Enoksaparyna-Farmeks

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku ENOKSAPARYNA-FARMEKS (ENOXAPARIN-PHARMEX)

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna;

1 ml roztworu zawiera 10 000 j. MА przeciwa2a, co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodowej;

substancje pomocnicze: alkohol benzylowy, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty bezbarwny lub żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Grupa heparyny.

Kod ATC B01A B05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna – niskocząsteczkowy heparyna, w której działanie przeciwpłytkowe i przeciwkrzepne nie są ze sobą powiązane. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonym systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciwcząsteczkową Xa (około 100 jednostek międzynarodowych/mg) oraz niską aktywność przeciwcząsteczkową IIa (lub antytrombinową) (około 28 jednostek międzynarodowych/mg), co daje stosunek 3,6. Działania przeciwkrzepne są pośrednio zależne od antytrombiny III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwpłytkowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciwcząsteczkowej Xa/IIa, u zdrowych ochotników oraz u pacjentów, a także w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych, wykazano dodatkowe właściwości przeciwpłytkowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennej uwalniania inhibitora ścieżki czynnika tkankowego (TFPI), a także zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyniowego do krążenia. Te czynniki przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwpłytkowego enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu profilaktyki enoksaparyna sodowa istotnie nie wpływa na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (APTT). W przypadku stosowania w celu leczenia czas APTT może wydłużać się od 1,5 do 2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w okresie maksymalnej aktywności leku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Profilaktyka zakrzepowych powikłań żylnych związanych z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwała profilaktyka zatorowości żył żylnej (VTE) po zabiegach ortopedycznych.

W podwójnie ślepej próbie długotrwałej profilaktyki po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żadnych zakrzepowych powikłań żylnych, którzy początkowo otrzymywali w czasie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 jednostek międzynarodowych (40 mg) podskórnie (s.c.), zostało losowo przydzielonych po wypisaniu z szpitala do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 jednostek międzynarodowych (40 mg) (n = 90) raz na dobę s.c. lub do grupy placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zatorowości żył głębokich (DVT) w trakcie długotrwałej profilaktyki była istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnego przypadku zatorowości tętnicy płucnej (PTE). Nie zaobserwowano żadnych dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

W innym podwójnie ślepych badaniu 262 pacjentów bez żadnych żylakowych zatorów tętniczych, u których wykonano operację endoprotezy stawu biodrowego i którzy początkowo otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 JM (40 mg) podskórnie podczas leczenia szpitalnego, zostało zrandomizowanych w celu otrzymywania po wypisce z szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 JM (40 mg) (n = 131) raz dziennie podskórnie, albo placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość WTE podczas długotrwałej profilaktyki była istotnie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu do grupy placebo zarówno pod względem ogólnego występowania WTE (enoksaparyna sodowa – 21 [16 %] w porównaniu z placebo – 45 [34,4 %]; p = 0,001), jak i pod względem występowania zakrzepicy żył głębokich w odcinku proksymalnym (enoksaparyna sodowa – 8 [6,1 %] w porównaniu z placebo – 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami stosującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka ZTG po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych.

W podwójnie ślepych, wieloośrodkowych badaniach porównano bezpieczeństwo i skuteczność 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których wykonywano planowane zabiegi operacyjne z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 JM (40 mg) podskórnie) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali zrandomizowani do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. Między 25. a 31. dniem lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy WTE, wykonywano dwustronną flebografię. Obserwację pacjentów prowadzono przez 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie zmniejszało częstość zakrzepów potwierdzonych flebografią w porównaniu do profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej przez 1 tydzień. Częstość WTE na końcu fazy podwójnie ślepej wyniosła 12,0 % (n = 20) w grupie placebo i 4,8 % (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem częstości krwawień lub innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej oraz okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka żylakowych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych z ostrymi schorzeniami, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia ruchomości.

W podwójnie ślepych, wieloośrodkowych badaniach z równoległymi grupami porównano działanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 JM (20 mg) lub 4000 JM (40 mg) raz dziennie podskórnie w porównaniu do placebo w ramach profilaktyki ZTG u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrego schorzenia. W badaniu tym uczestniczyli pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV według klasyfikacji czynnościowej przewlekłej niewydolności serca (NYHA)), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym schorzeniem reumatycznym przy obecności co najmniej jednego czynnika ryzyka WTE (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze WTE, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Ogółem do badania włączono 1102 pacjentów, a leczenie badawcze otrzymało 1073 pacjentów. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wyniosła 7 dni). W dawce 4000 JM (40 mg) raz dziennie podskórnie enoksaparyna sodowa istotnie zmniejszała częstość występowania WTE w porównaniu do placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Po około 3 miesiącach od momentu włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZT była statystycznie istotnie niższa w grupie leczonej enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg) w porównaniu z grupą placebo.

Ogólna częstość występowania krwawień oraz częstość krwawień dużych wynosiła odpowiednio 8,6 % i 1,1 % w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie leczonej enoksaparyną sodową w dawce 2000 IU (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie leczonej enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich, z zakrzepowo-żylakowym zatorowaniem płucnym lub bez niego.

W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją do równoległych grup, 900 pacjentów z ostrym ZŻG kończyn dolnych, z ZOP lub bez niego, zostało zrandomizowanych do leczenia szpitalnego albo enoksaparyną sodową w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie podskórnie, albo enoksaparyną sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie, albo heparyną w postaci wewnątrzżylowego bolusu (5000 IU) z kolejną ciągłą infuzją (w celu osiągnięcia APTT od 55 do 85 sekund). Ogółem w badaniu zrandomizowano 900 pacjentów, wszyscy oni otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z protoplastynowym czasem w celu osiągnięcia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni i do osiągnięcia docelowego INR przy jednoczesnym leczeniu warfaryną sodową. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej były równoważne standardowej terapii heparyną pod względem obniżenia ryzyka nawrotu żylakowych zatorów tętniczych (ZŻG i/lub ZOP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3.

Częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 JP/1 kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1 % w grupie stosowania heparyny.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez podwyższenia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu objęto 3171 pacjentów z ostrym okresem niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz na dobę) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 JP/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo heparyny nierytrowanej (HNF) i.v. z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTC. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez minimum 2 dni i maksimum 8 dni do osiągnięcia stabilizacji klinicznej, wykonania procedur rewaskularyzacji lub wypisania ze szpitala. Obserwacja pacjentów trwała do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała łączną częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i śmierci z 19,8 % do 16,6 % (względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16,2 %) w 14. dniu. To zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3 % do 19,8 %; względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 15 %). Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć częściej występowały krwawienia w miejscu podskórnej iniekcji.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST (STEMI) w połączeniu ze środkiem trombolytycznym u pacjentów, u których możliwe jest późniejsze zastosowanie angioplastyki wieńcowej.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym objęto 20479 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST, którzy po podaniu terapii fibrynolitycznej zostali losowo przydzieleni do otrzymywania albo enoksaparyny w postaci bolusowej iniekcji i.v. 3000 anty-Xa J/1 z natychmiastowym, nieodwołalnym podaniem podskórnym 100 anty-Xa J/1/kg, a następnie iniekcji podskórnych po 100 anty-Xa J/1/kg co 12 godzin, albo do podania heparyny nierytrowanej i.v. w postaci bolusowej iniekcji 60 J/1/kg (maksimum 4000 J/1/kg) z następującą ciągłą infuzją w dawce dostosowanej do aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego. Iniekcje podskórne enoksaparyny podawano do wypisania ze szpitala lub nie więcej niż przez 8 godzin (w 75 % przypadków co najmniej 6 dni). Połowie pacjentów otrzymujących heparynę lek podawano przez co najmniej 48 godzin (w 89,5 % przypadków ≥ 36 godzin). Wszyscy pacjenci otrzymywali również aspirynę przez co najmniej 30 dni. Dawkę enoksaparyny dla pacjentów w wieku ≥ 75 lat skorygowano: 75 J/1/kg w postaci iniekcji podskórnej co 12 godzin bez początkowej bolusowej iniekcji i.v.

W trakcie badania 4716 (23 %) pacjentom wykonano angioplastykę wieńcową w trakcie terapii przeciwzakrzepowej z wykorzystaniem zakrytych badanych leków. Pacjenci nie otrzymywali dodatkowych dawek, jeśli od ostatniej podskórnej iniekcji enoksaparyny do nadmuchania balonika upłynęło mniej niż 8 godzin, albo otrzymywali bolusową iniekcję i.v. enoksaparyny, 30 anty-Xa J/1/kg, jeśli od ostatniej podskórnej iniekcji enoksaparyny do nadmuchania balonika upłynęło więcej niż 8 godzin.

Enoksaparyna pozwoliła istotnie zmniejszyć częstość występowania pierwotnych zdarzeń końcowych (złożonego punktu końcowego obejmującego nawrót zawału mięśnia sercowego i śmiertelność z dowolnej przyczyny w ciągu 30-dniowego okresu po zakwalifikowaniu do badania: 9,9 % w grupie enoksaparyny w porównaniu z 12 % w grupie heparyny nierytrowanej (względne zmniejszenie ryzyka – 17 % (p < 0,001)). Częstość nawrotu zawału mięśnia sercowego była istotnie niższa w grupie enoksaparyny (3,4 % w porównaniu z 5 %, p < 0,001, względne zmniejszenie ryzyka – 31 %). Śmiertelność była niższa w grupie enoksaparyny z istotną statystycznie różnicą między grupami (6,9 % w porównaniu z 7,5 %, p = 0,11).

Korzyść z enoksaparyny w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego była bezwarunkowa niezależnie od podgrupy: wiek, płeć, lokalizacja zawału mięśnia sercowego, cukrzyca lub przebyty zawał mięśnia sercowego, typ przepisanego trombolityku oraz czas między pierwszymi objawami klinicznymi a rozpoczęciem leczenia.

Enoksaparyna wykazała istotną przewagę w porównaniu z heparyną nierytrowaną pod względem pierwotnego kryterium skuteczności zarówno u pacjentów, którzy przeszli angioplastykę wieńcową w 30-dniowym okresie po zakwalifikowaniu do badania (10,8 % w porównaniu z 13,9 %, 23 % względne zmniejszenie ryzyka), jak i u pacjentów, u których nie stosowano angioplastyki wieńcowej (9,7 % w porównaniu z 11,4 %, 15 % względne zmniejszenie ryzyka).

Częstość silnych krwawień do 30. dnia była istotnie wyższa w grupie enoksaparyny (2,1 %) w porównaniu z grupą heparyny (1,4 %). Częstość krwawień przewodu pokarmowego była wyższa w grupie enoksaparyny (0,5 %) niż w grupie heparyny (0,1 %), podczas gdy częstość krwawień śródczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8 % w przypadku enoksaparyny w porównaniu z 0,7 % w przypadku heparyny).

Analiza złożonych kryteriów służących do określenia korzyści klinicznej wykazała istotną statystycznie przewagę (p < 0,0001) enoksaparyny nad heparyną nierytrowaną: względne zmniejszenie ryzyka o 14 % na korzyść enoksaparyny (11 % w porównaniu z 12,8 %) dla złożonych kryteriów obejmujących śmiertelność, nawrót, zawał mięśnia sercowego i ciężkie krwawienie (kryteria TIMI) do 30. dnia oraz 17 % (10,1 % w porównaniu z 12,2 %) dla złożonych kryteriów obejmujących śmiertelność, nawrót zawału mięśnia sercowego i krwawienie śródczaszkowe do 30. dnia.

Zaburzenia funkcji wątroby. Według danych literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej 4000 J/1 (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasa B–C wg klasyfikacji Childa–Pugha) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zauważyć, że badania opisane w literaturze mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej narażeni na występowanie krwawień (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); ponadto nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących dozowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa–Pugha).

Farmakokinetyka.

Wskazniki farmakokinetyczne enoksaparyny oceniano na podstawie długości trwania plazmatycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przy zalecanych dawkach (zwalidowane metody amidolityczne) po jednorazowym i wielokrotnym podaniu podskórnym oraz po jednorazowej iniekcji i.v.

Bioavailability. Enoksaparyna podawana podskórnie szybko i niemal całkowicie wchłania się (około 100 %). Maksymalna aktywność plazmatyczna występuje 3–4 godziny po podaniu. Maksymalna aktywność (wyrażona w jednostkach anty-Xa) wynosi 0,18 ± 0,04 (po 2000 jednostkach anty-Xa), 0,43 ± 0,11 (po 4000 jednostkach anty-Xa) w leczeniu profilaktycznym oraz 1,01 ± 0,14 (po 10000 jednostkach anty-Xa) w leczeniu terapeutycznym.

Bolusowa iniekcja i.v. 3000 jednostek anty-Xa z kolejnymi iniekcjami podskórnymi po 100 jednostek anty-Xa/kg co 12 godzin zapewniła maksymalną stężenie antyfaktora Xa równe 1,16 J/ml (n = 16) oraz średnią ekspozycję odpowiadającą 88 % poziomu równowagi. Poziom równowagi osiągany jest w drugim dniu leczenia.

W granicach zalecanych dawek farmakokinetyka enoksaparyny jest liniowa. Wewnątrzosobnicza i międzysobnicza zmienność jest niska. Po wielokrotnym podawaniu podskórnym zdrowym ochotnikom po 4000 jednostek anty-Xa raz na dobę stan równowagi osiągany jest w drugim dniu, przy czym średnia aktywność enoksaparyny jest około 15 % wyższa niż po jednorazowej dawce. Poziom aktywności enoksaparyny w stanie równowagi dobrze przewidywalny jest na podstawie farmakokinetyki jednorazowej dawki. Po wielokrotnym podawaniu podskórnym po 100 jednostek anty-Xa/kg dwa razy na dobę stan równowagi osiągany jest w 3–4 dniu z średnią ekspozycją około 65 % wyższą niż po jednorazowej dawce, przy maksymalnym i minimalnym poziomie aktywności anty-Xa wynoszącym odpowiednio 1,2 i 0,52 jednostki anty-Xa/ml. Na podstawie farmakokinetyki enoksaparyny sodowej, różnica ta w fazie nasycenia jest przewidywalna i mieści się w granicach przedziału terapeutycznego. Plazmatyczna aktywność anty-IIa po podaniu podskórnym jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3–4 godziny po iniekcji podskórnej i osiąga 0,13 jednostki anty-IIa/ml przy wielokrotnym podawaniu dawki 100 jednostek anty-Xa/kg dwa razy na dobę.

Nie obserwowano farmakokinetycznego oddziaływania między enoksaparyną a środkiem trombolytycznym przy jednoczesnym podaniu.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny wynosi około 5 l i jest zbliżona do objętości krwi.

Metabolizm. Enoksaparyna metabolizowana jest głównie w wątrobie (desulfatacja, depolimeryzacja).

Wydalanie. Po podaniu podskórnemu okres półtrwania aktywności anty-Xa heparyn niskocząsteczkowych jest dłuższy niż w przypadku heparyn nierytrowanych.

Enoksaparyna charakteryzuje się jednofazowym wydalaniem z okresem półtrwania około 4 godziny po jednorazowej dawce podskórnej i około 7 godzin po wielokrotnym podawaniu.

U heparyny niskocząsteczkowej spadek plazmatycznej aktywności anty-IIa następuje szybciej niż aktywności anty-Xa.

Enoksaparyna i jej metabolity wydzielane są z moczem (mechanizm nienasycony) i z żółcią.

Klirens nerkowy fragmentów o aktywności anty-Xa wynosi około 10 % podanej dawki, a ogólny nerkowy klirens substancji aktywnych i nieaktywnych – 40 % dawki.

Grupy wysokiego ryzyka.

Pacjenci starsi. Wydalanie jest opóźnione z powodu fizjologicznie obniżonej funkcji nerek u tej grupy. Ta zmiana nie wpływa na dawkowanie i schemat podawania w leczeniu profilaktycznym, jeśli funkcja nerek tych pacjentów pozostaje w dopuszczalnych granicach, tj. jest tylko nieznacznie obniżona.

Przed rozpoczęciem leczenia heparyną niskocząsteczkową (HNC) u pacjentów starszych niż 75 lat należy systematycznie badać funkcję nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 J/1 (40 mg) raz na dobę, obniżenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązało się ze zwiększającym się nasileniem zaburzeń funkcji wątroby (ocenianych według klasyfikacji Childa–Pugha). To obniżenie tłumaczone było głównie spadkiem poziomu antytrombiny III (AT III), który był wtórny wobec zmniejszenia syntezy AT III u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano liniową zależność między plazmatycznym kliremsem aktywności anty-Xa a kliremsem kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Ekspozycja aktywności anty-Xa, wyrażona jako AUC (pole pod krzywą „stężenie/czas”), w stanie równowagi wzrastała znacznie przy lekkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym podaniu podskórnym leku w dawkach 4000 J/1 (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi istotnie wzrastał średnio o 65 % po wielokrotnym podaniu podskórnym leku w dawce 4000 J/1 (40 mg) raz na dobę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do tej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu i.v. leku w dawkach 25 J/1/kg, 50 J/1/kg lub 100 J/1/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Masa ciała. Po wielokrotnym podaniu podskórnym leku w dawce 150 J/1/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę średni poziom AUC aktywności anty-Xa był nieznacznie wyższy w stanie równowagi u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną osób bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie wzrastał. U osób z otyłością przy podaniu podskórnym zaobserwowano niższy klirens po skorygowaniu o masę ciała.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu podskórnym leku w dawce 4000 J/1 (40 mg) ekspozycja aktywności anty-Xa była o 52 % wyższa u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27 % wyższa u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i środków trombolytycznych nie obserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Oprócz efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej nie zaobserwowano żadnych objawów niepożądanego działania przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dobę w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu podskórnym u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dobę w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu podskórnym i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames’a, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach limfom myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro i analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podaniem podskórnym enoksaparyny w dawkach do 30 mg/kg/dobę nie wykazały żadnych dowodów działania teratogennego lub fetotoksyczności leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podaniu podskórnym w dawkach do 20 mg/kg/dobę.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Preparat wskazany jest do stosowania u dorosłych w celu:

• zapobiegania powikłaniom żylno-tromboembolicznym u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym zabiegom onkologicznym;
• zapobiegania powikłaniom żylno-tromboembolicznym u pacjentów wewnętrznych z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) i ograniczoną ruchomością, u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia żylno-tromboembolii;
• zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzepicy tętnicy płucnej (ZTP), z wyjątkiem przypadków ZTP, w których może być konieczne leczenie tromboliczne lub interwencja chirurgiczna;
• w ostrym zespole wieńcowym:
• w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i ostrego zawału mięśnia sercowego bez podwyższenia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
• w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne interwencje wieńcowe (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna-Farmeks jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne niskocząsteczkowe heparyny, lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”);
• wywiad choroby zakrzepowo-zatorowej wywołanej heparyną (HIT) opartej na mechanizmie immunologicznym w ciągu ostatnich 100 dni lub obecność krążących przeciwciał (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• aktywna, klinicznie istotna krwawica i stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar mózgu krwotoczny, wrzód żołądka i dwunastnicy, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonane operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu, znane lub podejrzewane rozszerzenie żył przełyku, miażdżycze tętniczo-żylne, aneurysmy naczyń lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrz mózgowych;
• zastosowanie znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzopajęczynówkowego, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• podwyższona wrażliwość na alkohol benzylowy;
• ze względu na zawartość alkoholu benzylowego (patrz sekcja „Skład”) enoksaparyna sodowa w postaci dożylników wielodawkowych nie powinna być stosowana u noworodków i przedwcześnie urodzonych noworodków (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niektóre leki wpływające na hemostazę zaleca się odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. W przypadku konieczności takiej kombinacji enoksaparynę sodową należy stosować pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym.

Do leków wpływających na hemostazę należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym ketorolak;
• inne trombolityki (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga zachowania szczególnej ostrożności.

Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:

• inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwagregacyjnej (ochrona sercowa), klopidogrel, tiklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa stosowane w ostrym zespole wieńcowym – ze względu na ryzyko krwawienia;
• dekstran 40;
• glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego.

Leki zwiększające stężenie potasu. Leki zwiększające stężenie potasu w osoczu mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Szczególności stosowania.

Ogólne ostrzeżenia.

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako bezpośrednia substytucja (jednostka za jednostkę) innych niskocząsteczkowych heparyn (NCH). Te leki różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficznymi aktywnościami anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. w aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego względu należy dokładnie zapoznać się z instrukcjami medycznymi specyficznych dla każdego leku patentowego i ich przestrzegać.

Wcześniejsze wystąpienie heparynowo-zakazanej trombocytopenii (HIT) (> 100 dni temu).

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiła wywołana immunologicznie HIT w ciągu ostatnich 100 dni lub u których obecne są krążące przeciwciała (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie (> 100 dni temu) wystąpiła wywołana immunologicznie HIT bez obecności krążących przeciwciał. Decyzję o stosowaniu enoksaparyny sodowej należy podejmować dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparydy sodowej lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

Stosowanie NCH wiąże się również z ryzykiem wystąpienia wywołanej przeciwciałami HIT, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia po rozpoczęciu leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko HIT jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Z tego względu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie terapii.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących HIT (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żyłowej, każdy bolesny stan skóry w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczną lub anafilaktyczna w trakcie leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że takie objawy mogą się u nich pojawić i że w takiej sytuacji należy niezwłocznie powiadomić lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku stwierdzenia potwierdzonego istotnego spadku liczby płytek krwi (30−50 % wartości wyjściowej) należy natychmiast przerwać leczenie enoksaparyną sodową i przejść na inny alternatywny lek niezawierający heparyny.

Zjawiska krwotoczne.

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może dojść do krwawienia/krwotoku w dowolnym miejscu. W przypadku krwawienia należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować ostrożnie w stanach zwiększających ryzyko krwawienia, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny mózgu;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinęta retinopatia cukrzycowa;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne.

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania zakrzepicy żyłowej nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne parametry krzepnięcia krwi oraz nie wpływa na agregację płytek krwi i wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

W przypadku stosowania leku w wyższych dawkach może wzrastać czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i aktywowany czas krzepnięcia (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te parametry są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku w trakcie znieczulenia przewodowego lub podpajęczynówkowego lub punkcji lędźwiowej.

Znieczulenie przewodowe lub podpajęczynówkowe oraz punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Opisywano przypadki hematom w okolicy osi nerwowej przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia przewodowego lub podpajęczynówkowego lub punkcji kręgosłupa, co prowadziło do trwałego lub nieodwracalnego porażenia. Takie przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) raz na dobę lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich powikłań jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych stałych cewników epiduralnych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu urazowych lub powtarzanych zabiegów epiduralnych lub kręgowych oraz u pacjentów z wywiadem operacji kręgosłupa lub jego deformacji.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia epiduralnego lub podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji kręgosłupa należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Umieszczanie lub usuwanie cewnika epiduralnego lub wykonywanie punkcji lędźwiowej powinno odbywać się wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15−30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o stosowaniu terapii przeciwzakrzepowej w trakcie znieczulenia epiduralnego lub podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczna jest staranna obserwacja w celu wykrycia objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból w linii środkowej pleców, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie mrowienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia czynności jelita i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. W przypadku podejrzenia powstania hematomu kręgosłupa należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i terapeutyczne, w tym rozważyć konieczność dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Nekroza skóry / zapalenie naczyń skóry. Opisywano przypadki rozwoju nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie.

Ostre ogólnikowe pustulopatia. Opisywano przypadki wystąpienia ostrej ogólnikowej pustulopatii (OGP).

Procedury przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasowych między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku zastosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, introducer może być usunięty natychmiast po zabiegu. Jeśli stosowana jest metoda ręcznego ucisku naczynia, introducer powinien być usunięty 6 godzin po ostatniej wstrzyknięciu dożylnej lub podskórnej enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6−8 godzin po usunięciu introducera. Miejsce wprowadzenia cewnika należy obserwować w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia lub powstania guza krwawego.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoku do mózgu. Jeśli takie zastosowanie uznane zostanie za absolutnie konieczne, decyzję należy podejmować dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u pacjentów ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepicy sztucznych zastawek serca u pacjentów ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby podstawowej i niewystarczających danych klinicznych, ogranicza ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków dotyczyły ciężarnych kobiet, u których zakrzepica prowadziła do śmierci matki i płodu.

Ciężarne kobiety ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym ciężarne kobiety ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy, u 2 z 8 kobiet pojawiły się skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki oraz śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji pojawiły się pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. U ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca może występować zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Pacjenci w podeszłym wieku. Przy stosowaniu leku w zakresie dawek profilaktycznych nie obserwowano zwiększonej skłonności do krwawienia u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie u osób powyżej 80. roku życia) zwiększa się ryzyko powikłań krwotocznych przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia otrzymujących leczenie lekiem z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się staranne monitorowanie kliniczne i może być wskazane zmniejszenie dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawienia. U takich pacjentów zaleca się staranne monitorowanie kliniczne oraz może być wskazane monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzepów w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15−30 ml/min), ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się dostosowanie dawki leku zarówno w terapii, jak i w profilaktyce (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30−50 ml/min) i lekkim (klirem kreatyniny 50−80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się dostosowywania dawki.

Naruszenie funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Dostosowanie dawki na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niepewne u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty według masy ciała), co zwiększa ryzyko krwawienia. Z tego względu tym pacjentom zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco przebadane, a obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do celowości dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów. U tych pacjentów należy prowadzić staranne obserwację pod kątem możliwych objawów zakrzepicy.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym już kwasem metabolicznym oraz u pacjentów przyjmujących leki mogące podnosić poziom potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększone ryzykiem.

Śledzenie. Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową u ludzi w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Dane z badań na zwierzętach wskazują, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać ciężarnym wyłącznie w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Ciężarne kobiety otrzymujące enoksaparynę sodową należy starannie obserwować pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy ostrzec takie pacjentki o ryzyku zjawisk krwotocznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak dowodów zwiększonego ryzyka krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u tych pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet nieciężarnych, z wyjątkiem ryzyka występującego u ciężarnych z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Jeśli planowane jest znieczulenie podpajęczynówkowe, zaleca się przerwanie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydzielana jest w mleku matki u ludzi. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po doustnym podaniu jest mało prawdopodobne, dlatego może być stosowana w czasie karmienia piersią.

Plodność. Dane kliniczne dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn jest nieobecny lub nieznaczny.

Sposób stosowania i dawki.

Droga podania – podskórnie (z wyjątkiem pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, u których wymagane jest dożylne podanie bolusowe).

Zalecane dla dorosłych.

Nie należy podawać leku do wewnątrz mięśni.

1 ml roztworu do wstrzykiwań odpowiada około 10000 j. anty-Xa enoksaparyny.

Dawkowanie.

Profilaktyka zakrzepicy żylnej i zgorzycy żylnej u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem.

Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zgorzycowe u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• Pacjentom z umiarkowanym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zgorzycowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 j. (20 mg) raz na dobę, podawana drogą podkórną (p/s). Wykazano, że wczesne przedoperacyjne podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j. (20 mg) (2 godziny przed zabiegiem operacyjnym) jest skuteczne i bezpieczne w przypadku zabiegów operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres trwający co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu odzyskania (np. ruchomości). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie stwierdza się już istotnie ograniczonej ruchomości.

• Pacjentom z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zgorzycowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j. (40 mg) raz na dobę, którą preferuje się podawać 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym drogą podkórną (p/s). Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odłożoną operację ortopedyczną), ostatnią dawkę należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem i wznowić profilaktyczne stosowanie 12 godzin po zabiegu operacyjnym.
• U pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom operacyjnym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową – do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zgorzycowych (ZKZ), u których wykonuje się operacje na narządach jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób onkologicznych, zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową – do 4 tygodni.

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-zgorzycowych u pacjentów leczonych konservatywnie.

Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 j. (40 mg) raz na dobę, podawana drogą p/s.

Leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres trwający co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu odzyskania (np. ruchomości). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie jest obecnie ustalona.

Leczenie głębokiego zakrzepu żył (GZŻ) i zatoru tętnicy płucnej (ZTP).

Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w postaci wstrzyknięcia 150 j./kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w postaci wstrzyknięć 100 j./kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka powikłań zakrzepowo-zgorzycowych i ryzyka powikłań krwotocznych. Schemat dawkowania 150 j./kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu ZKZ. Schemat dawkowania 100 j./kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich pozostałych pacjentów, takich jak pacjenci z otyłością, z objawową ZTP, z chorobami nowotworowymi, nawrotowym ZKZ lub zakrzepem żył proksymalnych (żyły biodrowej).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe i odwrotnie” na końcu tego rozdziału).

Profilaktyka powstawania skrzeplin podczas hemodializy.

Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j./kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 j./kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 j./kg (0,75 mg/kg) przy jednym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednakże, jeśli pojawiają się pierścienie fibryny, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę od 50 do 100 j./kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia podczas sesji hemodializy.

Ostre zespoły wieńcowe: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 j./kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin drogą podkórną i stosowana w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznego ustabilizowania pacjenta. Zwykła długość leczenia wynosi od 2 do 8 dni.
• U wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się doustne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce załadunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) i dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.
• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe dożylne (i/v) podanie bolusowe 3000 j. (30 mg) plus dawka 100 j./kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podawanie leku w dawce 100 j./kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 10000 j. (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s). Należy jednocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecana długość leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niefibrynospecyficzną) enoksaparynę sodową należy podawać w przedziale od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.
• Szczegóły dawkowania leku u pacjentów w wieku ≥ 75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• Pacjentom, u których wykonuje się wczesne interwencje wieńcowe (PCI), jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, nie potrzeba dodatkowych dawek leku. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, należy podać bolusowo i/v 30 j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku pediatrycznym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie są obecnie ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku wszystkich wskazań, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane zmniejszanie dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne wskazania”).

W leczeniu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) pacjentom w podeszłym wieku (≥ 75 lat) nie należy podawać początkowego bolusu i/v leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 75 j./kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 7500 j. (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s), a następnie stosuje się lek w dawce 75 j./kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek. Szczegóły dawkowania leku u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” i w sekcji „Szczególne wskazania”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność w odniesieniu do tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”).

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Tabela 4.

Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek

(klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku podczas hemodializy.

• Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek. Chociaż u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaleca się korekty dawki, wymaga się u tych pacjentów starannego obserwowania klinicznego.

Sposób stosowania. Lek Enoksaparyna-Farmeks nie może być podawany do wewnątrzmięśniowo.

W celu zapobiegania złożeniom żylnym po zabiegach chirurgicznych, leczenia ZTŻ i ZEPP, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI enoksaparynę sodową należy podawać w formie podskórnych wstrzyknięć.

• W leczeniu ostrego ZESP z uniesieniem odcinka ST (STEMI) stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego bolusowego wstrzyknięcia dożylnej, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.
• W celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy lek wprowadza się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Technika wykonywania wstrzyknięcia podskórnie.

Podawanie leku zaleca się wykonywać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparynę sodową podaje się drogą głębokiego wstrzyknięcia podskórnie.

W przypadku stosowania wielodawkowych fiolków zaleca się użycie strzykawek, które pozwalają pobierać z fiolki niezbędną ilość leku, określoną według masy ciała pacjenta. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach ze względu na skalę podziałki na strzykawce nie można uzyskać dokładnej dawki i wówczas należy zaokrąglić objętość do najbliższego odczytu skali.

Lek należy podawać naprzemiennie w lewą i prawą boczną przednią lub boczną tylną ścianę brzucha.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość pionowo w fałd skóry, który delikatnie trzyma się między palcem wskazującym a kciukiem. Fałd skóry należy trzymać aż do zakończenia wstrzyknięcia. Nie należy masować miejsca wstrzyknięcia po podaniu leku.

Jeśli pacjent samodzielnie podaje lek, powinien przestrzegać instrukcji do stosowania medycznego tego leku.

Wstrzyknięcie dożylne (bolus) [tylko przy wskazaniach leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)].

W leczeniu ostrego ZESP stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego bolusowego wstrzyknięcia dożylnego, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.

Do wstrzyknięcia dożylnego można użyć fiolki wielodawkowej lub strzykawki wstępnie napełnionej.

Enoksaparynę sodową należy podawać za pomocą zestawu do infuzji dożylnej. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przepłukać wystarczającą ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu glukozy przed podaniem bolusowego wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić port podania z leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać razem z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy.

Bolus początkowy 3000 JN (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3000 JN (30 mg) za pomocą kalibrowanej strzykawki wstępnie napełnionej, należy usunąć nadmiar płynu ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3000 JN (30 mg). Następnie dawkę 3000 JN (30 mg) można bezpośrednio podać dożylne.

Bolus dodatkowy w przypadku wczesnego zabiegu interwencyjnego (PCI), gdy ostatnie podanie podskórne leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika. Pacjentom, u których wykonuje się PCI, należy podać dodatkowy bolus dożylny 30 JN/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie podskórne leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

Aby zapewnić dokładność podania tak małej objętości, zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 JN/ml (3 mg/ml).

Należy nabrać niezbędną objętość rozcieńczonego roztworu do strzykawki i podać do zestawu do infuzji dożylnej.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub korzystając z tabeli 5. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 5.

Objętość, która ma być podana przez zestaw do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 JN (3 mg)/ml.

Wprowadzenie do tętnicznej części obwodu dializacyjnego. Lekarstwo wprowadza się do części tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antykoagulancyjne antagoniści witaminy K (AVK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AVK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AVK osiągną maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, jak to konieczne, aby utrzymać INR w docelowym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania, na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie leczonym AVK należy odstawić AVK, a pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR spadnie do poziomu poniżej zakresu terapeutycznego.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (PPLP) i na odwrót. Pacjentom aktualnie leczonym enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie PPLP 0–2 godziny (w zależności od instrukcji medycznej dla danego PPLP) przed czasem, w którym należałoby podać kolejną zaplanowaną dawkę enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie leczonym PPLP pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należałoby podać kolejną dawkę PPLP.

Stosowanie leku podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz podejmie decyzję o konieczności stosowania leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko rozwoju hematomu w obrębie osi nerwowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez przeprowadzania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli.

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 12-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z kliresem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania na wykonanie punkcji/umieszczenie lub usunięcie kaniuli do co najmniej 24 godzin.

Początkowe podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 IU (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się przy wykonywaniu znieczulenia osi nerwowej.

Stosowanie dawek terapeutycznych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez przeprowadzania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej w dawce terapeutycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli (patrz także sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 24-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z kliresem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania na wykonanie punkcji/umieszczenie lub usunięcie kaniuli do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwukrotnie na dobę (czyli 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dwa razy na dobę lub 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę) powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający okres czasu przed umieszczeniem lub usunięciem kaniuli.

W tych punktach czasowych stwierdza się nadal obecność poziomów anty-Xa leku, a zachowanie tych przedziałów czasowych nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematomu w obrębie osi nerwowej.

Zatem nie należy stosować enoksaparyny sodowej co najmniej przez 4 godziny po punkcji podpajęczynówkowej/epiduralnej oraz po usunięciu kaniuli. Czas ten należy ustalać na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia w trakcie tej procedury, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka obecne u danego pacjenta.

Dzieci.

Ze względu na brak odpowiednich danych nie zaleca się stosowania małocząsteczkowych heparyn (MCH) w praktyce pediatrycznej.

Lekarstwo zawiera alkohol benzylowy i nie powinno się go stosować u noworodków i przedwczesnych noworodków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie .

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku podania dożylnej, pozajelitowej lub podskórnej może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepliwe leku może być znacznie zniwelowane przez powolne dożylne podawanie protaminy. Dawkę protaminy dostosowuje się do podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin.
• Można stosować dożylne wlewanie protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.
• Po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej stosowanie protaminy może nie być już potrzebne.

Jednak nawet przy zastosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest całkowicie zniwelowana (maksymalnie około 60%) (patrz instrukcje medyczne dla soli protaminy).

Niepożądane reakcje.

Częstotliwość określano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układów narządów niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszającego się stopnia ich powagi.

Rozstroje układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Często: zjawiska hemoragiczne, anemia hemoragiczna, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia.

Rzadko: przypadki immunologicznej trombocytopenii z towarzyszącym trombozą; u części z tych przypadków tromboza powodowała zawał narządów lub niedokrwienie kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rozstroje układu odpornościowego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym wstrząs.

Rozstroje układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rozstroje układu naczyniowego.

Rzadko: hematoma kręgowa (lub hematoma neuroaksjalna). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym do trwałego lub nieodwracalnego paraliżu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rozstroje hepatobilinarne.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz ponad 3-krotnie wyższy niż górna granica normy).

Niecze: uszkodzenie wątroby typu hepatocelularnego.

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu cholestazy.

Rozstroje skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, świąd, zaczerwienienie.

Niecze: odmiana bąblowa zapalenia skóry.

Rzadko: łysienie, zapalenie naczyń skóry, martwica skóry, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zjawiskom tym zwykle towarzyszy purpura lub zaczerwienione plamy, stwardniałe i bolesne). Guzki w miejscu wstrzyknięcia (zawstywy zapalne, które stanowiły niekistowate „kieszonki” enoksaparyny). Guzki te zanikają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Częstotliwość nieznana: ostrze ogólne egzantematyczne pustulopatyczne (GGEП).

Rozstroje układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza po długotrwałej terapii (trwającej dłużej niż 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: siniaki w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, stan zapalny, guzowatość, ból lub inne reakcje).

Niecze: podrażnienie lokalne, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań.

Rzadko: hiperkaliemia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis wybranych niepożądanych reakcji.

Zjawiska hemoragiczne. Zarejestrowano przypadki znaczących powikłań krwotocznych, niektóre z nich miały charakter śmiertelny. U pacjentów operowanych powikłania krwotoczne uznawano za poważne w następujących sytuacjach: gdy powikłanie krwotoczne powodowało istotne objawy kliniczne lub gdy towarzyszyło mu obniżenie stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub konieczność przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwawienia do jamy trzewnej i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, mogą wystąpić zjawiska krwotoczne w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: zmiany organiczne, w których istnieje ryzyko krwawienia, zabiegi inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 6.

* Takie jak krwawienie do tkanki podskórnej, siniaki (z wyjątkiem tych obserwowanych w miejscu wstrzyknięcia), krwawienie do rany, krwiomocz, krwawienie z nosa oraz krwawienie jelitowe.

Zmniejszona liczba płytek krwi i trombocytoza. Tabela 7.

** Zwiększenie zawartości płytek krwi > 400 G/l.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały dotychczas ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Okres ważności. 2 lata.

Okres ważności po otwarciu fiolki – nie więcej niż 28 dni.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Podanie podskórne. Nie mieszać z innymi lekami.

Podanie dożylnie (bolusowo) (wyłącznie w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST). Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie.

Po 3 ml w fiolce wielodawkowej, po 1 fiolce wielodawkowej w blistrze, po 1 blisterze w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „FARMEKS GRUP”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Borispol, ulica Szewczenki 100.

O wszelkich przypadkach działań niepożądanych należy powiadamiać producenta:

Sp. z o.o. „Farmeks Grup”, Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Borispol, ulica Szewczenki 100, tel.: +38(044)391-19-19, faks: +38(044)391-19-18, lub za pomocą formularza na stronie: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/