Эндастазол

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Эндастазол (Endastazol®)

Состав:

действующее вещество: цилостазол (cilostazol);

1 таблетка содержит цилостазола 100 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция кармеллоза, гипромеллоза, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета, с риской с одной стороны, диаметром около 8 мм. Таблетку можно разделить на две равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы, МДХ) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или безболевой дистанции ходьбы, БДХ) при тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100 % по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у пациентов с сахарным диабетом.

Цилостазол обладает вазодилататорным эффектом, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое подавление агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирование сохраняется до 12 часов, а после прекращения приёма цилостазола восстановление агрегации происходит в пределах 48–96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови.

Приём препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не приводило к увеличению уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

При регулярном приёме цилостазола в дозе 100 мг дважды в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стационарное состояние достигается в течение 4 дней. Cmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально увеличению дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозировке. Видимый период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часа. Существует два основных метаболита — дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющих близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит обладает анти tromботической активностью в 4–7 раз выше, чем исходное вещество, а

4'-транс-гидроксиметаболит — 1/5 активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов составляют приблизительно 41 % и 22 % от концентрации цилостазола соответственно.

Метаболизм.

Цилостазол выводится преимущественно путём метаболизма, после чего метаболиты выводятся с мочой. Основные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, — CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C19 и ещё в меньшей степени — CYP1A2.

Выведение.

Основной путь выведения — с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизменённого цилостазола выделяются с мочой, а менее 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30 % исходной дозы выделяется с мочой в виде 4'-транс-гидроксиметаболита. Остаточная часть выделяется в виде суммы метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общей количества.

Распределение.

Цилостазол связывается с белками крови на 95–98 %, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками крови на 97,4 % и 66 % соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов в возрасте 50–80 лет.

У лиц с тяжёлой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Cmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Cmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41 % и 47 % ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173 % и 209 % выше у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Для увеличения максимальной безболевой дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

В качестве терапии второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и [контролируемые] программы физических упражнений) и другие соответствующие вмешательства не привели к достаточному улучшению симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к цилостазолу или к любому компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин);
• умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• застойная сердечная недостаточность;
• беременность;
• любая известная склонность к кровотечению (например, активная пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, недавний геморрагический инсульт (в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая артериальная гипертензия);
• желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или многофокусная желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, получавших или не получавших соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT;
• тяжелая тахиаритмия в анамнезе;
• одновременное лечение двумя или более дополнительными антиагрегантами или антикоагулянтами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);
• нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антитромботические средства

Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антиагрегантной активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозировке 150 мг дважды в сутки в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Совместное применение с АСК в течение короткого времени (≤ 4 дней) было связано с повышением на 23–25 % подавления АДФ-индуцированной ex vivo агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению частоты геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антиагреганты

Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлинение времени кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и при совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антиагрегантами. Необходимо рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антиагрегантных/антикоагулянтных средства.

Более высокая частота кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогреля, АСК и цилостазола в ходе исследования CASTLE.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин)

При однократном приеме не было выявлено подавления метаболизма варфарина или влияния на показатели коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянтом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможного риска кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антиагрегантных/антикоагулянтных средства.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)

Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени — CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антиагрегантной активностью, в 4–7 раз превышающей активность цилостазола, вероятно, образуется преимущественно под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, активность которого составляет 1/5 от активности цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы), повышают общую фармакологическую активность на 32 % и 42 % соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до

50 мг дважды в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием цилостазола с эритромицином (ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводил к увеличению AUC цилостазола на 72 %, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 6 % и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 119 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34 % при одновременном приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и аналогичными средствами (например, кларитромицином).

Одновременное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к увеличению AUC цилостазола на 117 %, что сопровождалось снижением AUC дегидрометаболита на 15 % и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 87 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35 % при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет

50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и аналогичными средствами (например, итраконазолом).

Применение цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 44 %, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 4 % и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 43 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19 % при одновременном приеме с дилтиаземом. На основании этих данных коррекция дозы не требуется.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не выявил заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. В связи с этим коррекция дозы не требуется. Однако употребление больших объемов грейпфрутового сока может оказать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.

Применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22 %, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 68 % и снижением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 36 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47 % при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с омепразолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450

Отмечено увеличение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные рвотного ореха). Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазола со статинами, метаболизирующимися ферментами цитохрома CYP3A4, например, со симвастатином, аторвастатином и ловастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450

Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Теоретически антиагрегантное действие может изменяться, поэтому необходим мониторинг при одновременном применении цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.

Во время исследований курение (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.

Другие потенциальные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, из-за возможного развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождающегося рефлекторной тахикардией.

Особенности применения.

Целесообразность лечения цилостазолом следует тщательно оценивать наряду с другими вариантами терапии, такими как реваскуляризация.

В силу своего механизма действия цилостазол может вызывать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциированное с цилостазолом, составляет приблизительно от 5 до 7 ударов в минуту; поэтому у пациентов с риском развития данного явления препарат может спровоцировать стенокардию.

Пациентов, которые могут быть склонны к повышенной вероятности серьезных побочных эффектов со стороны сердца в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например, пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, следует тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; следует учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, перенесшим нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда/коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев, а также пациентам с тяжелой тахиаритмией в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с наджелудочковой и желудочковой эктопией, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. При возникновении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен подавлять агрегацию тромбоцитов, повышается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например, удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект является нежелательным, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических нарушениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрение на инфекцию или присутствуют какие-либо другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить, если имеются клинические или лабораторные признаки патологических изменений крови.

У пациентов, принимавших мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, наблюдалось повышение уровней цилостазола в плазме крови. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с наджелудочковой или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола вместе с любыми другими антитромботическими средствами.

Эффект препарата в отношении профилактики инсульта не изучался при бессимптомном ишемическом инсульте.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазола у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен, поэтому цилостазол не следует применять в период беременности.

Кормление грудью.

Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о проникновении цилостазола в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность.

Цилостазол обратимо ухудшает фертильность самок мышей, но не других видов животных. Клиническое значение неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме препарата возможно головокружение.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Рекомендуемая доза препарата — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимать за 30 минут до приема пищи или через 2 часа после приема пищи утром и вечером.

Прием препарата во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови (Cmax), что увеличивает риск побочных реакций. Цилостазол должен назначать врач, имеющий опыт лечения перемежающейся хромоты. Если в течение 3 месяцев лечения не будет достигнут эффект, врач должен назначить другую терапию. Пациентам, получающим лечение цилостазолом, следует соблюдать изменения образа жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием липидснижающих и антитромбоцитарных средств), чтобы снизить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Цилостазол не заменяет эти виды лечения.

Снижение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендуется для пациентов, получающих препараты, которые сильно ингибируют CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы, или препараты, которые сильно ингибируют CYP2C19, например, омепразол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для этой категории пациентов не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозировки препарата не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с легкой формой заболевания печени изменение дозы не требуется. Отсутствуют данные по пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности применения.

Передозировка.

Информация о остром отравлении ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентом необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований препарата, включали головную боль (> 30 %), диарею (> 15 %) и нарушения функции кишечника (> 15 %). Как правило, эти реакции имели лёгкую или умеренную интенсивность и иногда исчезали после снижения дозы.

Нежелательные эффекты, которые могут возникать при применении цилостазола, перечислены в таблице ниже.

Частота побочных реакций:

очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Частота побочных реакций, наблюдавшихся в период после регистрации препарата, считается неизвестной (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Увеличение числа случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, при котором требовалось прекращение лечения у ≥3 % пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другими распространенными причинами прекращения лечения были сильное сердцебиение и диарея (которые возникали с частотой 1,1 %).

Цилостазол сам по себе может быть связан с повышенным риском кровотечений, и этот риск может увеличиваться при одновременном приеме препарата с любым другим лекарственным средством, обладающим таким же действием.

Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов в возрасте от 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Данный препарат не требует специального температурного режима хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОЙД АД Скопье /
ALKALOID AD Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония /
Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.