Энбрел

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Энбрел® (Enbrel®)

Состав:

действующее вещество: этанерцепт;

1 мл раствора содержит 50 мг этанерцепта;

1 предварительно заполненный шприц содержит 25 мг или 50 мг этанерцепта; 1 предварительно заполненное устройство-ручка содержит 50 мг этанерцепта;

вспомогательные вещества: сахароза, вода для инъекций, натрия фосфат двухосновный дигидрат, натрия фосфат одноосновный дигидрат, L-аргинина гидрохлорид, натрия хлорид.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветной до жёлтой или бледно-коричневой, прозрачная или опалесцирующая; может содержать незначительное количество полупрозрачных или белых аморфных частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-α. Этанерцепт. Код АТХ L04A B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Этанерцепт — химерный белок рецептора фактора некроза опухоли человека и p75Fc, полученный с использованием технологии рекомбинантной ДНК с применением клеток млекопитающих (клеток яичника китайского хомяка) в качестве системы экспрессии.

Фактор некроза опухоли (ФНО, TNF) — цитокин, играющий ключевую роль в развитии воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Повышенный уровень ФНО также обнаруживается в синовиальной оболочке и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, а также в сыворотке и синовиальной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилитом. Инфильтрация псориатической бляшки воспалительными клетками, включая Т-клетки, приводит к повышению уровня ФНО в очагах псориатического поражения по сравнению с неизменёнными участками кожи. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его поверхностными клеточными рецепторами, тем самым подавляя биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин — провоспалительные цитокины, которые связываются с двумя отдельными клеточными поверхностными рецепторами фактора некроза опухоли (РФНО): 55 кДа (р55) и 75 кДа (р75). Оба РФНО существуют в организме в мембраносвязанной и растворимой формах. Растворимые РФНО регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно в виде гомотримеров, а их биологическая активность зависит от перекрестного сшивания рецепторов ФНО, расположенных на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, обладают более высокой аффинностью к ФНО, чем мономерные рецепторы, и поэтому являются значительно более мощными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с его клеточными рецепторами. Кроме того, использование фрагмента Fc иммуноглобулина в качестве соединительного элемента в структуре димерного рецептора удлиняет период полувыведения препарата из сыворотки крови.

Механизм действия

Значительная часть патологии суставов при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите и патологии кожи при бляшечном псориазе опосредована провоспалительными молекулами, входящими в каскады, контролируемые ФНО. Считается, что механизм действия этанерцепта заключается в его конкурентном ингибировании связывания ФНО с РФНО на поверхности клетки, что предотвращает ФНО-опосредованные клеточные ответы и делает ФНО биологически неактивным.

Этанерцепт также способен модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал по нисходящей цепи (например, цитокины, молекулы адгезии или протеазы), которые стимулируются или регулируются ФНО.

Фармакокинетика.

Всасывание

Этанерцепт медленно всасывается с места подкожной инъекции, достигая максимальной концентрации примерно через 48 часов после однократного введения. Абсолютная биодоступность составляет 76 %. При введении препарата дважды в неделю ожидается, что равновесные концентрации будут вдвое выше, чем после однократного введения. После однократного подкожного введения 25 мг этанерцепта средняя максимальная концентрация в плазме у здоровых добровольцев составляла 1,65 ± 0,66 мкг/мл, площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) — 235 ± 96,6 мкг•ч/мл.

Распределение

Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Центральный объём распределения составляет 7,6 л, тогда как объём распределения в равновесном состоянии — 10,41 л.

Выведение

Этанерцепт медленно выводится из организма. Период полувыведения является продолжительным и составляет около 70 часов. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет приблизительно 0,066 л/ч, что несколько ниже, чем у здоровых добровольцев (0,11 л/ч). Фармакокинетика этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и бляшечным псориазом схожа.

Явных различий фармакокинетики этанерцепта у мужчин и женщин не выявлено.

Линейность

Официально пропорциональность дозы не изучалась, однако не наблюдается признаков насыщения клиренса при любом дозировании.

Особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

Хотя выведение радиоактивного вещества после введения меченого радиоактивным изотопом этанерцепта у пациентов и здоровых добровольцев происходит с мочой, у пациентов с острой почечной недостаточностью повышение концентрации этанерцепта в плазме не наблюдалось. Нарушение функции почек не требует коррекции дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Повышение концентрации этанерцепта не наблюдалось у пациентов с острой печеночной недостаточностью. Нарушение функции печени не требует коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста

Рассчитанные показатели клиренса и объёма распределения у пациентов в возрасте от 65 до 87 лет были схожи с таковыми у пациентов моложе 65 лет.

Дети с ювенильным идиопатическим артритом

Профили концентрации этанерцепта в сыворотке у детей с полиартрикулярной формой ювенильного идиопатического артрита аналогичны таковым у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. У самых маленьких детей (4 года) при проведении исследований клиренс был снижен (при стандартизации по массе тела клиренс был повышен) по сравнению с детьми старшего возраста (12 лет) и взрослыми. Моделирование дозирования позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10–17 лет) и взрослых пациентов концентрации этанерцепта в плазме крови примерно одинаковы, а у детей младшего возраста — существенно ниже.

Дети с псориазом

Дети с бляшечным псориазом (в возрасте от 4 до 17 лет) получали этанерцепт в дозе 0,8 мг/кг массы тела (максимальная доза — 50 мг в неделю) один раз в неделю в течение до 48 недель. Средняя равновесная концентрация этанерцепта в плазме крови составляла от 1,6 до 2,1 мкг/мл на 12-й, 24-й и 48-й неделях. Указанные средние концентрации у детей с бляшечным псориазом были сопоставимы с таковыми у детей с ювенильным идиопатическим артритом при применении этанерцепта в дозе 0,4 мг/кг дважды в неделю (максимальная доза — 50 мг в неделю). Эти значения были схожи с таковыми у взрослых пациентов с бляшечным псориазом, получавших этанерцепт в дозе 25 мг дважды в неделю.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит

Энбрел® в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного ревматоидного артрита умеренной и тяжелой степени у взрослых в случаях, когда ответ на базисные противоревматические препараты, включая метотрексат (при отсутствии противопоказаний), является недостаточным.

Энбрел® может применяться в виде монотерапии при непереносимости метотрексата или в случаях, когда длительное лечение метотрексатом нежелательно.

Также Энбрел® показан для лечения тяжелого активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию метотрексатом.

Ювенильный идиопатический артрит

Лечение полиартрита (ревматоидный фактор положительный или отрицательный) и распространенного олигоартрита у детей и подростков в возрасте от 2 лет, у которых отмечается известная непереносимость или недостаточный ответ на терапию метотрексатом.

Лечение псориатического артрита у детей в возрасте от 12 лет при известной непереносимости или недостаточном ответе на терапию метотрексатом.

Лечение энтезит-ассоциированного артрита у детей в возрасте от 12 лет при известной непереносимости или недостаточном ответе на традиционную терапию.

Псориатический артрит

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых при недостаточном ответе на терапию базисными противоревматическими препаратами.

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит

Лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом при недостаточной эффективности традиционной терапии.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

Лечение взрослых пациентов с тяжелой стадией нерентгенологического аксиального спондилоартрита с объективными признаками воспаления, подтвержденными повышенным уровнем С-реактивного белка и/или данными МРТ, при недостаточном ответе на лечение нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВП).

Бляшковый псориаз

Лечение взрослых пациентов с бляшковым псориазом умеренной или тяжелой степени и противопоказаниями к применению или непереносимостью другой системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат, псорален и ультрафиолетовое облучение А (ПУВА-терапия), либо при неэффективности такой терапии.

Бляшковый псориаз у детей

Лечение хронического тяжелого бляшкового псориаза у детей в возрасте от 6 лет, у которых при применении других методов системной терапии или фототерапии не было достигнуто достаточного контроля над заболеванием или наблюдалась непереносимость такого лечения.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Сепсис или риск развития сепсиса.

Наличие у пациентов активных инфекционных процессов, включая хронические или локальные инфекции, на момент начала лечения препаратом Энбрел®.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместное применение анакинры

У взрослых пациентов при одновременном лечении препаратом Энбрел® и анакинрой наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелых инфекций по сравнению с пациентами, получавшими только Энбрел® или анакинру (по данным анамнеза).

Кроме этого, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием взрослых пациентов, получавших на фоне терапии метотрексатом препарат Энбрел® и анакинру, наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелых инфекций (7 %) и нейтропении по сравнению с пациентами, получавшими только Энбрел® (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Комбинация препарата Энбрел® и анакинры не продемонстрировала повышенной клинической пользы, поэтому она не рекомендуется к применению.

Совместное применение абатацепта

В клинических исследованиях совместное применение абатацепта и препарата Энбрел® приводило к повышению частоты возникновения тяжелых побочных реакций. Такая комбинация не продемонстрировала повышенной клинической пользы и поэтому не рекомендуется к применению.

Совместное применение сульфасалазина

В клиническом исследовании с участием взрослых пациентов, получавших на фоне лечения стандартными дозами сульфасалазина Энбрел®, наблюдалось статистически значимое снижение среднего количества лейкоцитов у пациентов, применявших комбинацию препаратов, по сравнению с пациентами, получавшими только Энбрел® или сульфасалазин. Клиническое значение этой комбинации неизвестно. Врачам следует соблюдать осторожность при назначении указанной комбинации.

Отсутствие взаимодействия

В клинических исследованиях не наблюдалось никаких взаимодействий при одновременном применении препарата Энбрел® с глюкокортикостероидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками или метотрексатом. Рекомендации по вакцинации приведены в разделе «Особенности применения».

Не наблюдалось никаких клинически значимых внутрилекарственных фармакокинетических взаимодействий в ходе исследований с метотрексатом, дигоксином или варфарином.

Особенности применения.

Для облегчения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко записывать (или указывать) торговое название и номер серии введенного препарата в карте пациента.

Было показано, что Энбрел®, как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом, замедляет прогрессирование поражения суставов (по данным рентгенографии) и улучшает функцию суставов.

Энбрел® продемонстрировал способность улучшать физическое состояние пациентов с псориатическим артритом и замедлять прогрессирование поражения периферических суставов (по данным рентгенографии) у пациентов с полиартрикулярными симметричными подтипами заболевания.

Инфекции

Необходимо оценить наличие инфекции у пациентов перед назначением препарата Энбрел®, во время лечения и после его завершения, учитывая, что средний период полувыведения этанерцепта составляет приблизительно 70 часов (7–300 часов).

При применении препарата Энбрел® сообщалось о развитии тяжелых инфекций, сепсиса, туберкулеза и оппортунистических инфекций, включая инвазивные грибковые инфекции, листериоз, легионеллез (см. раздел «Побочные реакции»), вызванных бактериями, микобактериями, грибами, вирусами и паразитами (включая простейшие). В некоторых случаях конкретный вид грибковой или другой оппортунистической инфекции не был идентифицирован, что приводило к задержке назначения необходимого лечения, а иногда — к летальному исходу. При обследовании пациентов на наличие инфекций следует учитывать риск определенных оппортунистических инфекций (например, влияние эндемических микозов).

Пациенты, у которых на фоне лечения препаратом Энбрел® возникают новые инфекционные заболевания, должны находиться под тщательным наблюдением. При развитии тяжелой инфекции применение препарата Энбрел® следует прекратить. Эффективность и безопасность применения препарата Энбрел® у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями не оценивались. Следует с осторожностью назначать Энбрел® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или пациентам, основные заболевания которых (например, осложненный или плохо контролируемый сахарный диабет) могут способствовать развитию инфекции.

Туберкулез

Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза, включая милиарный туберкулез и внелегочный туберкулез, у пациентов, получавших Энбрел®.

Перед началом лечения препаратом Энбрел® всех пациентов необходимо обследовать на наличие как активного, так и неактивного (латентного) туберкулеза. Это обследование должно включать детальное изучение анамнеза, включая индивидуальный анамнез заболевания туберкулезом или возможные контакты с больными туберкулезом в прошлом, а также данные о ранее проводимой или текущей иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам следует провести необходимые скрининговые тесты, т.е. туберкулиновую кожную пробу и рентгенографию легких (можно руководствоваться местными рекомендациями). Рекомендуется отражать проведение этих тестов в карте пациента. Врачам следует помнить о риске получения ложноотрицательных результатов туберкулиновой пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или лиц с ослабленным иммунитетом.

При диагностике активного туберкулеза лечение препаратом Энбрел® назначать не следует. При выявлении неактивного (латентного) туберкулеза перед началом применения препарата Энбрел® необходимо провести противотуберкулезную терапию в соответствии с местными рекомендациями. В такой ситуации следует тщательно проанализировать соотношение пользы и риска лечения препаратом.

Всех пациентов необходимо проинформировать о необходимости обратиться к врачу при появлении во время или после лечения препаратом Энбрел® признаков или симптомов, характерных для туберкулеза (таких как постоянный кашель, истощение/потеря массы тела, субфебрильная температура тела).

Реактивация гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В и получавших сопутствующее лечение антагонистами ФНО, включая препарат Энбрел®. Также сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов, имевших положительный результат теста на наличие антител anti-HBc, но отрицательный на наличие HBsAg. Перед началом лечения препаратом Энбрел® пациентов следует обследовать на наличие инфицирования вирусом гепатита В. Пациентам с положительным результатом теста на инфицирование вирусом гепатита В рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита В. Энбрел® следует с осторожностью применять пациентам, ранее инфицированным вирусом гепатита В. Необходим мониторинг таких пациентов на наличие признаков и симптомов острой инфекции, вызванной вирусом гепатита В, на протяжении всего курса лечения и в течение нескольких недель после его окончания. Недостаточно данных о лечении пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, комбинацией противовирусных средств и антагонистов ФНО. При развитии инфекции, вызванной вирусом гепатита В, применение препарата Энбрел® следует прекратить и начать эффективную противовирусную терапию с соответствующей поддерживающей терапией.

Обострение гепатита С

Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, принимающих Энбрел®. Поэтому его следует с осторожностью назначать пациентам с анамнезом гепатита С.

Совместное применение анакинры

Совместное применение препарата Энбрел® и анакинры сопровождалось повышенным риском развития тяжелых инфекций и нейтропении по сравнению с монотерапией препаратом Энбрел®. Такая комбинация не показала увеличения клинической пользы, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение абатацепта

В клинических исследованиях совместное применение препарата Энбрел® и абатацепта приводило к увеличению частоты серьезных побочных реакций. Эта комбинация не показала увеличения клинической пользы, поэтому такое применение не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аллергические реакции

Колпачок иглы предварительно наполненного шприца/ручки содержит латекс (сухую натуральную резину), который может вызвать реакции повышенной чувствительности у лиц с известной или возможной чувствительностью к латексу.

Введение препарата Энбрел® часто сопровождалось развитием аллергических реакций.

Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; были случаи развития тяжелых реакций. При возникновении любых тяжелых аллергических или анафилактических реакций терапию препаратом Энбрел® следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия

Не исключено, что антагонисты ФНО, включая Энбрел®, влияют на защитные механизмы организма против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в воспалительных процессах и модулирует клеточный иммунный ответ. В исследовании с участием 49 взрослых пациентов с ревматоидным артритом, получавших Энбрел®, не было выявлено случаев подавления реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровня иммуноглобулинов или изменения численности популяций эффекторных клеток.

У двух пациентов с ювенильным идиопатическим артритом развилась ветряная оспа и признаки и симптомы асептического менингита, которые прошли без осложнений. Пациентам, имевшим контакт с больными ветряной оспой, следует временно прекратить терапию препаратом Энбрел® и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella Zoster.

Эффективность и безопасность применения препарата Энбрел® у пациентов с подавленным иммунитетом или хроническими инфекциями не оценивались.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

Солидные и онкогематологические злокачественные новообразования (за исключением рака кожи)

В постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции») сообщалось о развитии различных злокачественных новообразований (включая карциному молочной железы и легких, а также лимфому).

Во время контролируемых клинических исследований антагонистов ФНО у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, наблюдалось больше случаев развития лимфомы по сравнению с контрольной группой пациентов. Однако эти случаи были единичными, а период наблюдения за пациентами, получавшими плацебо, был короче, чем за пациентами, получавшими лечение ингибиторами ФНО. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях развития лейкемии у пациентов, получавших терапию антагонистами ФНО. У пациентов, страдающих ревматоидным артритом с длительным высокой активностью воспалительного заболевания, существует повышенный исходный риск развития лимфомы или лейкемии, что затрудняет оценку риска.

С учетом имеющейся на сегодняшний день информации нельзя исключить возможный риск развития лимфом, лейкемии или других онкогематологических или солидных злокачественных новообразований у пациентов, получающих антагонисты ФНО. Необходимо проявлять осторожность при оценке необходимости терапии антагонистами ФНО для пациентов с анамнезом злокачественных новообразований или продолжения терапии для пациентов, у которых возникли злокачественные новообразования.

В постмаркетинговый период были получены сообщения о развитии злокачественных новообразований, иногда с летальным исходом, у детей, подростков и молодых взрослых пациентов (до 22 лет), получавших лечение антагонистами ФНО (лечение начато в возрасте до 18 лет), включая Энбрел®. Примерно в половине случаев сообщалось о развитии лимфомы. Другие полученные сообщения касались развития различных злокачественных новообразований и включали единичные случаи типичных злокачественных новообразований, связанных с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих лечение антагонистами ФНО, нельзя исключить.

Рак кожи

У пациентов, получавших лечение антагонистами ФНО, включая Энбрел®, зарегистрированы случаи развития меланомы и немеланомного рака кожи. В постмаркетинговый период сообщалось о развитии карциномы клеток Меркеля у пациентов, получавших препарат Энбрел® (очень редко). Рекомендуется периодически проводить обследование кожи всем пациентам, особенно с факторами риска развития рака кожи.

Объединенные результаты контролируемых клинических испытаний показали, что случаев развития немеланомного рака кожи было больше у пациентов, получавших Энбрел®, особенно у больных псориазом, по сравнению с контрольной группой.

Вакцинация

Не следует применять живые вакцины одновременно с препаратом Энбрел®. Нет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим препарат Энбрел®. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с псориатическим артритом 184 пациента также получили на 4-й неделе исследования пневмококковую поливалентную полисахаридную вакцину. Большинство пациентов, получавших Энбрел®, смогли сформировать эффективный гуморальный иммунный ответ на введение пневмококковой полисахаридной вакцины, но титры в целом были несколько ниже, и лишь у нескольких пациентов титры антител были вдвое выше, чем у пациентов, не получавших Энбрел®. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Образование аутоиммунных антител

Лечение препаратом Энбрел® может привести к образованию аутоиммунных антител (см. раздел «Побочные реакции»).

Гематологические реакции

У пациентов, получавших Энбрел®, были зафиксированы случаи панцитопении (редко) и апластической анемии (очень редко), включая летальные. Следует с осторожностью назначать препарат Энбрел® пациентам, имеющим в анамнезе гематологические нарушения (дискрезию крови). Всех пациентов и лиц, ухаживающих за больными, следует проинформировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если во время лечения препаратом Энбрел® у пациента возникают признаки и симптомы, характерные для патологических изменений крови или инфекций (например, постоянное повышение температуры, боль в горле, появление синяков, кровотечение, бледность). Необходимо немедленно провести обследование таких пациентов, включая полный анализ крови; при подтверждении гематологического нарушения лечение препаратом следует прекратить.

Неврологические расстройства

В единичных случаях сообщалось о развитии демиелинизирующих заболеваний ЦНС у пациентов, получавших Энбрел® (см. раздел «Побочные реакции»). Также редко сообщалось о периферических демиелинизирующих полинейропатиях (включая синдром Гийена – Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, демиелинизирующую полинейропатию и мультифокальную моторную нейропатию). Хотя клинические исследования препарата Энбрел® с участием пациентов с рассеянным склерозом не проводились, клинические испытания других ингибиторов ФНО показали усиление активности заболевания (рассеянного склероза). Перед назначением препарата Энбрел® пациентам с ранее диагностированным или недавно диагностированным демиелинизирующим заболеванием, а также пациентам, входящим в группу повышенного риска развития такого заболевания, рекомендуется тщательно оценить соотношение пользы и риска, включая неврологический статус.

Комбинированная терапия

В контролируемом клиническом исследовании применения комбинации препарата Энбрел® и метотрексата продолжительностью два года, проведенном с участием пациентов с ревматоидным артритом, не было получено неожиданных результатов по безопасности. Профиль безопасности препарата Энбрел® (при применении в комбинации с метотрексатом) был схож с профилями, наблюдавшимися при исследованиях этих препаратов по отдельности. Долгосрочные исследования безопасности применения этой комбинации продолжаются. Безопасность длительного применения препарата Энбрел® в комбинации с другими базовыми противоревматическими средствами не установлена.

Применение этанерцепта в комбинации с другими системными методами лечения псориаза или фототерапией не изучалось.

Почечная и печеночная недостаточность

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что необходимости корректировать дозу для пациентов с нарушением функции почек или печени нет; клинический опыт применения препарата таким пациентам ограничен.

Хроническая сердечная недостаточность

Следует с осторожностью назначать препарат Энбрел® пациентам с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В постмаркетинговый период поступали сообщения об ухудшении течения ХСН у пациентов, получавших Энбрел®, при этом провоцирующие факторы не всегда были выявлены. Кроме того, сообщалось о единичных случаях (< 0,1 %) впервые выявленной ХСН, включая ХСН у пациентов без известного фонового сердечно-сосудистого заболевания. Некоторые из этих пациентов были моложе 50 лет. Два крупных клинических исследования, оценивавших применение препарата Энбрел® для лечения ХСН, были досрочно прекращены из-за недостаточной эффективности. Данные, полученные в одном из этих испытаний, хотя и не являются убедительными, позволяют предположить возможность ухудшения течения ХСН у пациентов, которым назначали лечение препаратом Энбрел®.

Алкогольный гепатит

На II фазе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 48 госпитализированных пациентов, получавших Энбрел® или плацебо для лечения умеренного и тяжелого алкогольного гепатита, Энбрел® оказался неэффективным, и через 6 месяцев смертность среди пациентов, получавших Энбрел®, была значительно выше. Таким образом, Энбрел® не следует применять пациентам как средство для лечения алкогольного гепатита. Следует с осторожностью применять Энбрел® пациентам с умеренным и тяжелым алкогольным гепатитом.

Гранулематоз Вегенера

Плацебо-контролируемое исследование, в котором 89 взрослых пациентов получали Энбрел® дополнительно к стандартной терапии (включая циклофосфамид или метотрексат и глюкокортикостероиды) в среднем в течение 25 месяцев, не продемонстрировало эффективности препарата Энбрел® при лечении гранулематоза Вегенера. Частота развития злокачественных опухолей различного типа нешкожной локализации была значительно выше у пациентов, получавших Энбрел®, по сравнению с пациентами контрольной группы. Поэтому Энбрел® не рекомендуется применять для лечения гранулематоза Вегенера.

Гипогликемия у пациентов, получающих лечение противодиабетическими препаратами

Сообщалось о случаях развития гипогликемии после начала применения препарата Энбрел® пациентам, получавшим препараты для лечения сахарного диабета, что вызвало необходимость уменьшения дозы противодиабетических препаратов у некоторых из этих пациентов.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

На третьей фазе исследований с участием больных ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в целом не наблюдалось различий в развитии побочных реакций, тяжелых побочных реакций и тяжелых инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших препарат Энбрел®, по сравнению с пациентами моложе. Однако необходимо быть осторожным при лечении пожилых пациентов; особое внимание следует уделять контролю за возникновением инфекций.

Дети

Рекомендуется, чтобы по возможности до начала лечения препаратом Энбрел® дети получили все прививки в соответствии с действующим национальным календарем прививок (см. выше подраздел «Вакцинация»).

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозирования. Пациенты, соблюдающие диету с низким содержанием натрия, могут быть проинформированы о том, что этот лекарственный препарат практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции с целью предотвращения беременности во время применения препарата Энбрел® и в течение 3 недель после окончания терапии.

Беременность

Исследования токсического влияния на развитие плода, проводившиеся на животных, не выявили признаков вредного влияния этанерцепта на плод или новорожденных животных. Влияние этанерцепта на течение беременности изучали в двух обсервационных когортных исследованиях. В одном обсервационном исследовании, в котором сравнивали беременных пациенток, получавших этанерцепт в течение первого триместра (n = 370), с беременными пациентками, не получавшими этанерцепт или другие антагонисты ФНО (n = 164), была зарегистрирована повышенная частота серьезных врожденных пороков развития (скорректированное отношение шансов — 2,4, 95 % ДИ: 1,0–5,5). Типы серьезных врожденных пороков развития соответствовали наиболее распространенным в общей популяции, и особого характера аномалий выявлено не было. Изменений частоты спонтанных выкидышей, случаев мертворождения или незначительных пороков развития не наблюдалось. В другом обсервационном международном регистровом исследовании по сравнению рисков неблагоприятных исходов беременности у женщин, получавших этанерцепт в течение первых 90 дней беременности (n = 425), и тех, кто получал небиологические препараты (n = 3497), не было зафиксировано повышенного риска тяжелых врожденных патологий (общее отношение шансов (ОШ) 1,22; 95 % ДИ: 0,79–1,90; после корректировки выборки по стране, заболеванию женщин, количеству родов в анамнезе, возрасту женщин и курению в ранний период беременности ОШ = 0,96; 95 % ДИ: 0,58–1,60). В этом исследовании у женщин, получавших этанерцепт во время беременности, также не было выявлено повышенного риска незначительных врожденных дефектов, преждевременных родов, мертворождения или инфекций в первый год жизни младенцев. Энбрел® следует применять во время беременности только в случае острой необходимости.

Этанерцепт проникает через плаценту и обнаруживается в сыворотке крови младенцев, матери которых получали лечение препаратом Энбрел® во время беременности. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, однако младенцы могут иметь повышенный риск развития инфекции. Как правило, младенцам не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами в течение 16 недель после получения матерью последней дозы препарата Энбрел®.

Грудное вскармливание

После подкожного введения животным в период лактации этанерцепт выделялся в молоко и обнаруживался в плазме крови крысят. Ограниченная информация, полученная из публикаций, свидетельствует о том, что этанерцепт в незначительных количествах был обнаружен в грудном молоке человека. Решение о применении этанерцепта во время грудного вскармливания может быть рассмотрено с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Хотя ожидается, что системное воздействие у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, будет низким, поскольку этанерцепт в значительной степени разрушается в желудочно-кишечном тракте, имеются ограниченные данные о системном воздействии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому возможность введения живых вакцин (например, БЦЖ) младенцам, матери которых получают этанерцепт, может быть рассмотрена через 16 недель после прекращения грудного вскармливания (или ранее, если уровень этанерцепта в сыворотке младенца не определяется).

Фертильность

Доклинические данные о пери- и постнатальной токсичности этанерцепта и влиянии этанерцепта на фертильность и общую репродуктивную способность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Энбрел® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Энбрел® должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенологического осевого спондилоартрита, бляшковидного псориаза и бляшковидного псориаза у детей.

Дозировка

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата дважды в неделю. Альтернативно можно применять дозу 50 мг 1 раз в неделю, которая имеет подтвержденную безопасность и эффективность.

Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и нерентгенологический осевой спондилоартрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг дважды в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Для всех вышеуказанных показаний имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ на применение препарата обычно появляется в течение 12 недель с начала лечения. Если у пациента отсутствует ответ на лечение в течение этого периода времени, необходимо тщательно пересмотреть целесообразность продолжения такой терапии.

Бляшковидный псориаз

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата дважды в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. Альтернативно Энбрел® можно применять по 50 мг дважды в неделю в течение не более 12 недель. Далее, при необходимости, лечение можно проводить в дозе 25 мг дважды в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Терапию препаратом Энбрел® следует продолжать до достижения ремиссии в течение периода не более 24 недель. У некоторых взрослых пациентов может быть целесообразным лечение, продолжающееся более 24 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Терапию следует прекратить при отсутствии эффекта через 12 недель с начала применения. При необходимости повторного назначения препарата следует соблюдать рекомендации относительно продолжительности лечения, указанные выше. Доза должна составлять 25 мг препарата дважды в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Особые популяции

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется. Доза и способ применения такие же, как и для пациентов в возрасте 18–64 лет.

Дети

Дозу препарата Энбрел® для детей рассчитывают с учетом массы тела ребенка. Пациентам, масса тела которых менее 62,5 кг, необходимо применять точную дозу (рассчитанную в мг/кг) препарата Энбрел® в форме лиофилизата с растворителем (информация по дозировке при определенных заболеваниях приведена ниже). Детям с массой тела от 62,5 кг можно применять фиксированную дозу препарата Энбрел® в форме раствора для инъекций в предварительно наполненных шприцах или ручках.

Ювенильный идиопатический артрит

Рекомендуемая доза составляет 0,4 мг/кг массы тела (максимальная единовременная доза — 25 мг) дважды в неделю в виде подкожной инъекции с интервалом между дозами 3–4 дня или 0,8 мг/кг (максимальная доза — 50 мг) 1 раз в неделю. При отсутствии эффекта от лечения через 4 месяца с начала применения препарата следует рассмотреть целесообразность его отмены.

Официальные клинические исследования применения препарата Энбрел® детям в возрасте от 2 до 3 лет не проводились. Однако ограниченные данные по безопасности, полученные из регистра пациентов, позволяют предположить, что профиль безопасности у детей в возрасте от 2 до 3 лет подобен профилю безопасности у взрослых пациентов и детей в возрасте от 4 лет при применении 1 раз в неделю подкожно в дозе 0,8 мг/кг.

Как правило, Энбрел® не подлежит применению детям в возрасте до 2 лет при ювенильном идиопатическом артрите.

Бляшковидный псориаз у детей (дети в возрасте от 6 лет)

Рекомендуемая доза составляет 0,8 мг/кг (максимальная единовременная доза — 50 мг) 1 раз в неделю в течение периода не более 24 недель. При отсутствии эффекта через 12 недель лечения следует прекратить.

При необходимости повторного назначения препарата следует соблюдать рекомендации относительно продолжительности лечения, указанные выше. Рекомендуемая доза составляет 0,8 мг/кг (максимальная единовременная доза — 50 мг) 1 раз в неделю.

Как правило, препарат Энбрел® не подлежит применению детям в возрасте до 6 лет при бляшковидном псориазе.

Способ применения

Препарат вводят подкожно.

По ссылке https://www.pfizer.ua/node/2186 находится карточка пациента.

Общие рекомендации по использованию предварительно наполненного шприца или ручки

Перед введением препарат необходимо нагреть до комнатной температуры (оставить при комнатной температуре примерно на 15–30 минут). Нагревать препарат любым другим способом нельзя. Колпачок нельзя снимать, пока предварительно наполненный шприц (или ручка) не нагреется до комнатной температуры.

Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до желтого или бледно-коричневого цвета, и может содержать незначительное количество полупрозрачных или белых аморфных частиц белка. Нельзя использовать препарат, если раствор изменил цвет, помутнел или содержит частицы, отличающиеся от описанных выше. Если вас беспокоит внешний вид препарата, обратитесь за помощью к своему врачу.

Рекомендуемое место инъекции — середина передней поверхности бедра. Альтернативно препарат можно вводить в область живота, но не ближе 5 см от пупка, или во внешнюю поверхность плеча. Инъекцию выполняют на расстоянии не менее 3 см от предыдущего места инъекции. Не нужно проводить инъекцию в чувствительную, поврежденную или утолщенную кожу. Необходимо избегать участков с рубцами и растяжками. (Может быть полезно записывать предыдущие места инъекций.)

При наличии псориаза следует стараться не вводить препарат в выпуклую, утолщенную, красную или покрытую чешуйками кожу.

Предварительно наполненный шприц предназначен только для одноразового использования. Шприц и иглу ни в коем случае нельзя использовать повторно. Никогда нельзя надевать иглу повторно.

Инструкции по использованию предварительно наполненной ручки для введения препарата Энбрел®

Не следует пытаться ввести препарат, если правила пользования предварительно наполненной ручкой не полностью поняты.

Предварительно наполненная ручка

До инъекции

После инъекции

Рис. 1

Шаг 1: подготовка к инъекции препарата Энбрел®.

• Положите на чистую, ровную и хорошо освещённую поверхность предметы, необходимые для выполнения инъекции:
  • один предварительно заполненный шприц-ручку и один тампон со спиртом;
  • контейнер для острых предметов (не включён в упаковку);
  • чистый ватный шарик или марлевую салфетку (не включены в упаковку).
• Нельзя встряхивать ручку.
• Нельзя снимать белый колпачок до отдельных указаний.
• Для более комфортной инъекции рекомендуется оставить предварительно заполненную ручку при комнатной температуре примерно на 15–30 минут, не снимая белый колпачок иглы.
• Нельзя нагревать препарат никаким другим способом.

Шаг 2: проверка срока годности и дозировки.

• Проверьте срок годности (месяц/год) на этикетке предварительно заполненной ручки.
• Убедитесь, что на этикетке указано правильное дозирование лекарственного средства.
• Если срок годности истёк или дозировка указана неправильно, не используйте предварительно заполненную ручку и обратитесь к врачу.

Шаг 3: проверка раствора.

• Проверьте раствор, содержащийся в предварительно заполненной ручке, через прозрачное контрольное окошко. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до жёлтого или бледно-коричневого цвета, и может содержать незначительное количество полупрозрачных или белых аморфных частиц белка. Такой внешний вид является нормальным для препарата Энбрел.
• Нельзя использовать препарат, если раствор изменил цвет, помутнел или содержит частицы, отличающиеся от описанных выше. Если вас беспокоит внешний вид препарата, обратитесь за помощью к своему врачу.
• Примечание: в окошке может присутствовать пузырёк воздуха — это нормально.

Рис. 2

Шаг 4: выбор и подготовка места инъекции.

Рекомендации по выбору места инъекций указаны выше (см. «Общие рекомендации по использованию предварительно заполненного шприца или ручки»).

• Очистите место инъекции водой с мылом или, при необходимости, тампоном со спиртом.

• Дайте ему высохнуть. Не прикасайтесь к месту инъекции и не дуйте на него.

Шаг 5: снятие колпачка иглы.

• Снимите белый колпачок с иглы, потянув за него (см. рис. 3). Не сгибайте колпачок при снятии.
• Нельзя повторно надевать колпачок.
• Нельзя использовать ручку, если она упала после снятия колпачка.
• После снятия колпачка с иглы на конце ручки будет видна фиолетовая защитная накладка, слегка выступающая из конца ручки. Нельзя нажимать или прикасаться к защитной накладке иглы.

Примечание. На кончике иглы может появиться капля жидкости — это нормально.

Рис. 3

Шаг 6: плотно прижмите ручку к коже.

• Плотно прижмите открытый конец ручки к коже под прямым углом (90°) к месту инъекции, чтобы фиолетовая защитная накладка иглы полностью вошла внутрь ручки (см. рис. 4).

Примечание: вы сможете нажать зелёную кнопку только тогда, когда защитная накладка иглы полностью войдёт внутрь ручки.

Подщипывание или растягивание кожи перед инъекцией может сделать место инъекции более плотным, что облегчит нажатие кнопки инъекции.

Рис. 4

Шаг 7: начало инъекции.

Рис. 5

• Нажмите зеленую кнопку до упора, пока не услышите щелчок (см. рис. 5). Щелчок означает начало инъекции.
• Продолжайте удерживать ручку плотно прижатой к коже до второго щелчка или в течение 10 секунд после первого (в зависимости от того, что произойдет раньше).

Примечание. Если не удалось запустить инъекцию, как описано выше, необходимо сильнее прижать ручку к коже, а затем снова нажать зеленую кнопку.

Шаг 8: извлечение ручки из кожи.

• Извлеките ручку из кожи, подняв её вверх (см. рис. 6).
• Фиолетовая защитная насадка автоматически закроет иглу.

Рис. 6

Шаг 9: проверка контрольного окошка.

• Проверьте контрольное окошко ручки, которое должно быть полностью фиолетовым (см. рис. 7).
• Если контрольное окошко не полностью фиолетовое, препарат мог быть введен не полностью. Не следует пытаться повторно использовать эту ручку или применять другую ручку без согласования с врачом. Если в месте инъекции появилась капля крови, необходимо прижать ватный шарик или марлевую салфетку к этому участку на 10 секунд. Не следует тереть кожу в месте инъекции.

Примечание: Кнопка может остаться в нажатом состоянии — это нормально.

Рис. 7

Шаг 10: утилизация использованной ручки.

• Использованную ручку необходимо утилизировать. Не следует пытаться надевать колпачок на иглу ручки.
• Не нажимайте на конец защитной насадки иглы. При возникновении любых вопросов необходимо обратиться к медицинскому работнику, имеющему опыт применения препарата.

Дети.

Препарат применяется для лечения ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от 2 лет, для лечения бляшечного псориаза — у детей в возрасте от 6 лет.

Безопасность и эффективность применения препарата Энбрел® у детей в возрасте до 2 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Передозировка.

Во время клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом не было зарегистрировано токсических явлений, требующих ограничения дозы. Наибольшей из изученных доз была доза нагрузки 32 мг/м² (внутривенно) с последующим подкожным введением 16 мг/м² дважды в неделю. Один пациент с ревматоидным артритом ошибочно самостоятельно вводил по 62 мг препарата Энбрел® подкожно дважды в неделю в течение 3 недель, при этом у него не возникло побочных эффектов. Специфический антидот для препарата Энбрел® неизвестен.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о развитии побочных реакций в виде реакций в месте введения (таких как кровотечение в месте прокола, покраснение, зуд, отек, боль), инфекций (таких как инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекции кожи, инфекции мочевого пузыря), головной боли, аллергических реакций, зуда, лихорадки и образования антител.

Также сообщалось о возникновении тяжелых побочных реакций. Антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), такие как Энбрел®, влияют на иммунную систему, и их применение может оказывать воздействие на иммунную защиту против инфекций и рака. Тяжелые инфекции при применении препарата Энбрел® возникали менее чем у 1 пациента из 100. Сообщения включали информацию о развитии сепсиса, летальных инфекций и инфекций, угрожающих жизни. При применении препарата Энбрел® сообщалось о развитии различных злокачественных новообразований, включая злокачественные опухоли молочной железы, легких, кожи, лимфатических узлов (лимфома).

Сообщалось о развитии тяжелых гематологических, неврологических и аутоиммунных реакций, включая панцитопению (редко) и апластическую анемию (очень редко). При применении препарата Энбрел® сообщалось о случаях центральной и периферической демиелинизации (редко и очень редко соответственно). Имеются сообщения о развитии системной красной волчанки, патологических состояний, связанных с волчанкой, васкулита.

Ниже приведенный перечень побочных реакций основан на результатах клинических испытаний, а также на данных после регистрации.

В каждом классе органов и систем побочные реакции приведены в соответствии с частотой их возникновения (количеством пациентов, у которых ожидается развитие данной реакции) согласно следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, цистит, инфекции кожи)*;

нечасто: тяжелые инфекции (включая пневмонию, флегмону, бактериальный артрит, сепсис, паразитарные инфекции)*;

редко: туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные, атипичные микобактериальные, вирусные инфекции и инфекции, вызванные Legionella)*;

частота неизвестна: реактивация гепатита В, Listeria.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: немеланомный рак кожи* (см. раздел «Особенности применения»);

редко: злокачественная меланома (см. раздел «Особенности применения»), лимфома, лейкемия;

частота неизвестна: карцинома клеток Меркеля (см. раздел «Особенности применения»), саркома Капоши.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения;

редко: панцитопения*;

очень редко: апластическая анемия*;

частота неизвестна: гемофагоцитарный синдром (в частности, синдром активации макрофагов)*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: аллергические реакции (см. «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей»), образование аутоантител*;

нечасто: васкулиты (включая васкулиты, положительные к антинейтрофильным цитоплазматическим антителам);

редко: тяжелые аллергические/анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, бронхоспазм), саркоидоз;

частота неизвестна: ухудшение симптомов дерматомиозита.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль;

редко: явления демиелинизации ЦНС, подобные тем, что наблюдаются при рассеянном склерозе или состояниях локализованной демиелинизации, таких как неврит зрительного нерва и поперечный миелит (см. раздел «Особенности применения»), случаи периферической демиелинизации, включая синдром Гийена – Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, демиелинизирующую полинейропатию и мультифокальную моторную нейропатию (см. раздел «Особенности применения»), судороги.

Нарушения со стороны органов зрения

Нечасто: увеит, склерит.

Сердечные нарушения

Нечасто: ухудшение хронической сердечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»);

редко: впервые выявленная хроническая сердечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения

Редко: интерстициальное заболевание легких (включая пневмонит и фиброз легких)*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: воспалительные заболевания кишечника.

Гепатобилиарные нарушения

Нечасто: повышение уровней печеночных ферментов*;

редко: аутоиммунный гепатит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, сыпь;

нечасто: ангионевротический отек, псориаз (включая возникновение или ухудшение заболевания и пустулезный псориаз, преимущественно на ладонях и подошвах), крапивница, псориазоподобная сыпь;

редко: синдром Стивенса – Джонсона, кожные формы васкулита (включая гиперчувствительный васкулит), многоформная эритема, лишайноподобные реакции;

очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко: кожная красная волчанка, подострая кожная красная волчанка, волчанкоподобный синдром.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: гломерулонефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: реакции в месте введения (включая кровотечение, подкожную гематому, эритему, зуд, боль, отек*);

часто: лихорадка.

*См. описание отдельных побочных реакций ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

129 случаев образования новых злокачественных опухолей различного типа было выявлено у 4114 пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Энбрел® в ходе клинических испытаний в течение периода до 6 лет, в том числе у 231 пациента, получавших Энбрел® в комбинации с метотрексатом в течение 2-летнего клинического исследования с активным контролем. Частота возникновения таких явлений и их распространенность в вышеуказанных клинических исследованиях были схожими с ожидаемыми для популяции, участвовавшей в исследованиях. В клинических испытаниях продолжительностью около 2 лет с участием 240 пациентов с псориатическим артритом, получавших препарат Энбрел®, было зарегистрировано в общей сложности 2 случая возникновения злокачественных новообразований. В клинических исследованиях применения препарата Энбрел® продолжительностью более 2 лет с участием 351 пациента с анкилозирующим спондилитом было зарегистрировано 6 случаев возникновения злокачественных новообразований. Было сообщено о 30 случаях развития злокачественных новообразований и 43 случаях немеланомного рака кожи в ходе двойных слепых и открытых исследований продолжительностью до 2,5 лет с участием 2711 пациентов с бляшечным псориазом, получавших лечение препаратом Энбрел®.

Было сообщено о 18 случаях возникновения лимфомы в ходе клинических исследований применения препарата Энбрел® с участием 7416 пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и псориазом.

Также были получены сообщения о возникновении различных злокачественных новообразований (включая карциному молочной железы, легких и лимфомы) в постмаркетинговый период (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте введения

По сравнению с плацебо у пациентов с ревматическими заболеваниями, получавших препарат Энбрел®, частота возникновения реакций в месте инъекции была значительно выше (36 % против 9 %). Реакции в месте инъекции обычно возникали в течение первого месяца. Средняя продолжительность составляла около 3–5 дней. В большинстве случаев лечение реакций в месте инъекции не проводилось; большинство из тех пациентов, которым проводилось лечение, получали препараты для местного применения, такие как кортикостероиды или пероральные антигистаминные препараты. Кроме того, у некоторых пациентов возникали рецидивы реакции в месте инъекции, характеризующиеся появлением кожной реакции в месте последней инъекции с одновременным возникновением реакций на тех участках, где проводились предыдущие инъекции. Эти реакции, как правило, носили временный характер и не повторялись в дальнейшем при продолжении лечения.

В ходе контролируемых исследований с участием пациентов с бляшечным псориазом в течение первых 12 недель лечения реакции в месте инъекции возникли примерно у 13,6 % пациентов, получавших Энбрел®, по сравнению с 3,4 % пациентов, получавших плацебо.

Тяжелые инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось увеличения частоты возникновения тяжелых инфекций (летальных, угрожающих жизни или требующих госпитализации или внутривенного введения антибиотиков). Тяжелые инфекции возникли у 6,3 % пациентов с ревматоидным артритом, получавших Энбрел®, в течение периода до 48 месяцев. К ним относились абсцесс (различной локализации), бактериемия, бронхит, бурсит, флегмона, холецистит, диарея, дивертикулит, эндокардит (подозреваемый), гастроэнтерит, гепатит В, опоясывающий лишай, трофические язвы нижних конечностей, инфекции полости рта, остеомиелит, отит, перитонит, пневмония, пиелонефрит, сепсис, септический артрит, синусит, инфекции кожи, язвенное поражение кожи, инфекции мочевыводящих путей, васкулит и раневая инфекция. Частота возникновения серьезных инфекций в течение 2-летнего исследования с активным контролем во всех группах была аналогичной (пациенты получали препарат Энбрел® или метотрексат в виде монотерапии или Энбрел® в комбинации с метотрексатом). Однако нельзя исключать, что применение комбинации препарата Энбрел® с метотрексатом может быть связано с увеличением частоты возникновения инфекций.

В плацебо-контролируемых испытаниях продолжительностью до 24 недель не было выявлено различий в частоте возникновения инфекционных заболеваний у пациентов с бляшечным псориазом, получавших препарат Энбрел® или плацебо. Тяжелые инфекции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение препаратом Энбрел®, включали флегмону, гастроэнтерит, пневмонию, холецистит, остеомиелит, гастрит, аппендицит, фасциит, вызванный стрептококками, миозит, септический шок, дивертикулит и абсцесс. Один пациент сообщил о возникновении тяжелой инфекции (пневмонии) в ходе двойных слепых и открытых исследований применения этого лекарственного средства при псориатическом артрите.

При применении препарата Энбрел® были зарегистрированы тяжелые и летальные инфекции бактериальной, микобактериальной (включая микобактерии туберкулеза), вирусной и грибковой этиологии. Некоторые из них возникали в течение нескольких недель после начала применения препарата Энбрел® у пациентов, имевших, помимо ревматоидного артрита, основные заболевания (например, сахарный диабет, хроническую сердечную недостаточность, активные или хронические инфекции в анамнезе) (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата Энбрел® может увеличить смертность у пациентов с диагностированным сепсисом.

Сообщалось о возникновении оппортунистических инфекций, включая инвазивные грибковые, паразитарные (включая протозойные), вирусные (включая опоясывающий герпес), бактериальные (включая инфекции, вызванные такими возбудителями, как Listeria и Legionella) и атипичные микобактериальные инфекции, связанные с применением препарата Энбрел®. Согласно совокупным данным, полученным в клинических испытаниях, для 15402 участников исследований, получавших Энбрел®, общая частота возникновения оппортунистических инфекций составила 0,09 %. Этот показатель, скорректированный с учетом экспозиции, составил 0,06 случая на 100 пациенто-лет. По данным постмаркетингового наблюдения, около половины сообщений со всего мира о развитии оппортунистических инфекций составляли сообщения об инвазивных грибковых инфекциях, наиболее распространенными из которых были инфекции, вызванные Candida, Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma. Причиной более чем половины всех случаев смерти пациентов, у которых развивались оппортунистические инфекции, были инвазивные грибковые инфекции. Большинство случаев со смертельным исходом произошло у пациентов с пневмоцистной пневмонией, неустановленной системной грибковой инфекцией и аспергиллезом (см. раздел «Особенности применения»).

Аутоантитела

Образцы сыворотки крови взрослых пациентов исследовались на наличие аутоантител в нескольких контрольных временных точках. Среди пациентов с ревматоидным артритом, у которых оценивалось наличие антинуклеарных антител, процент лиц, впервые ставших положительными по образованию антинуклеарных антител (≥ 1:40), был выше в группе применения препарата Энбрел® (11 %) по сравнению с группой плацебо (5 %). Процент пациентов, впервые ставших положительными по образованию антител к нативной двухцепочечной ДНК, также был выше в группе применения препарата Энбрел® (по данным радиоиммунного анализа: 15 % пациентов, получавших Энбрел®, и 4 % пациентов, получавших плацебо; по данным теста с Crithidia luciliae: 3 % и 0 % соответственно). Аналогично количество пациентов, получавших лечение препаратом и у которых образовались антикардилопиновые антитела, было больше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Влияние длительного лечения препаратом Энбрел® на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.

Поступали единичные сообщения о пациентах, включая с положительным ревматоидным фактором, у которых образовались другие аутоантитела с одновременным возникновением волчанкоподобного синдрома или высыпаний, клиническая картина и результаты биопсии которых напоминали подострую кожную волчанку или дискоидную волчанку.

Панцитопения и апластическая анемия

В постмаркетинговый период были получены сообщения о случаях панцитопении и апластической анемии, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел «Особенности применения»).

Интерстициальное заболевание легких

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта для всех показаний частота (относительная частота возникновения) интерстициального заболевания легких у пациентов, получавших этанерцепт без одновременного применения метотрексата, составила 0,06 % (частота: редко). В контролируемых клинических исследованиях, в которых допускалось одновременное применение этанерцепта и метотрексата, частота (относительная частота выявления) интерстициального заболевания легких составила 0,47 % (частота: нечасто). В постмаркетинговый период были получены сообщения о случаях интерстициального заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких), некоторые из которых имели летальный исход.

Сопутствующее лечение анакинрой

В исследованиях, в ходе которых взрослые пациенты одновременно получали препарат Энбрел® и анакинру, частота возникновения тяжелых инфекций была выше по сравнению с таковой при монотерапии препаратом Энбрел®. У 2 % пациентов (3 из 139) развилась нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 1000/мм³). На фоне нейтропении у одного пациента развилась флегмона, которую лечили в условиях стационара (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Повышение уровней печеночных ферментов

В течение двойных слепых периодов контролируемых клинических исследований этанерцепта для всех показаний частота (доля случаев) побочных реакций в виде повышения уровней печеночных ферментов у пациентов, получавших этанерцепт без одновременного применения метотрексата, составила 0,54 % (нечасто). В течение двойных слепых периодов контролируемых клинических исследований, в которых было разрешено одновременное применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля случаев) побочных реакций в виде повышения уровней печеночных ферментов составила 4,18 % (часто).

Аутоиммунный гепатит

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта для всех показаний частота (относительная частота возникновения) аутоиммунного гепатита у пациентов, получавших этанерцепт без одновременного применения метотрексата, составила 0,02 % (частота: редко). В контролируемых клинических исследованиях, в которых было разрешено одновременное применение этанерцепта и метотрексата, частота (относительная частота выявления) аутоиммунного гепатита составила 0,24 % (частота: нечасто).

Дети

Побочные эффекты у детей с ювенильным идиопатическим артритом

В целом побочные эффекты у детей с ювенильным полиартрикулярным идиопатическим артритом были схожими по частоте и типу с теми, что наблюдались у взрослых пациентов. Отличия от взрослых и другие специфические данные, требующие учета, приведены ниже.

Инфекции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований с участием пациентов с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 18 лет, как правило, были легкой или умеренной степени тяжести, а по типу соответствовали тем, что обычно встречаются у детей, получающих амбулаторное лечение. К зарегистрированным тяжелым побочным реакциям относились ветряная оспа с признаками и симптомами асептического менингита, которые проходили без осложнений (см. также раздел «Особенности применения»), аппендицит, гастроэнтерит, депрессия/расстройство личности, язвенное поражение кожи, эзофагит/гастрит, септический шок, вызванный стрептококком группы А, сахарный диабет 1-го типа и инфекция мягких тканей и послеоперационных ран.

В одном исследовании с участием детей с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет при применении препарата Энбрел® в течение 3 месяцев (первая открытая часть исследования) инфекция возникла у 62 % детей (43 из 69). Частота возникновения и тяжесть инфекций у 58 пациентов, завершивших ранее начатое лечение в течение 12-месячного открытого клинического исследования, были аналогичными. Виды и соотношение побочных явлений у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом были схожими с теми, что наблюдались в исследованиях препарата Энбрел® с участием взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Большинство из них были легкими. Некоторые побочные реакции наблюдались чаще у 69 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, получавших лечение препаратом Энбрел® в течение 3 месяцев, по сравнению с 349 взрослыми пациентами с ревматоидным артритом. К ним относятся головная боль (19 % пациентов, 1,7 случая на одного пациента в год), тошнота (9 %, 1,0 случая на одного пациента в год), боль в животе (19 %, 0,74 случая на одного пациента в год) и рвота (13 %, 0,74 случая на одного пациента в год).

В ходе клинических испытаний у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом зарегистрировано 4 случая развития синдрома активации макрофагов.

Побочные эффекты у детей с бляшечным псориазом

В 48-недельном исследовании с участием 211 детей с бляшечным псориазом в возрасте от 4 до 17 лет выявленные побочные эффекты были схожими с теми, что наблюдались в предыдущих исследованиях с участием взрослых пациентов с бляшечным псориазом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат в пределах срока годности можно хранить при температуре не выше 25 °С однократно в течение 4 недель, после чего препарат нельзя повторно хранить в холодильнике. Препарат необходимо утилизировать, если он не был использован в течение 4 недель после хранения вне холодильника.

Препарат хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость.

Не следует смешивать Энбрел® с другими лекарственными средствами, поскольку исследования совместимости этанерцепта не проводились.

Упаковка.

4 предварительно наполненных шприца по 0,5 мл (25 мг) или по 1 мл (50 мг) или 4 предварительно наполненных ручки по 1 мл (50 мг), 4 спиртовых тампона в пластиковом контейнере; пластиковый контейнер в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Мануфакчуринг Бельгия НВ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Рейксвег 12, Пуурс-Сент-Амандс, 2870, Бельгия.