Endastazole

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Endastazol® (Endastazol)

Composición:

Principio activo: cilostazol (cilostazol);

1 tableta contiene 100 mg de cilostazol;

Excipientes: almidón de maíz, celulosa microcristalina, carmelosa de calcio, hipromelosa, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, blancas, con una ranura en un lado, de aproximadamente 8 mm de diámetro. La tableta puede dividirse en dos dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina.

Código ATC B01A C23.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

El cilostazol es un inhibidor de la agregación plaquetaria. El medicamento mejora la capacidad de tolerancia al esfuerzo físico, evaluada mediante la distancia absoluta en la claudicación intermitente (o distancia máxima de marcha, DMM) y la distancia inicial de claudicación intermitente (o distancia de marcha sin dolor, DMSD) en la prueba de la cinta ergométrica. Según los resultados de estudios con diferentes cargas, se ha demostrado una mejora absoluta significativa de 42 metros en la distancia máxima de marcha (DMM) en comparación con placebo. Esto corresponde a una mejora relativa del 100 % frente al placebo. Este efecto fue ligeramente menor en pacientes con diabetes mellitus.

El cilostazol tiene un efecto vasodilatador, confirmado mediante la medición del flujo sanguíneo en las extremidades inferiores mediante pletismografía plestimétrica. El cilostazol también inhibe la proliferación de células musculares lisas e inhibe la reacción de liberación de factores plaquetarios de crecimiento y PF-4 en plaquetas humanas.

Los estudios han demostrado que el cilostazol provoca una inhibición reversible de la agregación plaquetaria. La inhibición es eficaz frente a varios agentes agregantes (incluyendo ácido araquidónico, colágeno, ADP y adrenalina); en pacientes, la inhibición persiste hasta 12 horas, y tras la interrupción del tratamiento con cilostazol, la recuperación de la agregación se produce dentro de las 48-96 horas sin efecto rebote (hiperagregación). También se ha observado el efecto del cilostazol sobre los lípidos que circulan en el plasma sanguíneo.

La administración del medicamento reduce el nivel de triglicéridos y aumenta el nivel de colesterol HDL. El uso prolongado del medicamento no provocó un aumento en la tasa de mortalidad entre los pacientes en comparación con placebo.

Farmacocinética.

Absorción.

Con la administración regular de cilostazol a una dosis de 100 mg dos veces al día en pacientes con enfermedades vasculares periféricas, se alcanza un estado estable en 4 días. La C_máx del cilostazol y sus metabolitos primarios aumenta de forma menos que proporcional con el incremento de la dosis. Sin embargo, el AUC del cilostazol y sus metabolitos aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis. El período de semivida aparente del cilostazol es de 10,5 horas. Existen dos metabolitos principales: deshidrocilostazol y 4'-trans-hidroxicilostazol, que tienen valores similares de semivida. El metabolito deshidro tiene una actividad antitrombótica 4-7 veces mayor que la sustancia original, mientras que el metabolito 4'-trans-hidroxi tiene una actividad equivalente a 1/5 de la del cilostazol. Las concentraciones en plasma sanguíneo (obtenidas mediante el AUC) de los metabolitos deshidro y 4'-trans-hidroxi representan aproximadamente el 41 % y el 12 %, respectivamente, de la concentración del cilostazol.

Metabolismo.

El cilostazol se elimina principalmente mediante metabolismo, tras lo cual los metabolitos se excretan por orina. Las isoformas principales del citocromo P450 que participan en su metabolismo son CYP3A4, en menor grado CYP2C19 y aún menos CYP1A2.

Eliminación.

La vía principal de eliminación es la urinaria (74 %), y cantidades residuales se excretan por heces. Se excretan cantidades insignificantes de cilostazol sin cambios por orina, y menos del 2 % de la dosis se excreta en forma de deshidrocilostazol. Aproximadamente el 30 % de la dosis inicial se excreta por orina como metabolito 4'-trans-hidroxi. El resto se excreta como suma de metabolitos, ninguno de los cuales supera el 5 % del total.

Reparto.

El cilostazol se une a las proteínas plasmáticas en un 95-98 %, principalmente a la albúmina. El metabolito deshidro y el metabolito 4'-trans-hidroxi se unen a las proteínas plasmáticas en un 97,4 % y 66 %, respectivamente.

No hay evidencia que confirme la capacidad del cilostazol para inducir enzimas microsomales hepáticas. La farmacocinética del cilostazol y sus metabolitos no dependió significativamente de la edad o el sexo de los pacientes entre 50 y 80 años.

En personas con insuficiencia renal grave, la fracción libre de cilostazol fue un 27 % más alta, y la C_máx y el AUC fueron respectivamente un 29 % y un 39 % más bajos que en personas con función renal normal. La C_máx y el AUC del metabolito deshidro fueron respectivamente un 41 % y un 47 % más bajos en pacientes con alteraciones renales graves en comparación con pacientes con función renal normal. La C_máx y el AUC del 4'-trans-hidroxicilostazol fueron un 173 % y un 209 % más altos en personas con insuficiencia renal grave. No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para aumentar la distancia máxima de marcha sin dolor en pacientes con claudicación intermitente que no presentan dolor en reposo ni signos de necrosis de tejidos periféricos (enfermedad arterial periférica, estadio II según Fontaine).

Como terapia de segunda línea en pacientes en los que el cambio del estilo de vida (incluyendo la cesación del tabaquismo y programas de ejercicio físico controlados) y otras intervenciones adecuadas no han logrado una mejoría suficiente de los síntomas de claudicación intermitente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al cilostazol o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 25 ml/min);
• insuficiencia hepática moderada o grave;
• insuficiencia cardíaca congestiva;
• embarazo;
• cualquier predisposición conocida a hemorragias (por ejemplo, úlcera péptica activa del estómago o duodeno, ictus hemorrágico reciente (en los últimos 6 meses), retinopatía diabética proliferativa, hipertensión arterial mal controlada);
• taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopía ventricular multifocal en la historia clínica, tanto si se ha tratado como si no, así como alargamiento del intervalo QT;
• taquiarritmia grave en la historia clínica;
• tratamiento simultáneo con dos o más agentes antiagregantes adicionales o anticoagulantes (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán);
• angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o intervención coronaria en los últimos 6 meses.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Agentes antitrombóticos

El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa III con actividad antiagregante plaquetaria. Su administración a voluntarios sanos a una dosis de 150 mg dos veces al día durante 5 días no provocó alargamiento del tiempo de sangrado.

Ácido acetilsalicílico (AAS)

La administración conjunta con AAS durante un período corto (≤ 4 días) se asoció con una mayor inhibición del 23-25 % de la agregación plaquetaria inducida por ADP ex vivo en comparación con el uso exclusivo de AAS. No se observaron tendencias evidentes hacia un aumento de los efectos adversos hemorrágicos en pacientes que tomaban aspirina y cilostazol en comparación con pacientes que tomaban placebo y dosis equivalentes de AAS.

Clopidogrel y otros agentes antiagregantes

La administración conjunta de cilostazol y clopidogrel no influyó sobre el número de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) ni el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Todos los participantes sanos del estudio presentaron un tiempo de sangrado prolongado con clopidogrel en monoterapia y con la combinación de clopidogrel y cilostazol, sin que se produjera un efecto acumulativo significativo sobre el tiempo de sangrado. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar cilostazol en combinación con cualquier agente antitrombótico. Se debe considerar la posibilidad de realizar un monitoreo periódico del tiempo de sangrado. El tratamiento con cilostazol está contraindicado en pacientes que toman dos o más agentes antiagregantes/anticoagulantes adicionales.

Una mayor frecuencia de hemorragias se observó con la administración simultánea de clopidogrel, AAS y cilostazol en el estudio CASTLE.

Anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina)

Tras una dosis única no se observó inhibición del metabolismo de la warfarina ni efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TTPa, tiempo de sangrado). Sin embargo, se recomienda precaución en pacientes que toman cilostazol junto con cualquier anticoagulante, y se debe realizar un monitoreo periódico para minimizar la posibilidad de hemorragia. El tratamiento con cilostazol está contraindicado en pacientes que toman dos o más agentes antiagregantes/anticoagulantes adicionales.

Inhibidores del citocromo P450 (CYP)

El cilostazol se metaboliza principalmente por enzimas CYP, especialmente CYP3A4 y CYP2C19, y en menor medida por CYP1A2. El metabolito deshidro, que tiene una actividad antiagregante 4-7 veces mayor que el cilostazol, probablemente se forma principalmente por acción de CYP3A4. El metabolito 4'-trans-hidroximetabolito, cuya actividad equivale a 1/5 de la del cilostazol, probablemente se forma mediante CYP2C19. Por lo tanto, los fármacos que inhiben CYP3A4 (por ejemplo, algunos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas) o CYP2C19 (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones) aumentan la actividad farmacológica total en un 32 % y un 42 %, respectivamente, y pueden incrementar los efectos adversos del cilostazol. Puede ser necesario reducir la dosis de cilostazol a

50 mg dos veces al día, dependiendo de la eficacia y tolerabilidad individual.

La administración de cilostazol con eritromicina (inhibidor de CYP3A4) 500 mg tres veces al día provocó un aumento del 72 % del valor de AUC del cilostazol, acompañado de un aumento del 6 % del AUC del metabolito deshidro y del 119 % del AUC del metabolito 4'-trans-hidroxi.

Considerando los valores de AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta un 34 % al administrarse simultáneamente con eritromicina. En base a estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día cuando se administra conjuntamente con eritromicina y fármacos similares (por ejemplo, claritromicina).

La administración simultánea de cetokonazol (inhibidor de CYP3A4) con cilostazol provocó un aumento del 117 % del AUC del cilostazol, acompañado de una disminución del 15 % del AUC del metabolito deshidro y un aumento del 87 % del AUC del metabolito 4'-trans-hidroximetabolito. Considerando los valores de AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta un 35 % al administrarse conjuntamente con cetokonazol. En base a estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de

50 mg dos veces al día al administrarse conjuntamente con cetokonazol y fármacos similares (por ejemplo, itraconazol).

La administración de cilostazol con diltiazem (inhibidor débil de CYP3A4) provocó un aumento del 44 % del AUC del cilostazol, acompañado de un aumento del 4 % del AUC del metabolito deshidro y del 43 % del AUC del metabolito 4'-trans-hidroximetabolito. Considerando los valores de AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta un 19 % al administrarse conjuntamente con diltiazem. Basándose en estos datos, no se requiere ajuste de dosis.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo (inhibidor de CYP3A4 intestinal) no mostró un efecto notable sobre la farmacocinética del cilostazol. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo podría tener un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del cilostazol.

La administración de cilostazol con omeprazol (inhibidor de CYP2C19) provocó un aumento del 22 % del AUC del cilostazol, acompañado de un aumento del 68 % del AUC del metabolito deshidro y una disminución del 36 % del AUC del metabolito 4'-trans-hidroximetabolito. Considerando los valores de AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta un 47 % al administrarse conjuntamente con omeprazol. En base a estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día al administrarse conjuntamente con omeprazol.

Sustratos del enzima citocromo P450

Se ha observado un aumento del AUC de la lovastatina (sustrato sensible de CYP3A4) y de su ácido β-hidroxibutírico hasta en un 70 % por efecto del cilostazol. Debe tenerse precaución al administrar cilostazol conjuntamente con sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (como cisaprida, halofantrina, pimozida, derivados del ergot). Debe tenerse precaución al administrar cilostazol conjuntamente con estatinas que se metabolizan por enzimas del citocromo CYP3A4, como simvastatina, atorvastatina y lovastatina.

Inductores del enzima citocromo P450

No se ha estudiado el efecto de inductores de CYP3A4 y CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y preparaciones de hierba de San Juan) sobre la farmacocinética del cilostazol. Teóricamente, la acción antitrombótica podría verse alterada, por lo que se requiere monitoreo en caso de administrar cilostazol junto con inductores de CYP3A4 y CYP2C19.

Durante los estudios, el tabaquismo (que induce CYP1A2) redujo la concentración plasmática de cilostazol en un 18 %.

Otras interacciones potenciales

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol conjuntamente con cualquier otro fármaco capaz de reducir la presión arterial, debido a la posibilidad de un efecto hipotensor aditivo acompañado de taquicardia refleja.

Características de uso.

La conveniencia del tratamiento con cilostazol debe evaluarse cuidadosamente junto con otras opciones terapéuticas, tales como la revascularización.

Debido a su mecanismo de acción, el cilostazol puede provocar taquicardia, palpitaciones, taquiarritmia y/o hipotensión arterial. El aumento de la frecuencia cardíaca asociado al cilostazol es de aproximadamente de 5 a 7 latidos por minuto; por lo tanto, en pacientes con riesgo de este fenómeno, el fármaco puede provocar angina de pecho.

Los pacientes que puedan ser propensos a un mayor riesgo de efectos adversos graves cardiovasculares como resultado del aumento de la frecuencia cardíaca, por ejemplo, pacientes con cardiopatía isquémica estable, deben ser observados cuidadosamente durante el tratamiento con cilostazol. Debe tenerse en cuenta que el cilostazol está contraindicado en pacientes que hayan sufrido angina inestable o infarto de miocardio/intervención coronaria durante los últimos 6 meses, o que tengan antecedentes de taquiarritmia grave.

Debe tenerse precaución al prescribir cilostazol a pacientes con ectopias auriculares y ventriculares, así como a pacientes con fibrilación o aleteo auricular.

Se debe advertir a los pacientes que informen al médico si presentan hemorragias o equimosis durante el tratamiento. En caso de aparición de hemorragias oculares, debe interrumpirse el tratamiento con cilostazol.

Dado que el fármaco puede inhibir la agregación plaquetaria, aumenta el riesgo de hemorragia durante intervenciones quirúrgicas (incluyendo procedimientos menores, como la extracción dental). Si un paciente necesita someterse a una intervención quirúrgica y el efecto antiagregante no es deseable, el tratamiento con cilostazol debe interrumpirse 5 días antes de la cirugía.

Se han recibido informes aislados de alteraciones hematológicas, incluyendo trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. La mayoría de los pacientes se recuperaron tras la interrupción del cilostazol. Sin embargo, varios casos de pancitopenia y anemia aplásica tuvieron un desenlace fatal.

Se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier signo que pueda indicar un desarrollo temprano de alteraciones sanguíneas, tales como hipertermia y dolor de garganta. Debe realizarse un hemograma completo si se sospecha infección o si existen otros signos clínicos de alteraciones sanguíneas. El tratamiento con cilostazol debe interrumpirse si hay evidencia clínica o de laboratorio de alteraciones sanguíneas.

En pacientes que han recibido inhibidores potentes del CYP3A4 o del CYP2C19, se ha observado un aumento de los niveles plasmáticos de cilostazol. En tales casos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día.

Debe administrarse con precaución en pacientes con ectopias auriculares o ventriculares, fibrilación o aleteo auricular.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con cualquier otro fármaco que pueda disminuir la presión arterial, ya que existe riesgo de efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con otros agentes antitrombóticos.

El efecto protector de este fármaco frente a los episodios de accidente cerebrovascular no ha sido estudiado en casos de accidente cerebrovascular isquémico asintomático.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos confirmados sobre el uso de cilostazol durante el embarazo. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial es desconocido; por lo tanto, no debe administrarse cilostazol durante el embarazo.

Lactancia.

Los estudios en animales han demostrado que el cilostazol puede pasar a la leche materna. No existen datos precisos sobre la excreción de cilostazol en la leche materna humana. Dado el posible efecto adverso en el lactante, no se recomienda el uso de este fármaco durante la lactancia.

Fertilidad.

El cilostazol disminuye reversiblemente la fertilidad en ratones hembra, pero no en otras especies animales. Su relevancia clínica es desconocida.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Debe tenerse precaución, ya que durante el tratamiento con este fármaco puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Dosis.

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg dos veces al día. Las tabletas deben tomarse 30 minutos antes de las comidas o 2 horas después de las comidas, por la mañana y por la noche.

La administración del medicamento durante las comidas puede aumentar sus concentraciones máximas en plasma (Cmax), lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas. El cilostazol debe ser prescrito únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de la claudicación intermitente. Si tras 3 meses de tratamiento no se observa eficacia, el médico deberá considerar iniciar otra terapia. Los pacientes que reciben tratamiento con cilostazol deben adoptar cambios en el estilo de vida (abandono del tabaquismo y realización de ejercicio físico) y continuar con intervenciones farmacológicas (por ejemplo, uso de medicamentos hipolipemiantes y antiagregantes plaquetarios) con el fin de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. El cilostazol no sustituye estos tipos de tratamiento.

Se recomienda reducir la dosis a 50 mg dos veces al día en pacientes que reciben medicamentos que inhiben fuertemente el CYP3A4, por ejemplo, ciertos macrólidos, antifúngicos azólicos e inhibidores de la proteasa, o medicamentos que inhiben fuertemente el CYP2C19, como el omeprazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada.

No es necesaria la ajuste de dosis en esta categoría de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere un ajuste especial de la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina > 25 ml/min. El cilostazol está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 25 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática.

No es necesario modificar la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve. No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Dado que el cilostazol se metaboliza intensamente por las enzimas hepáticas, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Niños.

El medicamento no se recomienda para uso en niños debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

La información sobre sobredosis aguda es limitada. Los síntomas pueden incluir cefalea intensa, diarrea, taquicardia y arritmias cardíacas. Se debe observar al paciente y proporcionar terapia de soporte. Se debe vaciar el estómago mediante inducción del vómito o lavado gástrico.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en estudios clínicos con el medicamento fueron cefalea (> 30 %), diarrea (> 15 %) y alteraciones intestinales (> 15 %). Estas reacciones, por lo general, fueron de intensidad leve o moderada y en ocasiones mejoraron con la reducción de la dosis.

Los efectos indeseables que pueden presentarse ocasionalmente durante el uso de cilostazol se enumeran en la tabla siguiente.

Frecuencia de reacciones adversas:

muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 hasta <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 hasta <1/100); raras (≥1/10000 hasta <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La frecuencia de las reacciones adversas observadas durante el uso poscomercialización se considera desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Un aumento en la frecuencia de palpitaciones y edemas periféricos se ha observado cuando se administró cilostazol junto con otros vasodilatadores que pueden provocar taquicardia refleja, por ejemplo, con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos.

El único efecto adverso que requirió la interrupción del tratamiento en ≥3 % de los pacientes que recibieron cilostazol fue el dolor de cabeza. Otras causas comunes de interrupción del tratamiento incluyeron palpitaciones intensas y diarrea (que ocurrieron con una frecuencia del 1,1 %).

El cilostazol por sí solo puede estar asociado con un mayor riesgo de hemorragia, y este riesgo puede aumentar cuando se administra simultáneamente con cualquier otro medicamento que tenga un efecto similar.

El riesgo de hemorragias intraoculares puede ser mayor en pacientes con diabetes mellitus.

En pacientes de 70 años o más se observó una mayor frecuencia de casos de diarrea y palpitaciones intensas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Duración del medicamento.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos en blíster; 1 blíster por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje /
ALKALOID AD Skopje.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevar Aleksandar Makedonski, 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte /
Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.