicamento Enoxaparina-pharmex non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e dell'EP, per il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea.

• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicamento deve iniziare con un'infusione endovenosa (bolus) seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'emodialisi, il medicamento viene somministrato nella linea arteriosa del circuito dialitico.

Tecnica di somministrazione dell'iniezione sottocutanea.

La somministrazione del medicamento è preferibile effettuarla con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Quando si utilizzano flaconi multidose, si raccomanda di usare siringhe che permettano di prelevare dal flacone la quantità esatta di medicamento indicata per la somministrazione, calcolata in base al peso corporeo del paziente. Si prega di notare che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa della graduazione della siringa, e pertanto il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

Il medicamento deve essere somministrato alternativamente nella parete addominale anterolaterale o posterolaterale sinistra e destra.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza, verticalmente, in una piega cutanea delicatamente tenuta tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta finché l'iniezione non è completata. Non strofinare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicamento.

Se il paziente si somministra autonomamente il medicamento, deve seguire le istruzioni per l'uso medico di questo prodotto.

Iniezione endovenosa (bolus) [solo per l'indicazione di infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI)].

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicamento deve iniziare con un'infusione endovenosa (bolus) singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa si può utilizzare sia un flacone multidose che una siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili mescolanze dell'enoxaparina sodica con altri medicinali, il sito di accesso endovenoso deve essere lavato con una quantità adeguata di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione glucosata prima e dopo la somministrazione del bolus endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di somministrazione da altri medicinali. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione glucosata al 5%.

Bolus iniziale 3000 UI (30 mg). Per somministrare un bolus iniziale di 3000 UI (30 mg) utilizzando una siringa preriempita graduata, è necessario eliminare dal contenitore il volume in eccesso in modo che nella siringa rimangano esattamente 3000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolus aggiuntivo in caso di PCI quando l'ultima somministrazione sottocutanea del medicamento è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. Nei pazienti sottoposti a PCI è necessario somministrare un ulteriore bolus endovenoso di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicamento è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di un volume così ridotto, si raccomanda di diluire il medicamento a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Prelevare il volume necessario della soluzione diluita in una siringa per la somministrazione nel sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato con la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = peso corporeo del paziente (kg) x 0,1] oppure utilizzando la tabella 5. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicamento.

Tabella 5.

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicamento alla concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Peso corporeo	Dose richiesta 30 UI/kg (0,3 mg/kg)	Volume da somministrare dopo diluizione del medicinale alla concentrazione finale di 300 UI (3 mg)/ml
kg	UI	mg	ml
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Somministrazione nella parte arteriosa del circuito di dialisi. Il medicinale deve essere somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi al fine di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK). È necessario intensificare il monitoraggio clinico e il controllo degli esami di laboratorio [tempo di protrombina, espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per monitorare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il massimo del loro effetto, si raccomanda di continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose costante finché l’INR non risulti stabilizzato nell’intervallo terapeutico desiderato per l’indicazione specifica, sulla base di due misurazioni consecutive.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AVK, si deve interrompere l’AVK e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando l’INR scende al di sotto dell’intervallo terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali diretti (AOD) e viceversa. Nei pazienti attualmente in trattamento con enoxaparina sodica, si deve interrompere l’enoxaparina sodica e iniziare l’AOD entro 0-2 ore (a seconda delle istruzioni per l’uso di ciascun AOD) prima del momento in cui sarebbe prevista la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AOD, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento in cui sarebbe prevista la successiva dose di AOD.

Uso del medicinale in anestesia spinale/epidurale o in puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti in concomitanza con anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un accurato monitoraggio neurologico a causa del rischio di ematoma neuroassiale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Uso di dosi profilattiche. È necessario rispettare un intervallo libero da punture di almeno 12 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose profilattica e l’introduzione dell’ago o del catetere.

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina di 15-30 ml/min si raccomanda di valutare la possibilità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima della puntura/inserimento o rimozione del catetere, portandolo ad almeno 24 ore.

La somministrazione iniziale di enoxaparina sodica di 2000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico non è applicabile quando si esegue un’anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. È necessario rispettare un intervallo libero da punture di almeno 24 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose terapeutica e l’introduzione dell’ago o del catetere (vedere anche paragrafo «Controindicazioni»).

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina di 15-30 ml/min si raccomanda di valutare la possibilità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima della puntura/inserimento o rimozione del catetere, portandolo ad almeno 48 ore.

I pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) devono saltare la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli anti-Xa del farmaco sono ancora rilevabili e l’osservanza di questi intervalli temporali non garantisce la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, non si deve somministrare enoxaparina sodica per almeno 4 ore dopo una puntura spinale/epidurale e dopo la rimozione del catetere. L’intervallo di tempo deve essere determinato sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio che tenga conto sia del rischio di trombosi sia del rischio di emorragia associato alla procedura, considerando i fattori di rischio presenti nel singolo paziente.

Popolazione pediatrica.

A causa della mancanza di dati adeguati, non si raccomanda l’uso degli eparini a basso peso molecolare (EBPM) nella pratica pediatrica.

Il medicinale contiene alcol benzilico e non deve essere utilizzato nei neonati e nei neonati prematuri (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio .

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi elevate, l’assorbimento di enoxaparina sodica è improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere in gran parte neutralizzati mediante somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica se questa è stata somministrata entro le precedenti 8 ore.
• È possibile utilizzare una somministrazione per infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica se questa è stata somministrata più di 8 ore prima dell’amministrazione della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina.
• Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, l’uso di protamina potrebbe non essere più necessario.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedere istruzioni per l’uso dei sali di protamina).

Effetti indesiderati

La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria sistemico-organica, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Frequente: manifestazioni emorragiche, anemia emorragica, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia.

Raro: casi di trombocitopenia immunologica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d'organo o ischemia degli arti (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema immunitario

Frequente: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, inclusi shock.

Disturbi del sistema nervoso

Frequente: cefalea.

Disturbi vascolari

Raro: ematoma spinale (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi prolungati o permanenti (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi epatobiliari

Molto frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non frequente: danno epatico epatocellulare.

Raro: danno epatico colestasico.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequente: orticaria, prurito, eritema.

Non frequente: dermatite bollosa.

Raro: alopecia, vasculite cutanea, necrosi della cute, che si verifica di solito nel sito di iniezione (questi fenomeni sono generalmente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione (noduli infiammatori, che corrispondono a «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l'interruzione del farmaco.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica generalizzata acuta (GEP).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Raro: osteoporosi dopo terapia prolungata (più di 3 mesi).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione

Frequente: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, ematoma, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non frequente: irritazione locale, necrosi della cute nel sito di iniezione.

Modifiche dei risultati degli esami

Raro: iperkaliemia (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di singole reazioni avverse

Manifestazioni emorragiche. Sono stati riportati casi di complicanze emorragiche gravi, alcune delle quali risultate fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi quando: la complicanza emorragica ha causato un evento clinicamente significativo oppure è stata associata a una riduzione del livello di emoglobina ≥ 2 g/dl o ha richiesto la trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono sempre state considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi manifestazioni emorragiche in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche con rischio di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influiscono sull'emostasi (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 6.

Sistema degli organi	Prevenzione nei pazienti chirurgici	Prevenzione nei pazienti medici	Trattamento nei pazienti con TVP con o senza ETE	Trattamento nei pazienti con angina instabile e infarto miocardico (IM) senza onda Q	Trattamento nei pazienti con acuto STEMI
Sangue e sistema linfatico	Molto frequenti: manifestazioni emorragiche* Raramente: emorragia retroperitoneale	Frequenti: manifestazioni emorragiche*	Molto frequenti: manifestazioni emorragiche* Non comuni: emorragia intracerebrale, emorragia retroperitoneale	Frequenti: manifestazioni emorragiche* Raramente: emorragia retroperitoneale	Frequenti: manifestazioni emorragiche* Non comuni: emorragia intracerebrale, emorragia retroperitoneale

* Ad esempio ematoma, ecchimosi (eccetto quelle osservate nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale.

Trombocitopenia e trombocitosi. Tabella 7.

Sistema degli organi	Prevenzione nei pazienti chirurgici	Prevenzione nei pazienti medici	Trattamento nei pazienti con TVP con o senza embolia polmonare	Trattamento nei pazienti con angina instabile e IM senza onda Q	Trattamento nei pazienti con STEMI acuto
Sangue e sistema linfatico	Molto comune: trombocitosi** Comune: trombocitopenia	Non comune: trombocitopenia	Molto comune: trombocitosi** Comune: trombocitopenia	Non comune: trombocitopenia	Comune: trombocitosi** trombocitopenia Molto raro: trombocitopenia immunologica allergica

** Aumento del contenuto di piastrine > 400 G/l.

Pazienti pediatrici. L'efficacia e la sicurezza dell'uso di enoxaparina sodica nei bambini non sono state ancora stabilite (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Periodo di validità. 2 anni.

Periodo di validità dopo l'apertura del flacone – non più di 28 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Iniezione sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Iniezione endovenosa (bolus) (esclusivamente per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST). L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione di glucosio al 5% (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Confezione.

3 ml in flacone multidose, 1 flacone multidose in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL «FARMEKS GRUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Ucraina, 08301, Regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100.

Per tutti i casi di reazioni avverse è necessario informare il produttore:

SRL «Farmeks Grup», Ucraina, 08301, Regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100, tel.: +38(044)391-19-19, fax: +38(044)391-19-18, oppure tramite il modulo sul sito: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/