Endastazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Endastazolo (Endastazol®)

Composizione:

Principio attivo: cilostazolo (cilostazol);

1 compressa contiene 100 mg di cilostazolo;

Eccipienti: amido di mais, cellulosa microcristallina, carmellosa di calcio, ipromellosa, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore bianco, con un solco su un lato, di diametro circa 8 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina.

Codice ATC B01A C23.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il cilostazolo è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Il farmaco migliora la capacità di tollerare lo sforzo fisico, valutata come distanza assoluta percorsa nella claudicazione intermittente (o distanza massima di deambulazione, DMD) e come distanza iniziale di claudicazione intermittente (o distanza di deambulazione senza dolore, DDD) nel test sul tapis roulant. Negli studi condotti con diversi livelli di sforzo, è stato osservato un significativo miglioramento assoluto di 42 metri nella distanza massima di deambulazione (DMD) rispetto al placebo. Ciò corrisponde a un miglioramento relativo del 100% rispetto al placebo. Questo effetto è risultato leggermente inferiore nei pazienti con diabete mellito.

Il cilostazolo ha un effetto vasodilatatore, confermato dalla misurazione del flusso ematico agli arti inferiori mediante pletismografia pleonometrica. Il cilostazolo inoltre inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e inibisce la reazione di rilascio del fattore di crescita piastrinico e della PF-4 dai piastrini umani.

Gli studi hanno dimostrato che il cilostazolo determina un'inibizione reversibile dell'aggregazione piastrinica. L'inibizione è efficace contro una serie di agenti aggreganti (inclusi acido arachidonico, collagene, ADP ed adrenalina); nei pazienti, l'inibizione persiste fino a 12 ore e il ripristino dell'aggregazione dopo l'interruzione del cilostazolo avviene entro 48-96 ore, senza effetto di rimbalzo (iperaggregazione). È stato inoltre dimostrato un effetto del cilostazolo sui lipidi circolanti nel plasma sanguigno.

L'assunzione del farmaco riduce il livello di trigliceridi e aumenta il livello di colesterolo HDL. L'uso prolungato del farmaco non ha determinato un aumento della mortalità nei pazienti rispetto al placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Con l'assunzione regolare di cilostazolo alla dose di 100 mg due volte al giorno in pazienti con malattia vascolare periferica, lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni. La Cmax del cilostazolo e dei suoi metaboliti primari aumenta in modo meno che proporzionale all'aumentare della dose. Tuttavia, l'AUC del cilostazolo e dei suoi metaboliti aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose. Il periodo di emivita apparente del cilostazolo è di 10,5 ore. Esistono due metaboliti principali: il deidrocilostazolo e il 4'-trans-idrossicilostazolo, entrambi con emivite simili. Il metabolito deidro ha un'attività antitrombotica 4-7 volte maggiore rispetto al composto originale, mentre il metabolita 4'-trans-idrossi ha un'attività pari a circa 1/5 di quella del cilostazolo. Le concentrazioni plasmatiche (valutate mediante AUC) del metabolita deidro e del metabolita 4'-trans-idrossi corrispondono rispettivamente al 41% e al 12% della concentrazione del cilostazolo.

Metabolismo.

Il cilostazolo viene eliminato principalmente tramite metabolismo, con i metaboliti successivamente escreti nelle urine. I principali isoenzimi del citocromo P450 coinvolti nel suo metabolismo sono CYP3A4, in misura minore CYP2C19 e ancora meno CYP1A2.

Eliminazione.

La via principale di eliminazione è urinaria (74%), con quantità residue escrete nelle feci. Vengono escrete quantità trascurabili di cilostazolo immodificato nelle urine e meno del 2% della dose sotto forma di deidrocilostazolo. Circa il 30% della dose iniziale viene escreto nelle urine come metabolita 4'-trans-idrossi. La restante quota viene escreta come somma di metaboliti, nessuno dei quali supera il 5% del totale.

Distribuzione.

Il cilostazolo si lega alle proteine plasmatiche per il 95-98%, principalmente all'albumina. Il metabolita deidro e il metabolita 4'-trans-idrossi si legano alle proteine plasmatiche rispettivamente per il 97,4% e il 66%.

Non vi è evidenza che il cilostazolo induca gli enzimi microsomiali epatici. La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è significativamente influenzata dall'età o dal sesso nei pazienti di età compresa tra 50 e 80 anni.

In soggetti con grave insufficienza renale, la frazione libera di cilostazolo era del 27% più alta, mentre la Cmax e l'AUC erano rispettivamente del 29% e del 39% più basse rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. La Cmax e l'AUC del metabolita deidro erano rispettivamente del 41% e del 47% più basse nei pazienti con grave compromissione renale rispetto a quelli con funzione renale normale. La Cmax e l'AUC del 4'-trans-idrossicilostazolo erano rispettivamente del 173% e del 209% più elevate in soggetti con grave insufficienza renale. Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per aumentare la distanza massima di marcia senza dolore nei pazienti con claudicatio intermittens che non presentano dolore a riposo né segni di necrosi dei tessuti periferici (malattia arteriosa periferica, stadio II secondo Fontaine).

Come terapia di seconda linea nei pazienti in cui il cambiamento dello stile di vita (incluso il cessare del fumo e programmi di esercizio fisico controllati) e altri interventi appropriati non hanno portato a un miglioramento sufficiente dei sintomi di claudicatio intermittens.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al cilostazolo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 25 ml/min);
• insufficienza epatica moderata o grave;
• scompenso cardiaco congestizio;
• gravidanza;
• qualsiasi predisposizione nota a emorragie (ad esempio ulcera peptica attiva dello stomaco o del duodeno, ictus emorragico recente (negli ultimi 6 mesi), forma proliferativa di retinopatia diabetica, ipertensione arteriosa scarsamente controllata);
• tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o ectopia ventricolare multifocale anamnestica in pazienti trattati o non trattati con terapia adeguata, nonché allungamento dell'intervallo QT;
• tachiaritmia grave anamnestica;
• trattamento concomitante con due o più agenti antitrombotici aggiuntivi o anticoagulanti (ad esempio acido acetilsalicilico, clopidogrel, eparina, warfarin, acenocumarolo, dabigatran, rivaroxaban o apixaban);
• angina instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o intervento coronarico negli ultimi 6 mesi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Agenti antitrombotici

Il cilostazolo è un inibitore della fosfodiesterasi III con attività antiaggregante piastrinica. Il suo utilizzo in volontari sani alla dose di 150 mg due volte al giorno per 5 giorni non ha causato un prolungamento del tempo di sanguinamento.

Acido acetilsalicilico (AAS)

La somministrazione concomitante con AAS per un breve periodo (≤ 4 giorni) è stata associata a un’inibizione del 23-25% maggiore dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP ex vivo rispetto all’AAS da solo. Non sono state osservate tendenze evidenti all’aumento degli effetti collaterali emorragici nei pazienti che assumevano aspirina e cilostazolo rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di AAS.

Clopidogrel e altri agenti antiaggreganti

L’assunzione concomitante di cilostazolo e clopidogrel non ha influenzato il numero di piastrine, il tempo di protrombina (TP) o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Tutti i soggetti sani dello studio hanno mostrato un prolungamento del tempo di sanguinamento con clopidogrel in monoterapia e con l’associazione di cilostazolo, senza effetto cumulativo significativo sul tempo di sanguinamento. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di cilostazolo con qualsiasi agente antitrombotico. Si deve considerare la possibilità di un monitoraggio periodico del tempo di sanguinamento. Il trattamento con cilostazolo è controindicato nei pazienti che assumono due o più agenti antiaggreganti/anticoagulanti aggiuntivi.

Una maggiore frequenza di emorragie è stata osservata con l’associazione di clopidogrel, AAS e cilostazolo nello studio CASTLE.

Anticoagulanti orali (ad esempio warfarin)

Dopo una singola dose, non è stato osservato alcun inibizione del metabolismo del warfarin né effetto sui parametri di coagulazione (TP, aPTT, tempo di sanguinamento). Tuttavia, si raccomanda cautela nei pazienti che assumono cilostazolo con qualsiasi agente anticoagulante e un monitoraggio periodico per minimizzare il rischio di emorragia. Il trattamento con cilostazolo è controindicato nei pazienti che assumono due o più agenti antiaggreganti/anticoagulanti aggiuntivi.

Inibitori del citocromo P450 (CYP)

Il cilostazolo è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP, in particolare CYP3A4 e CYP2C19, e in misura minore da CYP1A2. Il metabolita deidro, che ha un’attività antiaggregante 4-7 volte superiore a quella del cilostazolo, si forma probabilmente principalmente tramite CYP3A4. Il metabolita 4'-trans-idrossi, con un’attività pari a 1/5 di quella del cilostazolo, si forma probabilmente tramite CYP2C19. Pertanto, i farmaci che inibiscono CYP3A4 (ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi) o CYP2C19 (ad esempio inibitori della pompa protonica) aumentano l’attività farmacologica totale rispettivamente del 32% e del 42% e possono aumentare gli effetti collaterali del cilostazolo. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di cilostazolo a

50 mg due volte al giorno, a seconda dell’efficacia e tollerabilità individuale.

L’assunzione di cilostazolo con eritromicina (inibitore di CYP3A4) 500 mg tre volte al giorno ha causato un aumento dell’AUC del cilostazolo del 72%, accompagnato da un aumento dell’AUC del metabolita deidro del 6% e da un aumento dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi del 119%. Considerando i valori di AUC, l’attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 34% con l’assunzione concomitante di eritromicina. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno quando assunto concomitantemente con eritromicina e farmaci simili (ad esempio claritromicina).

L’uso concomitante di chetocanazolo (inibitore di CYP3A4) con cilostazolo ha causato un aumento dell’AUC del cilostazolo del 117%, accompagnato da una riduzione dell’AUC del metabolita deidro del 15% e da un aumento dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi del 87%. Considerando i valori di AUC, l’attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 35% con l’uso concomitante di chetocanazolo. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è di

50 mg due volte al giorno quando assunto concomitantemente con chetocanazolo e farmaci simili (ad esempio itraconazolo).

L’assunzione di cilostazolo con diltiazem (debole inibitore di CYP3A4) ha causato un aumento dell’AUC del cilostazolo del 44%, accompagnato da un aumento dell’AUC del metabolita deidro del 4% e da un aumento dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi del 43%. Considerando i valori di AUC, l’attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 19% con l’assunzione concomitante di diltiazem. Sulla base di questi dati, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L’assunzione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 ml di succo di pompelmo (inibitore intestinale di CYP3A4) non ha mostrato un effetto significativo sulla farmacocinetica del cilostazolo. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo potrebbe esercitare un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del cilostazolo.

L’assunzione di cilostazolo con omeprazolo (inibitore di CYP2C19) ha causato un aumento dell’AUC del cilostazolo del 22%, accompagnato da un aumento dell’AUC del metabolita deidro del 68% e da una riduzione dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi del 36%. Considerando i valori di AUC, l’attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 47% con l’assunzione concomitante di omeprazolo. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno quando assunto concomitantemente con omeprazolo.

Substrati del citocromo P450

È stato osservato un aumento dell’AUC della lovastatina (substrato sensibile di CYP3A4) e del suo acido β-idrossi fino al 70% con il cilostazolo. Si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante di cilostazolo con substrati di CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride, halofantrina, pimozide, derivati dei rastelli). Si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante di cilostazolo con statine metabolizzate dagli enzimi citocromo CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina.

Induttori del citocromo P450

L’effetto degli induttori di CYP3A4 e CYP2C19 (ad esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina e preparati a base di erba di San Giovanni) sulla farmacocinetica del cilostazolo non è stato studiato. Teoricamente, l’effetto antitrombotico potrebbe essere alterato; pertanto, è necessario un monitoraggio in caso di assunzione concomitante di cilostazolo con induttori di CYP3A4 e CYP2C19.

Durante gli studi, il fumo di tabacco (che induce CYP1A2) ha ridotto la concentrazione plasmatica di cilostazolo dell’18%.

Altre potenziali interazioni

Si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante di cilostazolo con qualsiasi altro farmaco in grado di ridurre la pressione arteriosa, a causa della possibile comparsa di un effetto ipotensivo additivo accompagnato da tachicardia riflessa.

Caratteristiche nell'uso.

La convenienza del trattamento con cilostazolo deve essere attentamente valutata insieme ad altre opzioni terapeutiche, come la rivascolarizzazione.

A causa del suo meccanismo d'azione, il cilostazolo può causare tachicardia, palpitazioni, aritmie tachisistolica e/o ipotensione arteriosa. L'aumento della frequenza cardiaca associato al cilostazolo è di circa 5-7 battiti al minuto; pertanto, nei pazienti a rischio di tale evento, il farmaco può indurre angina pectoris.

I pazienti che potrebbero essere soggetti a un rischio maggiore di effetti indesiderati gravi a carico del cuore a causa dell'aumento della frequenza cardiaca, ad esempio pazienti con cardiopatia ischemica stabile, devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con cilostazolo; si deve considerare che il cilostazolo è controindicato nei pazienti che hanno avuto angina instabile o infarto miocardico/intervento coronarico negli ultimi 6 mesi, o con anamnesi di grave tachiaritmia.

Si deve prestare cautela nella somministrazione di cilostazolo ai pazienti con ectopie atriali e ventricolari, nonché ai pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale.

I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di sanguinamenti o ematomi durante la terapia. In caso di emorragia oculare, l'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta.

Poiché il farmaco è in grado di inibire l'aggregazione piastrinica, aumenta il rischio di emorragia durante interventi chirurgici (inclusi interventi minori, come l'estrazione dentale). Se al paziente è necessario un intervento chirurgico e l'effetto antiaggregante non è desiderato, l'assunzione di cilostazolo deve essere sospesa 5 giorni prima dell'intervento.

Sono stati segnalati singoli casi di alterazioni ematologiche, inclusi trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. La maggior parte dei pazienti è guarita dopo l'interruzione del cilostazolo. Tuttavia, alcuni casi di pancitopenia e anemia aplastica si sono conclusi con esito fatale.

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo che possa indicare un precoce sviluppo di alterazioni ematiche, come ipertermia e dolore alla gola. È necessario effettuare un emocromo completo se si sospetta un'infezione o sono presenti altri segni clinici di alterazioni ematiche. L'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta in caso di evidenze cliniche o di laboratorio di alterazioni ematiche.

Nei pazienti che assumevano inibitori potenti del CYP3A4 o del CYP2C19, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di cilostazolo. In tali casi, la dose raccomandata di cilostazolo è di

50 mg due volte al giorno.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ectopia atriale o ventricolare, fibrillazione atriale o flutter atriale.

È necessaria cautela nell'assunzione concomitante di cilostazolo con qualsiasi altro agente che possa ridurre la pressione arteriosa, poiché esiste il rischio di effetto ipotensivo additivo con tachicardia riflessa.

Si deve prestare cautela nella somministrazione di cilostazolo con qualsiasi altro agente antitrombotico.

L'effetto protettivo del farmaco nella prevenzione dell'ictus non è stato studiato nell'ictus ischemico asintomatico.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati confermati sull'uso di cilostazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale è sconosciuto; pertanto, il cilostazolo non deve essere assunto durante la gravidanza.

Allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato che il cilostazolo può passare nel latte materno. Non esistono dati precisi sulla escrezione del cilostazolo nel latte materno umano. Considerando il possibile effetto negativo sul bambino, l'uso del farmaco durante l'allattamento non è raccomandato.

Fertilità.

Il cilostazolo riduce reversibilmente la fertilità nelle femmine di topo, ma non in altre specie animali. Il significato clinico è sconosciuto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Si deve prestare cautela poiché durante l'assunzione del farmaco può verificarsi capogiro.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio.

La dose raccomandata del medicinale è di 100 mg due volte al giorno. Le compresse devono essere assunte 30 minuti prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti, al mattino e alla sera.

L'assunzione del medicinale durante i pasti può aumentare le concentrazioni massime nel plasma sanguigno (Cmax), incrementando il rischio di reazioni avverse. Il cilostazolo deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento della claudicatio intermittens. Se dopo 3 mesi di trattamento non si osserva efficacia, il medico deve considerare un’altra terapia. Ai pazienti in trattamento con cilostazolo devono essere raccomandati cambiamenti dello stile di vita (cessazione del fumo ed esercizio fisico) e devono essere mantenuti interventi farmacologici (ad esempio, l’uso di farmaci ipolipemizzanti e antiaggreganti piastrinici) al fine di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Il cilostazolo non sostituisce tali forme di trattamento.

La riduzione del dosaggio a 50 mg due volte al giorno è raccomandata per i pazienti che assumono medicinali inibitori potenti del CYP3A4, ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi, oppure medicinali inibitori potenti del CYP2C19, come l’omeprazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in questa categoria di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale.

Per i pazienti con clearance della creatinina > 25 ml/min non è richiesta alcuna particolare modifica del dosaggio. Il cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 25 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario modificare il dosaggio. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Poiché il cilostazolo viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Bambini.

Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio acuto sono limitate. Possono manifestarsi cefalea intensa, diarrea, tachicardia e aritmie cardiache. Si raccomanda il monitoraggio del paziente e la terapia di supporto. È necessario svuotare lo stomaco mediante induzione del vomito o lavanda gastrica.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici con il medicinale sono state cefalea (> 30 %), diarrea (> 15 %) e disturbi intestinali (> 15 %). Tali reazioni erano generalmente di intensità lieve o moderata e talvolta si attenuavano con la riduzione della dose.

Gli effetti indesiderati che occasionalmente possono verificarsi durante l'uso di cilostazolo sono elencati nella tabella sottostante.

Frequenza delle reazioni avverse:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

La frequenza delle reazioni avverse osservate nel periodo successivo alla registrazione è considerata non nota (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

È stato osservato un aumento del numero di casi di palpitazioni ed edema periferico quando il cilostazolo è stato somministrato in concomitanza con altri vasodilatatori che possono causare tachicardia riflessa, come i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici.

L’unico effetto indesiderato per cui è stato richiesto l’interruzione del trattamento in ≥3% dei pazienti trattati con cilostazolo è stato il mal di testa. Altre comuni cause di interruzione del trattamento includevano palpitazioni intense e diarrea (che si sono verificate con una frequenza dell’1,1%).

Il cilostazolo stesso può essere associato a un aumentato rischio di emorragia, e questo rischio può aumentare quando il farmaco viene assunto contemporaneamente ad altri medicinali con effetto simile.

Il rischio di emorragia intraoculare può essere maggiore nei pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni è stata osservata una maggiore frequenza di diarrea e palpitazioni intense.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Ciò consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell’uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.