Enbrel®

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Enbrel® (Enbrel®)

Composición:

Principio activo: etanercept;

1 ml de solución contiene 50 mg de etanercept; 1 jeringa precargada contiene 25 mg o 50 mg de etanercept; 1 pluma precargada contiene 50 mg de etanercept;

Sustancias auxiliares: sacarosa, agua para inyección, fosfato disódico dihidratado, fosfato monosódico dihidratado, clorhidrato de L-arginina, cloruro de sodio.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido de incoloro a amarillo o ligeramente marrón, transparente u opalescente; puede contener una pequeña cantidad de partículas semitransparentes o blancas amorfas.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores. Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Etanercept. Código ATC L04A B01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Etanercept es una proteína quimérica del receptor del factor de necrosis tumoral humano p75Fc, obtenida mediante tecnología de ADN recombinante utilizando células de mamíferos (células de ovario de hámster chino) como sistema de expresión.

El factor de necrosis tumoral (FNT, TNF) es una citocina que desempeña un papel fundamental en el desarrollo del proceso inflamatorio en la artritis reumatoide. Asimismo, se ha observado un nivel elevado de FNT en la membrana sinovial y en placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica, así como en el suero y tejido sinovial de pacientes con espondilitis anquilosante. La infiltración de la placa psoriásica por células inflamatorias, incluyendo linfocitos T, conduce a un aumento del nivel de FNT en las zonas afectadas por psoriasis en comparación con las áreas de piel no afectadas. Etanercept es un inhibidor competitivo del enlace del FNT a sus receptores celulares de superficie, por lo tanto, suprime la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxina son citocinas proinflamatorias que se unen a dos receptores celulares de superficie distintos del factor de necrosis tumoral (RFNT): 55 kDa (p55) y 75 kDa (p75). Ambos RFNT existen en el organismo en formas ligadas a la membrana y solubles. Los RFNT solubles regulan la actividad biológica del FNT.

El FNT y la linfotoxina existen principalmente en forma de homotrimers, y su actividad biológica depende del entrecruzamiento de los receptores del FNT presentes en la superficie celular. Los receptores solubles diméricos, como el etanercept, tienen una mayor afinidad por el FNT que los receptores monoméricos, por lo que actúan como inhibidores competitivos mucho más potentes del enlace del FNT a sus receptores celulares. Además, el uso del fragmento Fc de inmunoglobulina como elemento de unión en la estructura del receptor dimérico prolonga el período de semivida del fármaco en suero.

Mecanismo de acción

Gran parte de la patología articular en la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante y la patología cutánea en la psoriasis en placas está mediada por moléculas proinflamatorias que forman cadenas reguladas por el FNT. Se considera que el mecanismo de acción del etanercept consiste en su inhibición competitiva del enlace del FNT a los RFNT en la superficie celular, lo que previene las respuestas celulares mediadas por FNT, haciendo que el FNT sea biológicamente inactivo.

El etanercept también puede modular respuestas biológicas controladas por moléculas adicionales que transmiten señales en cascada descendente (por ejemplo, citocinas, moléculas de adhesión o proteasas) y que son estimuladas o reguladas por el FNT.

Farmacocinética

Absorción

El etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando la concentración máxima aproximadamente a las 48 horas tras la administración de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76 %. Tras la administración del fármaco dos veces por semana, se espera que las concentraciones en estado de equilibrio sean aproximadamente el doble de las observadas tras la administración de dosis únicas. Tras una administración subcutánea única de 25 mg de etanercept, la concentración máxima media en plasma en voluntarios sanos fue de 1,65 ± 0,66 µg/ml, y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) fue de 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Distribución

La dependencia de la concentración de etanercept respecto al tiempo se describe mediante una curva biexponencial. El volumen de distribución central es de 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en estado de equilibrio es de 10,41 l.

Eliminación

El etanercept se elimina lentamente del organismo. El período de semivida es prolongado y alcanza aproximadamente 70 horas. En pacientes con artritis reumatoide, el aclaramiento es de aproximadamente 0,066 l/h, ligeramente inferior al observado en voluntarios sanos (0,11 l/h). La farmacocinética del etanercept en pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y psoriasis en placas es similar.

No existen diferencias evidentes en la farmacocinética del etanercept entre hombres y mujeres.

Linealidad

No se ha estudiado oficialmente la proporcionalidad de la dosis, pero no se observa saturación del aclaramiento a ninguna dosis administrada.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Aunque la eliminación de la sustancia radiactiva tras la administración de etanercept marcado con radioisótopos en pacientes y voluntarios sanos se produce a través de la orina, no se ha observado un aumento en la concentración plasmática de etanercept en pacientes con insuficiencia renal aguda. La alteración de la función renal no requiere ajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha observado un aumento en la concentración de etanercept en pacientes con insuficiencia hepática aguda. La alteración de la función hepática no requiere ajuste de la dosis.

Pacientes de edad avanzada

Los parámetros calculados de aclaramiento y volumen de distribución en pacientes de 65 a 87 años fueron similares a los de pacientes menores de 65 años.

Niños con artritis idiopática juvenil

Los perfiles de concentración de etanercept en suero en niños con artritis idiopática juvenil poliarticular son análogos a los observados en adultos con artritis reumatoide. En los niños más pequeños (4 años), durante los estudios, el aclaramiento fue reducido (aunque estandarizado por peso corporal, el aclaramiento fue aumentado) en comparación con niños mayores (12 años) y adultos. La modelización de la dosificación sugiere que las concentraciones de etanercept en plasma son aproximadamente similares en niños mayores (10–17 años) y adultos, mientras que en niños más pequeños son significativamente más bajas.

Niños con psoriasis

Los niños con psoriasis en placas (de 4 a 17 años de edad) recibieron etanercept a una dosis de 0,8 mg/kg de peso corporal (dosis máxima: 50 mg por semana), una vez por semana durante hasta 48 semanas. La concentración media en estado de equilibrio de etanercept en plasma osciló entre 1,6 y 2,1 µg/ml en las semanas 12, 24 y 48. Las concentraciones medias mencionadas anteriormente en niños con psoriasis en placas fueron similares a las observadas en niños con artritis idiopática juvenil tratados con etanercept a una dosis de 0,4 mg/kg dos veces por semana (dosis máxima: 50 mg por semana). Estos valores fueron similares a los observados en adultos con psoriasis en placas que recibieron etanercept a una dosis de 25 mg dos veces por semana.

Características clínicas.

Indicaciones.

Artritis reumatoide

Enbrel® en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en adultos cuando la respuesta a los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) de base, incluido el metotrexato (en ausencia de contraindicaciones), es insuficiente.

Enbrel® puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento prolongado con metotrexato no sea aconsejable.

Asimismo, Enbrel® está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa grave y progresiva en adultos que no hayan recibido previamente tratamiento con metotrexato.

Artritis idiopática juvenil

Tratamiento del poliarticular (factor reumatoide positivo o negativo) y de la oligoartritis extensa en niños y adolescentes a partir de los 2 años de edad que presenten intolerancia conocida o respuesta insuficiente al tratamiento con metotrexato.

Tratamiento de la artritis psoriásica en niños a partir de los 12 años de edad cuando exista intolerancia conocida o respuesta insuficiente al tratamiento con metotrexato.

Tratamiento de la artritis asociada a entesitis en niños a partir de los 12 años de edad cuando exista intolerancia conocida o respuesta insuficiente al tratamiento convencional.

Artritis psoriásica

Tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta al tratamiento con medicamentos antirreumáticos de base sea insuficiente.

Espasmoide articular axial

Espondilitis anquilosante

Tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa grave cuando la terapia convencional no haya sido eficaz.

Espasmoide articular axial no radiográfico

Tratamiento de adultos con espasmoide articular axial no radiográfico en estadio grave con signos objetivos de inflamación, evidenciados por niveles elevados de proteína C-reactiva y/o hallazgos por resonancia magnética (RM), que hayan respondido insuficientemente al tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Psoriasis en placas

Tratamiento de adultos con psoriasis en placas de moderada a grave que presenten contraindicaciones o intolerancia al uso de otra terapia sistémica, incluyendo ciclosporina, metotrexato, psoraleno y radiación ultravioleta A (terapia PUVA), o cuando dicha terapia haya sido ineficaz.

Psoriasis en placas en niños

Tratamiento de la psoriasis en placas crónica grave en niños a partir de los 6 años de edad en quienes no se haya logrado un control adecuado con otros métodos de terapia sistémica o fototerapia, o que hayan presentado intolerancia a dichos tratamientos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Sepsis o riesgo de desarrollar sepsis.

Presencia de procesos infecciosos activos, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, en el momento de iniciar el tratamiento con Enbrel®.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Uso concomitante de anakinra

En pacientes adultos, el tratamiento simultáneo con Enbrel® y anakinra se ha asociado con un aumento en la frecuencia de infecciones graves en comparación con pacientes que recibieron solo Enbrel® o anakinra (según datos históricos).

Además, en un estudio doble ciego controlado con placebo realizado en adultos que recibían metotrexato y fueron tratados con Enbrel® y anakinra, se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves (7 %) y de neutropenia en comparación con los pacientes que solo recibieron Enbrel® (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

La combinación de Enbrel® y anakinra no ha demostrado un beneficio clínico superior, por lo que no se recomienda su uso.

Uso concomitante de abatacept

En estudios clínicos, el uso concomitante de abatacept y Enbrel® provocó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas graves. Esta combinación no mostró un beneficio clínico superior y, por tanto, no se recomienda su uso.

Uso concomitante de sulfasalazina

En un estudio clínico con adultos que recibían dosis estándar de sulfasalazina y Enbrel®, se observó una disminución estadísticamente significativa en el recuento medio de leucocitos en los pacientes que recibieron la combinación de medicamentos, en comparación con aquellos que recibieron solo Enbrel® o solo sulfasalazina. El significado clínico de esta combinación es desconocido. Los médicos deben tener precaución al prescribir esta combinación.

Falta de interacción

En estudios clínicos no se han observado interacciones al administrar Enbrel® simultáneamente con glucocorticoides, salicilatos (excepto sulfasalazina), antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos o metotrexato. Las recomendaciones sobre vacunación se detallan en la sección «Precauciones de uso».

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre medicamentos durante estudios con metotrexato, digoxina o warfarina.

Características de uso.

Para facilitar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente (o anotar) el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la historia clínica del paciente.

Se ha demostrado que Enbrel®, tanto como monoterapia como en combinación con metotrexato, ralentiza la progresión del daño articular (según datos de radiografías) y mejora la función articular.

Enbrel® ha demostrado mejorar el estado físico de los pacientes con artritis psoriásica y ralentizar la progresión del daño en articulaciones periféricas (según datos de radiografías) en pacientes con subtipos poliarticulares simétricos de la enfermedad.

Infecciones

Debe evaluarse la presencia de infecciones en los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Enbrel®, durante el tratamiento y tras finalizar el curso terapéutico, teniendo en cuenta que el periodo medio de semivida de eliminación del etanercept es de aproximadamente 70 horas (7–300 horas).

Durante el uso de Enbrel® se han notificado casos de infecciones graves, sepsis, tuberculosis e infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, listeriosis y legionelosis (ver sección «Reacciones adversas»), causadas por bacterias, micobacterias, hongos, virus y parásitos (incluyendo protozoos). En algunos casos, el tipo específico de infección fúngica u oportunistica no fue identificado, lo que provocó demoras en el tratamiento necesario y, en ocasiones, la muerte. Al examinar a los pacientes en busca de infecciones, se debe considerar el riesgo de ciertas infecciones oportunistas (por ejemplo, la exposición a micosis endémicas).

Los pacientes que desarrollen nuevas infecciones durante el tratamiento con Enbrel® deben estar bajo observación estrecha. Si se desarrolla una infección grave, el uso de Enbrel® debe suspenderse. No se ha evaluado la eficacia ni la seguridad del uso de Enbrel® en pacientes con infecciones crónicas. Se debe tener precaución al administrar Enbrel® a pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas, o a pacientes cuya enfermedad subyacente (por ejemplo, diabetes mellitus complicada o mal controlada) pueda predisponer al desarrollo de infecciones.

Tuberculosis

Se han notificado casos de tuberculosis activa, incluyendo tuberculosis miliar y tuberculosis extrapulmonar, en pacientes que recibieron Enbrel®.

Antes de iniciar el tratamiento con Enbrel®, todos los pacientes deben ser evaluados para detectar tanto tuberculosis activa como latente (inactiva). Esta evaluación debe incluir un historial médico detallado, incluyendo antecedentes personales de tuberculosis o posibles contactos con personas con tuberculosis en el pasado, y datos sobre terapias inmunosupresoras previas o actuales. A todos los pacientes se les debe realizar las pruebas de cribado necesarias, es decir, la prueba cutánea de tuberculina y una radiografía de tórax (pueden seguirse las recomendaciones locales). Se recomienda documentar la realización de estas pruebas en la historia clínica del paciente. Los médicos deben tener en cuenta el riesgo de obtener resultados falsos negativos en la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o con el sistema inmunitario debilitado.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciar el tratamiento con Enbrel®. Si se diagnostica tuberculosis latente (inactiva), antes de comenzar el tratamiento con Enbrel® debe administrarse terapia antituberculosa según las recomendaciones locales. En esta situación, se debe analizar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento.

Todos los pacientes deben informarse de la necesidad de consultar al médico si durante o después del tratamiento con Enbrel® presentan signos o síntomas sugestivos de tuberculosis (como tos persistente, astenia/pérdida de peso, temperatura corporal subfebril).

Reactivación de la hepatitis B

Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes previamente infectados con el virus de la hepatitis B y que recibieron tratamiento concomitante con antagonistas del TNF, incluyendo Enbrel®. También se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes con resultados positivos para anticuerpos anti-HBc pero negativos para HBsAg. Antes de iniciar el tratamiento con Enbrel®, los pacientes deben evaluarse para detectar infección por el virus de la hepatitis B. Se recomienda que los pacientes con resultados positivos para infección por el virus de la hepatitis B consulten con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Enbrel® debe usarse con precaución en pacientes previamente infectados con el virus de la hepatitis B. Es necesario un monitoreo cuidadoso de estos pacientes en busca de signos y síntomas de infección aguda por el virus de la hepatitis B durante todo el tratamiento y durante varias semanas después de su finalización. No hay datos suficientes sobre el tratamiento de pacientes infectados con el virus de la hepatitis B con combinaciones de agentes antivirales y antagonistas del TNF. Si se desarrolla una infección por el virus de la hepatitis B, el uso de Enbrel® debe suspenderse y se debe iniciar un tratamiento antiviral efectivo junto con la terapia de soporte adecuada.

Exacerbación de la hepatitis C

Se han notificado casos de exacerbación de la hepatitis C en pacientes que usan Enbrel®. Por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de hepatitis C.

Uso concomitante de anakinra

El uso concomitante de Enbrel® y anakinra se ha asociado con un mayor riesgo de infecciones graves y neutropenia en comparación con la monoterapia con Enbrel®. Esta combinación no ha demostrado un aumento de beneficios clínicos, por lo que no se recomienda su uso (ver secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante de abatacept

En estudios clínicos, el uso concomitante de Enbrel® y abatacept condujo a un aumento en la frecuencia de reacciones adversas graves. Esta combinación no mostró beneficios clínicos adicionales, por lo que no se recomienda su uso (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones alérgicas

La tapa de la aguja de la jeringa precargada/el bolígrafo contiene látex (caucho natural seco), que puede provocar reacciones de hipersensibilidad en personas con sensibilidad conocida o posible al látex.

La administración de Enbrel® frecuentemente se ha asociado con reacciones alérgicas.

Las reacciones alérgicas incluyeron angioedema y urticaria; también se han notificado casos de reacciones graves. Si ocurren reacciones alérgicas graves o anafilácticas, el tratamiento con Enbrel® debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento adecuado.

Inmunosupresión

No se puede excluir que los antagonistas del TNF, incluyendo Enbrel®, afecten los mecanismos de defensa del organismo contra infecciones y neoplasias malignas, ya que el TNF participa en procesos inflamatorios y modula la respuesta inmune celular. En un estudio con 49 pacientes adultos con artritis reumatoide que usaron Enbrel®, no se observaron casos de supresión de reacciones de hipersensibilidad retardada, disminución de inmunoglobulinas o cambios en la población de células efectoras.

En dos pacientes con artritis idiopática juvenil se presentó varicela y signos y síntomas de meningitis aséptica, que se resolvieron sin complicaciones. A los pacientes que hayan estado en contacto con personas con varicela se les debe suspender temporalmente el tratamiento con Enbrel® y administrar profilaxis con inmunoglobulina contra el virus Varicella Zoster.

No se ha evaluado la eficacia ni la seguridad del uso de Enbrel® en pacientes con inmunosupresión o infecciones crónicas.

Neoplasias malignas y enfermedades linfoproliferativas

Neoplasias sólidas y hematológicas malignas (excepto cáncer de piel)

Durante el periodo poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas») se han notificado diversos tipos de neoplasias malignas (incluyendo carcinoma de mama y pulmón, así como linfoma).

Durante ensayos clínicos controlados con antagonistas del TNF, se observó un mayor número de casos de linfoma en pacientes que recibieron inhibidores del TNF en comparación con el grupo control. Sin embargo, estos casos fueron aislados y el periodo de seguimiento de los pacientes que recibieron placebo fue más corto que el de los que recibieron inhibidores del TNF. Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de leucemia en pacientes que recibieron tratamiento con antagonistas del TNF. Los pacientes con artritis reumatoide de larga evolución y alta actividad inflamatoria tienen un riesgo basal elevado de desarrollar linfoma o leucemia, lo que complica la evaluación del riesgo.

Con la información actual disponible, no puede descartarse el posible riesgo de linfomas, leucemia u otras neoplasias hematológicas o sólidas en pacientes que reciben antagonistas del TNF. Se debe tener precaución al evaluar la necesidad de tratamiento con antagonistas del TNF en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o al continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen neoplasia maligna.

Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de neoplasias malignas, a veces con desenlace letal, en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años), que recibieron tratamiento con antagonistas del TNF (inicio del tratamiento antes de los 18 años), incluyendo Enbrel®. Aproximadamente en la mitad de los casos se notificó linfoma. Otros informes incluyeron diversos tipos de neoplasias malignas y casos aislados de neoplasias típicas asociadas con inmunosupresión. No puede descartarse el riesgo de desarrollar neoplasias malignas en niños y adolescentes que reciben tratamiento con antagonistas del TNF.

Cáncer de piel

En pacientes que recibieron tratamiento con antagonistas del TNF, incluyendo Enbrel®, se han notificado casos de melanoma y cáncer de piel no melanoma. Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de carcinoma de Merkel en pacientes tratados con Enbrel® (muy raro). Se recomienda realizar exámenes cutáneos periódicos a todos los pacientes, especialmente aquellos con factores de riesgo para el cáncer de piel.

Los resultados combinados de ensayos clínicos controlados mostraron un mayor número de casos de cáncer de piel no melanoma en pacientes que recibieron Enbrel®, especialmente en pacientes con psoriasis, en comparación con el grupo control.

Vacunaciones

No se deben administrar vacunas vivas simultáneamente con Enbrel®. No hay datos sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas en pacientes que reciben Enbrel®. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 184 adultos con artritis psoriásica también recibieron la vacuna polivalente antineumocócica polisacárida en la semana 4 del estudio. La mayoría de los pacientes que recibieron Enbrel® lograron desarrollar una respuesta inmune humoral efectiva tras la vacunación, aunque los títulos fueron generalmente más bajos y solo en unos pocos pacientes los títulos de anticuerpos fueron el doble que en los pacientes que no recibieron Enbrel®. El significado clínico de este hallazgo es desconocido.

Formación de anticuerpos autoinmunes

El tratamiento con Enbrel® puede provocar la formación de anticuerpos autoinmunes (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones hematológicas

En pacientes que recibieron Enbrel® se han notificado casos de pancitopenia (rara) y anemia aplásica (muy rara), incluyendo casos fatales. Enbrel® debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de trastornos hematológicos (discreasias sanguíneas). Todos los pacientes y cuidadores deben informarse de la necesidad de buscar atención médica inmediata si durante el tratamiento con Enbrel® aparecen signos y síntomas sugestivos de alteraciones sanguíneas o infecciones (por ejemplo, fiebre persistente, dolor de garganta, aparición de hematomas, sangrado, palidez). Estos pacientes deben evaluarse inmediatamente, incluyendo un análisis completo de sangre; si se confirma un trastorno hematológico, el tratamiento con el medicamento debe suspenderse.

Alteraciones neurológicas

En casos aislados se han notificado enfermedades desmielinizantes del SNC en pacientes que recibieron Enbrel® (ver sección «Reacciones adversas»). También se han notificado raramente polineuropatías periféricas desmielinizantes (incluyendo el síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía inflamatoria crónica desmielinizante, polineuropatía desmielinizante y neuropatía motora multifocal). Aunque no se han realizado estudios clínicos con Enbrel® en pacientes con esclerosis múltiple, ensayos clínicos con otros inhibidores del TNF mostraron un aumento de la actividad de la enfermedad (esclerosis múltiple). Antes de prescribir Enbrel® a pacientes con enfermedad desmielinizante previamente diagnosticada o recientemente diagnosticada, o a pacientes con alto riesgo de desarrollar esta enfermedad, se recomienda evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo, incluyendo el estado neurológico.

Terapia combinada

En un estudio clínico controlado de dos años con pacientes con artritis reumatoide que recibieron la combinación de Enbrel® y metotrexato, no se observaron resultados inesperados en cuanto a seguridad. El perfil de seguridad de Enbrel® (cuando se usa en combinación con metotrexato) fue similar al observado en estudios con estos medicamentos por separado. Los estudios a largo plazo sobre la seguridad de esta combinación continúan. No se ha establecido la seguridad del uso prolongado de Enbrel® en combinación con otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

No se ha estudiado el uso de etanercept en combinación con otros tratamientos sistémicos para la psoriasis o con fototerapia.

Insuficiencia renal y hepática

Los datos farmacocinéticos indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal o hepática; sin embargo, la experiencia clínica con el medicamento en estos pacientes es limitada.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Debe administrarse Enbrel® con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de empeoramiento de la ICC en pacientes que recibieron Enbrel®, aunque los factores desencadenantes no siempre fueron identificados. Además, se han notificado casos aislados (< 0,1 %) de ICC recién diagnosticada, incluyendo casos en pacientes sin antecedentes cardiovasculares conocidos. Algunos de estos pacientes tenían menos de 50 años. Dos grandes estudios clínicos que evaluaron el uso de Enbrel® para el tratamiento de la ICC fueron interrumpidos prematuramente por falta de eficacia. Los datos de uno de estos ensayos, aunque no concluyentes, sugieren la posibilidad de empeoramiento de la ICC en pacientes tratados con Enbrel®.

Hepatitis alcohólica

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de fase II con 48 pacientes hospitalizados que recibieron Enbrel® o placebo para tratar hepatitis alcohólica moderada o grave, Enbrel® resultó ineficaz y la mortalidad a los 6 meses fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron Enbrel®. Por lo tanto, Enbrel® no debe usarse como tratamiento para la hepatitis alcohólica. Enbrel® debe usarse con precaución en pacientes con hepatitis alcohólica moderada o grave.

Granulomatosis de Wegener

Un estudio controlado con placebo en el que 89 adultos recibieron Enbrel® además del tratamiento estándar (incluyendo ciclofosfamida o metotrexato y corticosteroides) durante un promedio de 25 meses no demostró eficacia de Enbrel® en el tratamiento de la granulomatosis de Wegener. La frecuencia de neoplasias malignas no cutáneas de diversos tipos fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron Enbrel® en comparación con el grupo control. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Enbrel® para tratar la granulomatosis de Wegener.

Hipoglucemia en pacientes que reciben medicamentos antidiabéticos

Se han notificado casos de hipoglucemia tras iniciar el tratamiento con Enbrel® en pacientes que recibían medicamentos para la diabetes, lo que provocó la necesidad de reducir la dosis de los medicamentos antidiabéticos en algunos de estos pacientes.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En estudios de fase III con pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante, en general no se observaron diferencias en la aparición de reacciones adversas, reacciones adversas graves e infecciones graves entre pacientes de 65 años o más que recibieron Enbrel® y pacientes más jóvenes. Sin embargo, debe tenerse precaución al tratar a pacientes de edad avanzada; debe prestarse especial atención al control de infecciones.

Niños

Se recomienda que, siempre que sea posible, los pacientes pediátricos reciban todas las vacunas según el calendario nacional vigente antes de iniciar el tratamiento con Enbrel® (ver sección anterior «Vacunaciones»).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosificación. Los pacientes que siguen una dieta baja en sodio pueden ser informados de que este medicamento contiene prácticamente sodio insignificante.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con Enbrel® y durante 3 semanas después de finalizar la terapia.

Embarazo

Estudios de toxicidad en el desarrollo en animales no mostraron efectos perjudiciales del etanercept sobre el feto o recién nacidos. El impacto del etanercept en el embarazo se ha estudiado en dos estudios observacionales de cohorte. En un estudio observacional que comparó embarazadas que recibieron etanercept durante el primer trimestre (n = 370) con embarazadas que no recibieron etanercept ni otros antagonistas del TNF (n = 164), se registró una mayor frecuencia de malformaciones congénitas graves (razón de odds ajustada: 2,4; IC 95 %: 1,0–5,5). Los tipos de malformaciones congénitas graves correspondieron a las más comunes en la población general, y no se identificaron anomalías de tipo específico. No se observaron cambios en la frecuencia de abortos espontáneos, muertes fetales ni malformaciones menores. En otro estudio observacional internacional de registro que comparó los riesgos de resultados adversos del embarazo en mujeres que recibieron etanercept durante los primeros 90 días de embarazo (n = 425) con mujeres que recibieron medicamentos no biológicos (n = 3497), no se observó un riesgo aumentado de malformaciones graves (razón de odds general: 1,22; IC 95 %: 0,79–1,90; tras ajustar por país, enfermedad materna, número de partos previos, edad materna y tabaquismo en el embarazo temprano, razón de odds ajustada: 0,96; IC 95 %: 0,58–1,60). En este estudio, en mujeres que recibieron etanercept durante el embarazo tampoco se observó un riesgo aumentado de malformaciones menores, parto prematuro, muerte fetal o infecciones durante el primer año de vida de los lactantes. Enbrel® debe usarse durante el embarazo solo si es estrictamente necesario.

El etanercept atraviesa la placenta y se detecta en el suero de los recién nacidos cuyas madres recibieron tratamiento con Enbrel® durante el embarazo. La relevancia clínica de esta observación es desconocida, aunque los recién nacidos podrían tener un riesgo aumentado de infecciones. Por lo general, no se recomienda vacunar a los lactantes con vacunas vivas durante las 16 semanas posteriores a la última dosis de Enbrel® administrada a la madre.

Lactancia

Tras la administración subcutánea en animales durante la lactancia, el etanercept se excretó en la leche y se detectó en el plasma de las crías de rata. La información limitada disponible en publicaciones indica que se detectó etanercept en pequeñas cantidades en la leche materna humana. La decisión sobre el uso de etanercept durante la lactancia puede considerarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Aunque se espera que la exposición sistémica en los lactantes amamantados sea baja, ya que el etanercept se degrada principalmente en el tracto gastrointestinal, existen datos limitados sobre el efecto sistémico en lactantes amamantados. Por lo tanto, la posibilidad de administrar vacunas vivas (por ejemplo, BCG) a los lactantes cuyas madres reciben etanercept puede considerarse 16 semanas después de suspender la lactancia (o antes, si el nivel de etanercept en el suero del lactante no es detectable).

Fertilidad

No existen datos preclínicos sobre la toxicidad perinatal y postnatal del etanercept ni sobre su impacto en la fertilidad y la capacidad reproductiva general.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Enbrel® no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Enbrel® debe ser prescrito y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial no radiográfica, psoriasis en placas y psoriasis en placas en niños.

Dosificación

Artritis reumatoide

La dosis recomendada es de 25 mg del medicamento dos veces por semana. Alternativamente, puede administrarse una dosis de 50 mg una vez por semana, cuya seguridad y eficacia han sido demostradas.

Artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica

La dosis recomendada es de 25 mg dos veces por semana o 50 mg una vez por semana.

Para todas las indicaciones mencionadas anteriormente, los datos disponibles permiten suponer que la respuesta clínica al tratamiento generalmente se observa dentro de las 12 semanas desde el inicio del tratamiento. Si el paciente no responde al tratamiento durante este período, debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de continuar con dicha terapia.

Psoriasis en placas

La dosis recomendada es de 25 mg del medicamento dos veces por semana o 50 mg una vez por semana. Alternativamente, Enbrel® puede administrarse a una dosis de 50 mg dos veces por semana durante un período no superior a 12 semanas. Posteriormente, si es necesario, el tratamiento puede continuar con una dosis de 25 mg dos veces por semana o 50 mg una vez por semana.

El tratamiento con Enbrel® debe continuar hasta alcanzar la remisión durante un período no superior a 24 semanas. En algunos pacientes adultos puede ser conveniente un tratamiento de más de 24 semanas (ver sección «Farmacodinámica»). La terapia debe interrumpirse si no se observa efecto tras 12 semanas de tratamiento. En caso de necesidad de reiniciar el medicamento, deben seguirse las recomendaciones sobre la duración del tratamiento indicadas anteriormente. La dosis debe ser de 25 mg del medicamento dos veces por semana o 50 mg una vez por semana.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis. La dosis y vía de administración son las mismas que para pacientes entre 18 y 64 años.

Niños

La dosis de Enbrel® para niños se calcula según el peso corporal. A los pacientes con un peso inferior a 62,5 kg se les debe administrar una dosis exacta (calculada en mg/kg) del medicamento Enbrel® en forma de liofilizado con disolvente (la información sobre la dosificación según enfermedad específica se indica más adelante). A los niños con un peso igual o superior a 62,5 kg puede administrarse una dosis fija de Enbrel® en forma de solución inyectable en jeringas precargadas o dispositivos de administración.

Artritis idiopática juvenil

La dosis recomendada es de 0,4 mg/kg de peso corporal (dosis máxima por toma: 25 mg) dos veces por semana mediante inyección subcutánea con intervalos de 3 a 4 días entre dosis, o 0,8 mg/kg (dosis máxima: 50 mg) una vez por semana. Si no se observa respuesta al tratamiento tras 4 meses desde el inicio, debe considerarse la conveniencia de interrumpirlo.

No se han realizado estudios clínicos oficiales sobre el uso de Enbrel® en niños de 2 a 3 años. Sin embargo, datos limitados sobre seguridad obtenidos de registros de pacientes sugieren que el perfil de seguridad en niños de 2 a 3 años es similar al de adultos y niños mayores de 4 años cuando se administra subcutáneamente 0,8 mg/kg una vez por semana.

Por lo general, Enbrel® no debe administrarse a niños menores de 2 años con artritis idiopática juvenil.

Psoriasis en placas en niños (niños a partir de 6 años)

La dosis recomendada es de 0,8 mg/kg (dosis máxima por toma: 50 mg) una vez por semana durante un período no superior a 24 semanas. Si no se observa efecto tras 12 semanas de tratamiento, debe suspenderse.

En caso de necesidad de reiniciar el medicamento, deben seguirse las recomendaciones sobre la duración del tratamiento indicadas anteriormente. La dosis recomendada es de 0,8 mg/kg (dosis máxima: 50 mg) una vez por semana.

Por lo general, el medicamento Enbrel® no debe administrarse a niños menores de 6 años con psoriasis en placas.

Vía de administración

El medicamento se administra por vía subcutánea.

En el enlace https://www.pfizer.ua/node/2186 se encuentra disponible la tarjeta del paciente.

Recomendaciones generales para el uso de la jeringa precargada o del dispositivo de administración

Antes de la inyección, el medicamento debe calentarse a temperatura ambiente (dejándolo a temperatura ambiente durante aproximadamente 15–30 minutos). No debe calentarse por ningún otro método. No debe retirarse la tapa protectora hasta que la jeringa precargada (o el dispositivo) alcance la temperatura ambiente.

La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente, de color incoloro a amarillo o marrón pálido, y puede contener una pequeña cantidad de partículas proteicas blancas o semitransparentes, amorfas. No debe utilizarse el medicamento si la solución cambia de color, se enturbia o contiene partículas distintas de las descritas anteriormente. Si tiene dudas sobre el aspecto del medicamento, consulte a su médico.

El lugar recomendado para la inyección es la mitad de la cara anterior del muslo. Alternativamente, el medicamento puede administrarse en el abdomen, pero no más cerca de 5 cm del ombligo, o en la cara externa del hombro. La inyección debe realizarse a una distancia mínima de 3 cm del lugar anterior de inyección. No debe realizarse la inyección en áreas sensibles, dañadas o con piel engrosada. Deben evitarse las zonas con cicatrices o estrías. (Puede ser útil anotar los lugares previos de inyección).

En caso de tener psoriasis, debe intentarse no inyectar el medicamento en áreas de piel elevada, engrosada, roja o escamosa.

La jeringa precargada está diseñada únicamente para uso único. La jeringa y la aguja nunca deben reutilizarse. Nunca debe colocarse la aguja una segunda vez.

Instrucciones para el uso del dispositivo de administración precargado para Enbrel®

No intente administrar el medicamento si no comprende completamente las instrucciones para el uso del dispositivo precargado.

Dispositivo precargado

Antes de la inyección

Ventana de control transparente

Fecha de caducidad

Botón verde de activación

Tapa blanca de la aguja

Después de la inyección

Extremo abierto – boquilla protectora

Casilla de verificación marcada

Fig. 1

Paso 1: Preparación para la inyección del medicamento Enbrel®.

• Coloque sobre una superficie limpia, plana y bien iluminada los elementos necesarios para realizar la inyección:
  • un bolígrafo precargado y una gasa con alcohol;
  • un recipiente para objetos punzantes (no incluido en el envase);
  • una bola de algodón limpio o una compresa de gasa (no incluidos en el envase).
• No agite el bolígrafo.
• No retire la tapa blanca de la aguja hasta que se indique.
• Para una inyección más cómoda, deje el bolígrafo precargado a temperatura ambiente durante aproximadamente 15-30 minutos, sin retirar la tapa blanca de la aguja.
• No caliente el medicamento de ninguna otra forma.

Paso 2: Verificación de la fecha de caducidad y la dosis.

• Verifique la fecha de caducidad (mes/año) en la etiqueta del bolígrafo precargado.
• Asegúrese de que en la etiqueta figure la dosis correcta del medicamento.
• Si el medicamento ha caducado o la dosis es incorrecta, no utilice el bolígrafo precargado y consulte a su médico.

Paso 3: Verificación de la solución.

• Revise la solución contenida en el bolígrafo precargado a través de la ventana de control transparente. La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente, incolora o de color amarillo pálido a marrón claro, y puede contener una pequeña cantidad de partículas semitransparentes o blancas amorfas de proteína. Este aspecto externo es normal para el medicamento Enbrel.
• No utilice el medicamento si la solución ha cambiado de color, está turbia o contiene partículas distintas a las descritas anteriormente. Si tiene dudas sobre el aspecto del medicamento, consulte a su médico.
• Nota: Puede haber una burbuja de aire en la ventana; esto es normal.

Fig. 2

Paso 4: Selección y preparación del lugar de inyección.

Las recomendaciones sobre la elección del lugar de inyección se indican anteriormente (ver «Recomendaciones generales para el uso de la jeringa precargada o del bolígrafo»).

• Limpie el lugar de inyección con agua y jabón o, si lo prefiere, con una gasa con alcohol.
• Deje que se seque. No toque el lugar de inyección ni sople sobre él.

Paso 5: Retirar la tapa de la aguja.

• Retire la tapa blanca de la aguja tirando de ella (ver Fig. 3). No doble la tapa al retirarla.
• No vuelva a colocar la tapa.
• No utilice el bolígrafo si ha caído después de retirar la tapa.
• Tras retirar la tapa de la aguja, se verá en el extremo del bolígrafo una capucha protectora de color púrpura que sobresale ligeramente del extremo del dispositivo. No presione ni toque la capucha protectora de la aguja.

Nota: Puede aparecer una gota de líquido en la punta de la aguja; esto es normal.

Fig. 3

Paso 6: Presione firmemente el bolígrafo contra la piel.

• Presione firmemente el extremo abierto del bolígrafo contra la piel en ángulo recto (90°) respecto al lugar de inyección, hasta que la capucha protectora púrpura de la aguja entre completamente dentro del bolígrafo (ver Fig. 4).

Nota: Solo podrá presionar el botón verde cuando la capucha protectora de la aguja haya entrado completamente dentro del bolígrafo.

Pellizcar o estirar la piel antes de la inyección puede hacer el lugar de inyección más firme, lo que facilitará presionar el botón de inyección.

Fig. 4

Paso 7: Inicio de la inyección.

Pulsar el botón

Continuar manteniendo

1er clic inicio

2 inhalaciones o 10 segundos

Fig. 5

• Pulsar el botón verde hasta el fondo mientras escucha un clic (véase Fig. 5). El clic indica el inicio de la inyección.
• Continúe sosteniendo el dispositivo firmemente contra la piel hasta el segundo clic o durante 10 segundos tras el primer clic (lo que ocurra primero).

Nota: Si no se inicia la inyección como se describe arriba, presione con mayor fuerza el dispositivo contra la piel y luego vuelva a pulsar el botón verde.

Paso 8: Retirar el dispositivo de la piel.

• Retire el dispositivo de la piel levantándolo hacia arriba (véase Fig. 6).
• La tapa protectora morada cubrirá automáticamente la aguja.

Fig. 6

Paso 9: Comprobar la ventana de control.

• Compruebe la ventana de control del dispositivo, que debe estar completamente morada (véase Fig. 7).
• Si la ventana de control no está completamente morada, es posible que el medicamento no se haya administrado completamente. No intente volver a utilizar este dispositivo ni aplique otro dispositivo sin consultar primero con su médico. Si aparece una gota de sangre en el lugar de la inyección, presione una bola de algodón o una gasa sobre la zona durante 10 segundos. No friccione la piel en el lugar de la inyección.

Nota: Es normal que el botón permanezca pulsado.

Fig. 7

Paso 10: Desechar el dispositivo usado.

• Deseche el dispositivo utilizado. No intente volver a colocar una tapa sobre la aguja del dispositivo.
• No presione el extremo de la tapa protectora de la aguja. Si tiene alguna pregunta, consulte con el profesional sanitario que tenga experiencia en la administración de este medicamento.

Niños.

El medicamento está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil en niños a partir de los 2 años de edad y para el tratamiento del psoriasis en placas en niños a partir de los 6 años de edad.

La seguridad y eficacia del medicamento Enbrel® en niños menores de 2 años no han sido establecidas.

No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Durante los ensayos clínicos realizados en pacientes con artritis reumatoide no se han observado efectos tóxicos que requirieran limitación de la dosis. La dosis más alta evaluada fue una dosis de carga de 32 mg/m² (intravenosa) seguida de 16 mg/m² (subcutánea) dos veces por semana. Un paciente con artritis reumatoide administró accidentalmente 62 mg del medicamento Enbrel® subcutáneamente dos veces por semana durante 3 semanas, sin que se produjeran efectos adversos. No se conoce un antídoto específico para el medicamento Enbrel®.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron reacciones en el lugar de administración (como hemorragia en el sitio de punción, enrojecimiento, picor, hinchazón, dolor), infecciones (como infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis, infecciones de la piel, infecciones de la vejiga urinaria), cefalea, reacciones alérgicas, prurito, fiebre y formación de anticuerpos.

También se han notificado reacciones adversas graves. Los antagonistas del factor de necrosis tumoral (FNT), como Enbrel®, afectan al sistema inmunitario y su uso puede influir en la defensa inmunitaria frente a infecciones y cáncer. Las infecciones graves durante el tratamiento con Enbrel® ocurrieron en menos de 1 paciente de cada 100. Los informes incluyeron casos de sepsis, infecciones mortales e infecciones que ponen en peligro la vida. Con el uso de Enbrel® se han notificado diversos tipos de neoplasias malignas, incluyendo cánceres de mama, pulmón, piel y ganglios linfáticos (linfoma).

Se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves, incluyendo pancitopenia (raramente) y anemia aplásica (muy raramente). Durante el uso de Enbrel® se han notificado casos de desmielinización central y periférica (rara y muy raramente, respectivamente). Existen informes sobre el desarrollo de lupus, trastornos asociados al lupus y vasculitis.

La lista de reacciones adversas que se indica a continuación se basa en los resultados de ensayos clínicos y en datos de vigilancia poscomercialización.

Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia de aparición (número de pacientes en los que se espera que ocurra esta reacción) según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infecciones (incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis, cistitis, infecciones de la piel)*;

Poco frecuentes: infecciones graves (incluyendo neumonía, flemona, artritis bacteriana, sepsis, infecciones parasitarias)*;

Raras: tuberculosis, infecciones oportunistas (incluyendo infecciones fúngicas invasivas, protozoarias, bacterianas, micobacterias atípicas, infecciones virales e infecciones causadas por Legionella)*;

Frecuencia desconocida: reactivación de la hepatitis B, Listeria.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Poco frecuentes: cáncer de piel no melanoma* (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»);

Raras: melanoma maligno (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), linfoma, leucemia;

Frecuencia desconocida: carcinoma de células de Merkel (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), sarcoma de Kaposi.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia;

Raras: pancitopenia*;

Muy raras: anemia aplásica*;

Frecuencia desconocida: síndrome hemofagocítico (incluyendo síndrome de activación de macrófagos)*.

Alteraciones del sistema inmunitario

Frecuentes: reacciones alérgicas (véase «Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo»), formación de autoanticuerpos*;

Poco frecuentes: vasculitis (incluyendo vasculitis positivas para anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos);

Raras: reacciones alérgicas/anafilácticas graves (incluyendo angioedema, broncoespasmo), sarcoidosis;

Frecuencia desconocida: empeoramiento de los síntomas de dermatomiositis.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea;

Raras: fenómenos de desmielinización del SNC similares a los observados en esclerosis múltiple o estados de desmielinización localizada, como neuritis óptica y mielitis transversa (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), casos de desmielinización periférica, incluyendo síndrome de Guillain-Barré, neuropatía inflamatoria crónica desmielinizante, neuropatía desmielinizante y neuropatía motora multifocal (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), convulsiones.

Alteraciones oculares

Poco frecuentes: uveítis, escleritis.

Alteraciones cardíacas

Poco frecuentes: empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»);

Raras: insuficiencia cardíaca congestiva recién diagnosticada (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas

Raras: enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar)*.

Alteraciones gastrointestinales

Poco frecuentes: enfermedades inflamatorias del intestino.

Alteraciones hepatobiliares

Poco frecuentes: aumento de los niveles de enzimas hepáticas*;

Raras: hepatitis autoinmune*.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, erupción cutánea;

Poco frecuentes: angioedema, psoriasis (incluyendo aparición o empeoramiento de la enfermedad y psoriasis pustulosa, principalmente en palmas y plantas), urticaria, erupción psoriasiforme;

Raras: síndrome de Stevens-Johnson, formas cutáneas de vasculitis (incluyendo vasculitis por hipersensibilidad), eritema multiforme, reacciones liquenoides;

Muy raras: necrólisis epidérmica tóxica.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Raras: lupus eritematoso cutáneo, lupus eritematoso cutáneo subagudo, síndrome tipo lupus.

Alteraciones renales y urinarias

Raras: glomerulonefritis.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: reacciones en el lugar de administración (incluyendo hemorragia, hematoma subcutáneo, eritema, picor, dolor, hinchazón)*;

Frecuentes: pirexia.

*Véase la descripción de reacciones adversas específicas a continuación.

Descripción de reacciones adversas específicas

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos

Se detectaron 129 casos de aparición de nuevos tumores malignos de diversos tipos en 4114 pacientes con artritis reumatoide que recibieron Enbrel® en ensayos clínicos durante un período de aproximadamente 6 años, incluyendo 231 pacientes que recibieron Enbrel® en combinación con metotrexato en un estudio clínico activo de 2 años. La frecuencia y distribución de estos eventos en los estudios mencionados fue similar a la esperada en la población que participó en los estudios. En ensayos clínicos de aproximadamente 2 años de duración con 240 pacientes con artritis psoriásica que recibieron Enbrel®, se registraron en total 2 casos de aparición de neoplasias malignas. En estudios clínicos de más de 2 años de duración con 351 pacientes con espondilitis anquilosante se registraron 6 casos de aparición de neoplasias malignas. Se notificaron 30 casos de aparición de neoplasias malignas y 43 casos de cáncer de piel no melanoma durante estudios doble ciego y abiertos de hasta 2,5 años con 2711 pacientes con psoriasis en placas tratados con Enbrel®.

Se notificaron 18 casos de linfoma durante estudios clínicos con Enbrel® con 7416 pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasis.

También se han recibido informes sobre aparición de diversas neoplasias malignas (incluyendo cánceres de mama, pulmón y linfoma) durante el período poscomercialización (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Reacciones en el lugar de inyección

En comparación con placebo, en pacientes con enfermedades reumáticas que usaron Enbrel®, la frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue significativamente mayor (36 % frente a 9 %). Las reacciones en el lugar de inyección generalmente ocurrieron durante el primer mes. La duración media fue de aproximadamente 3–5 días. En la mayoría de los casos no se trató la reacción en el lugar de inyección; la mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento usaron medicamentos tópicos, como corticosteroides o antihistamínicos orales. Además, algunos pacientes experimentaron recurrencias de reacciones en el lugar de inyección, caracterizadas por una reacción cutánea en el sitio de la última inyección junto con reacciones en áreas donde se habían realizado inyecciones previas. Estas reacciones fueron generalmente transitorias y no recidivaron durante el tratamiento posterior.

Durante estudios controlados con pacientes con psoriasis en placas, durante las primeras 12 semanas de tratamiento, las reacciones en el lugar de inyección ocurrieron en aproximadamente el 13,6 % de los pacientes que recibieron Enbrel®, en comparación con el 3,4 % de los pacientes que recibieron placebo.

Infecciones graves

En estudios controlados con placebo no se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves (mortales, potencialmente mortales o que requirieron hospitalización o antibióticos intravenosos). Las infecciones graves ocurrieron en el 6,3 % de los pacientes con artritis reumatoide que recibieron Enbrel® durante un período de hasta 48 meses. Entre ellas se incluyeron abscesos (de diversas localizaciones), bacteriemia, bronquitis, bursitis, flemona, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospechada), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zóster, úlceras tróficas de las extremidades inferiores, infecciones orales, osteomielitis, otitis, peritonitis, neumonía, pielonefritis, sepsis, artritis sética, sinusitis, infecciones de la piel, úlceras cutáneas, infecciones del tracto urinario, vasculitis e infecciones de heridas. La frecuencia de infecciones graves durante un estudio activo de 2 años fue similar en todos los grupos (pacientes que recibieron Enbrel® o metotrexato como monoterapia o Enbrel® en combinación con metotrexato). Sin embargo, no puede descartarse que el uso combinado de Enbrel® con metotrexato pueda estar asociado con un aumento en la frecuencia de infecciones.

Durante ensayos controlados con placebo de hasta 24 semanas no se detectaron diferencias en la frecuencia de enfermedades infecciosas entre pacientes con psoriasis en placas que usaron Enbrel® o placebo. Las infecciones graves observadas en pacientes tratados con Enbrel® incluyeron flemona, gastroenteritis, neumonía, colecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, fascitis estreptocócica, miositis, shock séptico, diverticulitis y abscesos. Un paciente notificó una infección grave (neumonía) durante estudios doble ciego y abiertos con este medicamento en artritis psoriásica.

Durante el uso de Enbrel® se han registrado infecciones graves y mortales de etiología bacteriana, micobacteriana (incluyendo Mycobacterium tuberculosis), vírica y fúngica. Algunas ocurrieron en cuestión de semanas desde el inicio del tratamiento con Enbrel® en pacientes que, además de artritis reumatoide, tenían enfermedades subyacentes (por ejemplo, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca congestiva, infecciones activas o crónicas en la historia clínica) (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). El uso de Enbrel® puede aumentar la mortalidad en pacientes con sepsis diagnosticada.

Se han notificado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, parasitarias (incluyendo protozoarias), víricas (incluyendo herpes zóster), bacterianas (incluyendo infecciones causadas por Listeria y Legionella) e infecciones micobacterianas atípicas, asociadas con el uso de Enbrel®. Según datos acumulados de ensayos clínicos con 15402 participantes que recibieron Enbrel®, la frecuencia general de infecciones oportunistas fue del 0,09 %. Esta tasa ajustada por exposición fue de 0,06 casos por 100 pacientes-año. Según datos de vigilancia poscomercialización, aproximadamente la mitad de los informes mundiales sobre infecciones oportunistas fueron de infecciones fúngicas invasivas, siendo las más comunes las causadas por Candida, Pneumocystis, Aspergillus y Histoplasma. Más de la mitad de los casos mortales con infecciones oportunistas fueron causados por infecciones fúngicas invasivas. La mayoría de los casos fatales ocurrieron en pacientes con neumonía por Pneumocystis, infección fúngica sistémica no diagnosticada y aspergilosis (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Autoanticuerpos

Las muestras de suero de pacientes adultos se analizaron para detectar autoanticuerpos en varios puntos temporales controlados. Entre los pacientes con artritis reumatoide en los que se evaluó la presencia de anticuerpos antinucleares, el porcentaje de personas que se volvieron positivas por primera vez para anticuerpos antinucleares (≥ 1:40) fue mayor en el grupo que recibió Enbrel® (11 %) en comparación con el grupo placebo (5 %). El porcentaje de pacientes que se volvieron positivos por primera vez para anticuerpos contra ADN bicatenario nativo también fue mayor en el grupo que recibió Enbrel® (según análisis inmunorradioactivo: 15 % de pacientes que recibieron Enbrel® y 4 % que recibieron placebo; según prueba con Crithidia luciliae: 3 % y 0 %, respectivamente). De manera similar, el número de pacientes que recibieron tratamiento y desarrollaron anticuerpos anticardiolipina fue mayor en comparación con los que recibieron placebo. No se conoce el impacto del tratamiento prolongado con Enbrel® sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Se han recibido informes aislados de pacientes, incluyendo algunos con factor reumatoide positivo, que desarrollaron otros autoanticuerpos junto con el síndrome tipo lupus o erupciones cutáneas cuya presentación clínica y resultados de biopsia fueron compatibles con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide.

Pancitopenia y anemia aplásica

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales fueron fatales (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Enfermedad pulmonar intersticial

En estudios clínicos controlados con etanercept para todas las indicaciones, la frecuencia (frecuencia relativa de aparición) de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes que recibieron etanercept sin metotrexato concomitante fue del 0,06 % (frecuencia: rara). En estudios clínicos controlados que permitieron el uso concomitante de etanercept y metotrexato, la frecuencia (frecuencia relativa de detección) de enfermedad pulmonar intersticial fue del 0,47 % (frecuencia: poco frecuente). Durante el período poscomercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar), algunos de los cuales fueron fatales.

Tratamiento concomitante con anakinra

En estudios en los que adultos recibieron simultáneamente Enbrel® y anakinra, la frecuencia de infecciones graves fue mayor que con la monoterapia con Enbrel®. En el 2 % de los pacientes (3 de 139) se desarrolló neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm³). Un paciente desarrolló flemona durante la neutropenia, que requirió tratamiento hospitalario (véase las secciones «Propiedades farmacodinámicas» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Aumento de los niveles de enzimas hepáticas

Durante los períodos doble ciego de estudios clínicos controlados con etanercept para todas las indicaciones, la frecuencia (proporción de casos) de reacciones adversas en forma de aumento de enzimas hepáticas en pacientes que recibieron etanercept sin metotrexato concomitante fue del 0,54 % (poco frecuente). Durante los períodos doble ciego de estudios clínicos controlados que permitieron el uso concomitante de etanercept y metotrexato, la frecuencia (proporción de casos) de reacciones adversas en forma de aumento de enzimas hepáticas fue del 4,18 % (frecuente).

Hepatitis autoinmune

En estudios clínicos controlados con etanercept para todas las indicaciones, la frecuencia (frecuencia relativa de aparición) de hepatitis autoinmune en pacientes que recibieron etanercept sin metotrexato concomitante fue del 0,02 % (frecuencia: rara). En estudios clínicos controlados que permitieron el uso concomitante de etanercept y metotrexato, la frecuencia (frecuencia relativa de detección) de hepatitis autoinmune fue del 0,24 % (frecuencia: poco frecuente).

Niños

Efectos adversos en niños con artritis idiopática juvenil

En general, los efectos adversos en niños con artritis idiopática juvenil poliarticular fueron similares en frecuencia y tipo a los observados en adultos. Las diferencias respecto a adultos y otros datos específicos que requieren consideración se indican a continuación.

Las infecciones observadas durante estudios clínicos con pacientes con artritis idiopática juvenil de 2 a 18 años fueron generalmente de intensidad leve a moderada y, en tipo, correspondieron a las que comúnmente ocurren en niños tratados ambulatoriamente. Entre las reacciones adversas graves notificadas se incluyeron varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvieron sin complicaciones (véase también la sección «Propiedades farmacodinámicas»), apendicitis, gastroenteritis, depresión/trastorno de personalidad, úlceras cutáneas, esofagitis/gastritis, shock séptico causado por estreptococo del grupo A, diabetes mellitus tipo 1 e infecciones de tejidos blandos y heridas postoperatorias.

En un estudio con niños con artritis idiopática juvenil de 4 a 17 años, durante 3 meses de tratamiento con Enbrel® (primera fase abierta del estudio), el 62 % de los niños (43 de 69) presentaron infecciones. La frecuencia y gravedad de las infecciones en 58 pacientes que completaron un tratamiento previo durante un estudio clínico abierto de 12 meses fueron similares. Los tipos y proporciones de eventos adversos en pacientes con artritis idiopática juvenil fueron similares a los observados en estudios con adultos con artritis reumatoide. La mayoría fueron leves. Algunas reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia en 69 pacientes con artritis idiopática juvenil que recibieron Enbrel® durante 3 meses, en comparación con 349 adultos con artritis reumatoide. Entre ellas se incluyeron cefalea (19 % de pacientes, 1,7 casos por paciente por año), náuseas (9 %, 1,0 caso por paciente por año), dolor abdominal (19 %, 0,74 casos por paciente por año) y vómitos (13 %, 0,74 casos por paciente por año).

Durante ensayos clínicos en pacientes con artritis idiopática juvenil se notificaron 4 casos de síndrome de activación de macrófagos.

Efectos adversos en niños con psoriasis en placas

En un estudio de 48 semanas con 211 niños con psoriasis en placas de 4 a 17 años, los efectos adversos detectados fueron similares a los observados en estudios previos con adultos con psoriasis en placas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas después de la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de caducidad.

30 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 2 a 8 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

El medicamento puede conservarse durante un máximo de 4 semanas a una temperatura no superior a 25 °C dentro del período de caducidad, tras lo cual no debe volver a guardarse en el refrigerador. El medicamento debe desecharse si no se ha utilizado dentro de las 4 semanas posteriores a su almacenamiento fuera del refrigerador.

Conservar el medicamento en su envase original para protegerlo de la luz.

Incompatibilidad.

No se debe mezclar Enbrel® con otros medicamentos, ya que no se han realizado estudios de compatibilidad con etanercept.

Envase.

4 jeringas precargadas de 0,5 ml (25 mg) o de 1 ml (50 mg), o 4 plumas precargadas de 1 ml (50 mg), 4 torundas de alcohol en un contenedor plástico; el contenedor plástico en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Reyksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Bélgica.