ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭНАЛАПРИЛ (ENALAPRIL)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит эналаприла малеат 10 мг (0,01 г);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, повидон, кальция стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы с риской и фаской.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, монокомпонентные.

Код АТХ C09A A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эналаприл (эналаприла малеат) — соль малеиновой кислоты эналаприла, производного двух аминокислот: L-аланина и L-пролина.

Механизм действия

Ангиотензинпревращающий фермент — пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы (вследствие подавления отрицательной обратной связи между активностью ангиотензина II и высвобождением ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Таким образом, эналаприл также может блокировать расщепление брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако значение этого явления для терапевтического эффекта препарата остаётся неясным.

Механизм, благодаря которому препарат снижает артериальное давление, в первую очередь связан с ингибированием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Применение Эналаприла при артериальной гипертензии приводит к снижению артериального давления у пациентов в горизонтальном и вертикальном положении без существенного увеличения частоты сердечных сокращений.

Симптоматическая постуральная гипотензия возникает редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения артериального давления может потребовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена препарата не ассоциировалась с быстрым повышением артериального давления.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно достигается через 2–4 часа после перорального приёма однократной дозы эналаприла. Начало антигипертензивного действия обычно наблюдается через 1 час, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после приёма препарата. Длительность эффекта зависит от дозы. Однако при применении в рекомендованных дозах антигипертензивный и гемодинамический эффекты сохранялись не менее 24 часов.

У пациентов с эссенциальной гипертензией снижение артериального давления обычно сопровождается уменьшением периферического сопротивления артерий с увеличением сердечного выброса и незначительным учащением сердечного ритма или без такового. После применения препарата увеличивается почечный кровоток; скорость клубочковой фильтрации не изменяется. Признаков задержки натрия или воды не выявлено. Однако у пациентов с низкими исходными уровнями клубочковой фильтрации эти уровни повышались.

У пациентов с диабетом или без него при заболеваниях почек после применения эналаприла наблюдалось снижение альбуминурии, экскреции с мочой IgG и общего белка мочи.

При совместном приёме с тиазидными диуретиками гипотензивные эффекты препарата Эналаприл по крайней мере аддитивны. Эналаприл может уменьшить или предотвратить развитие тиазид-индуцированной гипокалиемии.

У пациентов с сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и диуретики, приём перорального или инъекционного препарата Эналаприл ассоциировался со снижением периферического сопротивления и артериального давления. Сердечный выброс увеличивался, а частота сердечных сокращений (обычно повышенная у пациентов с сердечной недостаточностью) уменьшалась. Также снижалось давление в лёгочных капиллярах. Улучшалась переносимость физической нагрузки и уменьшалась тяжесть сердечной недостаточности, оцениваемая по критериям NYHA (Ассоциация по изучению болезней сердца Нью-Йорка). Эти эффекты сохранялись при длительном лечении.

У пациентов с лёгкой и умеренной сердечной недостаточностью эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/увеличения миокарда и сердечной недостаточности, о чём свидетельствовали уменьшенные конечный диастолический и систолический объёмы левого желудочка и улучшенная фракция выброса.

У пациентов с дисфункцией левого желудочка приём эналаприла снижает риск развития инфаркта миокарда и риск госпитализации по поводу нестабильной стенокардии.

Клиническая фармакология у детей

Опыт применения детям в возрасте от 6 лет с артериальной гипертензией ограничен. У детей с артериальной гипертензией приём эналаприла один раз в сутки приводит к дозозависимому снижению нижнего значения артериального давления.

Профиль побочных эффектов у детей не отличается от такового у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приёма эналаприл быстро всасывается, максимальная концентрация эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 часа. Степень всасывания эналаприла при пероральном приёме таблеток составляет около 60 %. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание перорального Эналаприла. После всасывания принятый внутрь эналаприл быстро и широко гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Максимальная концентрация эналаприлата в сыворотке крови наблюдается примерно через 4 часа после приёма дозы эналаприла перорально.

Эффективный период полувыведения (Т½) эналаприлата после многократного перорального применения составляет 11 часов.

Распределение

В пределах всего диапазона терапевтических концентраций не более 60 % эналаприлата связывается с белками сыворотки крови.

Биотрансформация

Кроме превращения в эналаприлат, других доказательств значительного метаболизма эналаприла не существует.

Выведение

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40 % дозы, и неизменённый эналаприл (приблизительно 20 %).

Нарушения функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция к эналаприлу и эналаприлату. У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) AUC эналаприлата в состоянии равновесия была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, после введения 5 мг один раз в сутки. При тяжёлой форме почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) AUC увеличилась примерно в 8 раз. При этом уровне почечной недостаточности эффективный период полувыведения эналаприлата удлиняется, а время достижения стабильного состояния замедляется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эналаприлат может быть выведен из общего кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс эналаприлата при диализе составляет 62 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.
Лечение клинически выраженной сердечной недостаточности.
Профилактика клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 35 %).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эналаприлу, к любому вспомогательному веществу или к любому другому ингибитору АПФ.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с применением ингибиторов АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Беременные женщины или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Не следует применять Эналаприл с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гипотензивная терапия

Совместный прием этих препаратов может усиливать гипотензивное действие эналаприла. Совместный прием с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Калийсберегающие диуретики или добавки с калием

Ингибиторы АПФ усиливают вызываемую диуретиками потерю калия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), а также применение пищевых добавок или солезаменителей, содержащих калий, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если указанные выше средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел « Особенности применения*»* ).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повысить риск артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения потребления соли или если начать терапию с низкой дозы эналаприла.

Противодиабетические препараты

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулина, пероральных гипогликемических средств) может вызвать снижение уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Этот феномен наиболее вероятен в течение первых недель совместного приема и у пациентов с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Литий сыворотки крови

При одновременном применении ингибиторов АПФ и лития сообщалось о обратимом повышении уровня лития в сыворотке и токсичности. Совместный прием ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может дополнительно увеличить уровни лития в сыворотке крови и повысить риск интоксикации литием. Не рекомендуется прием эналаприла с литием, однако если такая комбинация необходима для пациента, следует осуществлять тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/снотворные

Совместный прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2-ингибиторы), могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому гипотензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблено нестероидными противовоспалительными средствами, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременный прием НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект на повышение калия сыворотки крови и может привести к нарушению функции почек. Обычно эти явления обратимы.

Редко возможна острая почечная недостаточность, особенно у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови, включая тех, кто принимает диуретики). Поэтому такую комбинацию следует вводить с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в ходе такого лечения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS)

Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. У пациентов с подтвержденным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с поражением конечных органов двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, влияющего на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Не следует применять Эналаприл с аллискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Противопоказания» или «Особенности применения»).

Препараты золота

Редко сообщалось о нитритоподобных реакциях (симптомы, включающие отек лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, получавших инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) и одновременно ингибитор АПФ, включая эналаприл.

Ингибиторы mTOR

Совместный прием с ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, сиrolимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокаторы

Совместный прием эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами является безопасным.

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина

У пациентов с подтвержденной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или с сахарным диабетом с поражением конечного органа сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина ассоциируется с более высокой частотой появления артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только препарата ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Двойная блокада (например, комбинированием ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями и сопровождаться тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Особенности применения.

Симптоматическая гипотензия

Симптоматическую гипотензию редко наблюдают у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Эналаприл, симптоматическая гипотензия развивается чаще при гиповолемии, которая может возникнуть, например, вследствие терапии диуретиками, ограничения потребления соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у больных с диареей или рвотой (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическую гипотензию наблюдали также у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождавшейся или не сопровождавшейся почечной недостаточностью. Симптоматическая гипотензия развивалась чаще у пациентов с более тяжёлыми формами сердечной недостаточности, которые принимали высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Лечение Эналаприлом таким пациентам следует начинать под наблюдением врача. Особо тщательное наблюдение необходимо при изменении дозы Эналаприла и/или диуретика. Аналогичным образом следует наблюдать за пациентами с ишемической болезнью сердца, а также с заболеваниями сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При развитии артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор. Транзиторная артериальная гипотензия при приёме Эналаприла не является противопоказанием для дальнейшего применения, которое можно продолжать, как правило, без осложнений после нормализации артериального давления путём восстановления объёма жидкости.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным давлением Эналаприл может дополнительно снизить уровень артериального давления. Такая реакция на приём препарата является ожидаемой и обычно не является основанием для прекращения лечения. В случае, если артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует уменьшить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или Эналаприлом.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока; их применение следует избегать при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу эналаприла следует подбирать в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы») и далее — по ответу на лечение. Для таких пациентов стандартной медицинской практикой является регулярный контроль содержания калия и уровня креатинина.

О нарушении функции почек сообщали в связи с приёмом эналаприла, что в основном наблюдалось у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, включая стеноз артерии почки. При своевременном выявлении и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно носит обратимый характер.

У некоторых пациентов с гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено заболеваний почек, эналаприл в сочетании с диуретиками вызывал незначительное и кратковременное повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться уменьшение дозы и/или отмена диуретика. Данная ситуация повышает вероятность наличия стеноза артерии почки (см. раздел «Особенности применения»: Реноваскулярная гипертензия).

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск артериальной гипотензии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки лечатся ингибиторами АПФ. Потеря функции почек возможна уже при минимальных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. Лечение таким пациентам следует начинать с малых доз под тщательным врачебным наблюдением с осторожным титрованием и мониторингом функции почек.

Трансплантация почки

Нет опыта применения препарата Эналаприл у пациентов, недавно перенесших операцию по трансплантации почки. Поэтому таким пациентам не рекомендуется лечение препаратом Эналаприл.

Печеночная недостаточность

Редко ингибиторы АПФ ассоциировались с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующим до мгновенного некроза печени и (иногда) до летального исхода. Механизм этого синдрома остаётся неясным. Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или значительное повышение ферментов печени, должны прекратить приём ингибитора АПФ и находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникала редко. Эналаприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозом сосудов, получающим иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих осложняющих факторов, особенно если уже имеется нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов развивались серьёзные инфекции, которые иногда не поддавались интенсивной терапии антибиотиками. При назначении эналаприла таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, а пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отёк

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. Эналаприла, описаны единичные случаи ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникающего в разные периоды лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить лечение Эналаприлом и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Только после этого наблюдение можно прекратить. Даже если происходит отёк только языка без нарушения дыхания, пациенты могут нуждаться в продолжении наблюдения, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальном исходе вследствие ангионевротического отёка гортани или отёка языка. В случае, когда отёк локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, особенно у пациентов с хирургическими вмешательствами на дыхательных путях в анамнезе, может развиться обструкция дыхательных путей. Когда в процесс вовлекаются язык, глотка или гортань и это может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно начать соответствующую терапию, которая может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк возникал чаще по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отёком в анамнезе, не связанным с применением ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его развития при лечении ингибитором АПФ (см. также раздел «Противопоказания»).

Совместный приём ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отёка.

Анафилактоидные реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном с яда перепончатокрылых

Редко у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время проведения гипосенсибилизации аллергеном с яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции, которые могли угрожать жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если временно прекратить приём ингибитора АПФ до начала гипосенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности

Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза липопротеидов низкой плотности с декстраном сульфатом, возникали анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Таких реакций можно избежать путём временного прекращения приёма ингибиторов АПФ перед каждым аферезом.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран высокой проницаемости (например, AN 69®) и одновременно принимающих ингибитор АПФ, иногда развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется рассмотреть вопрос о применении диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинают терапию ингибитором АПФ, следует рекомендовать тщательно проверять уровни сахара в крови, особенно в течение первых нескольких месяцев совместного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Проведение хирургических операций/анестезия

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она корректируется путём увеличения объёма жидкости.

Гиперкалиемия

Во время лечения ингибиторами АПФ, включая эналаприл, у некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня калия в крови. Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, с ухудшенной функцией почек, возрастом > 70 лет, с сахарным диабетом, транзиторными состояниями, в частности обезвоживанием, острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом и совместным приёмом калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида); при использовании пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий; а также у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут вызвать повышение калия в крови (например, гепарин). В частности, приём калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий, пациентами с нарушением функции почек может привести к значительному повышению уровня калия в крови. Гиперкалиемия может вызвать серьёзные, иногда летальные аритмии. Если совместный приём эналаприла и любого из вышеупомянутых препаратов считается необходимым, их следует применять с осторожностью, регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий

Обычно комбинация лития и эналаприла не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина

Комбинирование ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II следует ограничить индивидуально определёнными случаями, сопровождающимися тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Эналаприл содержит лактозу, и поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат. Эналаприл содержит менее 100 мг лактозы в таблетке.

Этнические особенности

Как и другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, эналаприл менее эффективен в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы, чем у пациентов не негроидной расы, возможно, вследствие большей распространённости состояний с низким уровнем ренина среди негроидной популяции, страдающей от артериальной гипертензии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, а также женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее подтверждённый профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности неоднозначны; однако нельзя исключить небольшого повышения риска. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может вызвать развитие фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардация окостенения черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

При назначении эналаприла необходимо информировать пациентку о потенциальном вреде для плода.

В случаях, когда приём ингибиторов АПФ происходил в период беременности, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки интраамниотического пространства. Однако как врачам, так и пациентам необходимо знать, что олигоамнион может развиться уже после появления у плода необратимых повреждений.

Если применение ингибиторов АПФ происходило во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.

Новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, способный проникать через плаценту, можно частично вывести из организма новорождённого путём перитонеального диализа; теоретически его можно вывести путём обменного переливания крови, хотя нет опыта проведения последней процедуры.

Кормление грудью

Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют о очень низких концентрациях в грудном молоке (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя такие концентрации и считаются клинически незначимыми, применение препарата Эналаприл не рекомендуется в период кормления грудью недоношенных и новорождённых в первые несколько недель после рождения, поскольку существует гипотетический риск эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, а также из-за недостаточного опыта в этом вопросе. В случае более старших детей применение препарата Эналаприл в период кормления грудью может рассматриваться, если лечение необходимо для матери, а за ребёнком будет наблюдаться появление любых побочных эффектов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможное развитие головокружения или повышенной утомляемости.

Способ применения и дозы.

Прием пищи не влияет на всасывание таблеток Эналаприл.

Дозировку необходимо подбирать индивидуально в зависимости от состояния каждого пациента (см. раздел «Особенности применения») и реакции артериального давления.

Таблетку 10 мг следует глотать целиком, не допуская деления. Если пациенту требуется лечение дозами препарата менее 10 мг, следует использовать препарат с меньшей дозировкой.

Артериальная гипертензия

Доза препарата составляет от начальной 5 мг*(*использовать в соответствующей дозировке) до максимальной 20 мг в зависимости от степени артериальной гипертензии и состояния пациента (см. ниже). Эналаприл принимать 1 раз в сутки. При артериальной гипертензии лёгкой степени рекомендуемая начальная доза составляет 5*–10 мг.

У пациентов с очень активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (например, при реноваскулярной гипертензии, нарушении солевого и/или водного баланса, декомпенсации сердечной функции или тяжёлой артериальной гипертензии) возможно чрезмерное снижение артериального давления после приёма начальной дозы. Таким пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг* или ниже, а начало лечения должно проводиться под наблюдением врача.

Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков может привести к дефициту жидкости и риску развития артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом. Таким пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг* или ниже. По возможности лечение диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии препаратом Эналаприл. Следует проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Обычная поддерживающая доза — 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг в сутки.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

Для лечения клинически выраженной сердечной недостаточности Эналаприл применяют в сочетании с диуретиками и, при необходимости, препаратами наперстянки или бета-блокаторами. Начальная доза Эналаприла для пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг*, при этом применение препарата должно проводиться под тщательным врачебным контролем с целью определения первоначального влияния препарата на артериальное давление. При отсутствии побочных эффектов или после соответствующей коррекции симптоматической гипотензии, возникшей в начале лечения эналаприлом сердечной недостаточности, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которую следует назначать однократно или разделять на два приёма в зависимости от того, что лучше переносится пациентом. Подбор дозы рекомендуется проводить в течение 2–4 недель. Подобный терапевтический режим эффективно снижает показатели летальности пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью. Максимальная доза составляет 40 мг в сутки в два приёма.

Предлагаемая титрация дозы Эналаприла для пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка

Неделя	Доза, мг/сутки
Неделя 1	с 1-го по 3-й день: 2,5 мг/сутки* за 1 прием с 4-го по 7-й день: 5 мг*/сутки за 2 приема
Неделя 2	10 мг/сутки за 1 или 2 приема
Неделя 3 и 4	20 мг/сутки за 1 или 2 приема

** С осторожностью следует применять препарат пациентам с нарушением функции почек или тем, кто принимает диуретики (см. раздел «Особенности применения»).

Как до, так и после начала лечения Эналаприлом следует тщательно контролировать артериальное давление и функцию почек (см. раздел «Особенности применения»), поскольку сообщалось о случаях артериальной гипотензии и (реже) последующей почечной недостаточности. Пациентам, которые принимают диуретики, при возможности следует уменьшить дозу диуретика до начала лечения препаратом Эналаприл. Развитие артериальной гипотензии после начальной дозы Эналаприла не означает, что гипотензия будет сохраняться при длительном лечении, и не свидетельствует о необходимости прекращения приёма препарата. Также следует контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек.

Дозирование при почечной недостаточности

В целом должен быть увеличен интервал между приёмами эналаприла и/или уменьшена доза препарата.

Состояние почек	Клиренс креатинина (CrCL), мл/мин	Начальная доза, мг/сут
Незначительные нарушения	30 < CrCL < 80 мл/мин	5*-10 мг
Умеренные нарушения	10 < CrCL ≤ 30 мл/мин	2,5 мг*
Выраженные нарушения. Обычно такие пациенты находятся на гемодиализе	CrCL ≤ 10 мл/мин	2,5 мг* в дни диализа***

***См. раздел «Особенности применения»: пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Эналаприл удаляется при гемодиализе. Коррекцию дозы в дни, когда гемодиализ не проводится, необходимо осуществлять в зависимости от уровня артериального давления.

Пациенты пожилого возраста

Дозу следует корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет

Опыт клинического применения эналаприла детям с артериальной гипертензией ограничен (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Детям, которые могут проглатывать таблетки, дозу следует назначать индивидуально, в зависимости от состояния пациента, реакции артериального давления на лечение и массы тела пациента. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг* для пациентов с массой тела от 20 до 50 кг и 5 мг* для пациентов с массой тела ≥ 50 кг. Эналаприл принимать 1 раз в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от потребностей до максимальной дозы 20 мг в сутки для пациентов с массой тела от 20 до 50 кг и 40 мг в сутки для пациентов с массой тела ≥ 50 кг (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»).

Эналаприл не рекомендуется для новорождённых и детей с уровнем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м² из-за отсутствия данных.

Дети.

Применять детям в возрасте от 6 лет.

Эналаприл не рекомендуется новорождённым и детям с уровнем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м² из-за отсутствия данных.

Передозировка.

Имеются ограниченные данные о передозировке препарата. Основными признаками передозировки, согласно имеющимся данным, являются выраженная артериальная гипотензия, которая начинается примерно через 6 часов после приёма препарата и совпадает с блокадой системы ренин-ангиотензин, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность, гипервентиляцию лёгких, тахикардию, учащённое сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель.

Для лечения передозировки рекомендуются внутривенные инфузии изотонического раствора. При появлении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение. Можно рассмотреть необходимость инфузий ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. Если препарат был принят недавно, рекомендуются меры по элиминации малеата эналаприла (такие как искусственная рвота, промывание желудка, приём адсорбентов и сульфата натрия). Эналаприлат может быть удалён из системного кровообращения путём гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»: Пациенты, находящиеся на гемодиализе). При брадикардии, резистентной к терапевтическим средствам, показана терапия с использованием кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

При применении Эналаприла в большинстве случаев побочные эффекты были незначительными, носили временный характер и не требовали отмены терапии.

Со стороны системы крови: анемия (включая апластическую и гемолитическую), нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические нарушения: гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы и психики: депрессия, головная боль, спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, головокружение, нарушения сна, аномальные сновидения.

Со стороны органов зрения: помутнение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: головокружение, гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль за грудиной, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, учащённое сердцебиение, инфаркт миокарда или инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения давления у пациентов с высоким риском (см. раздел «Особенности применения»), феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм/астма, лёгочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, боли в животе, изменение вкуса, кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы, стоматит/афтозные язвы, глоссит, ангионевротический отёк кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатит гепатоцеллюлярный или холестатический, гепатит, включая некроз, холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, повышенная чувствительность/ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»), повышенное потоотделение, зуд, крапивница, алопеция, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигоид, эритродермия.

Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, включающего некоторые или все из следующих проявлений: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. В качестве побочных эффектов также могут возникать сыпь, фотосенсибилизация и другие реакции со стороны кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, олигурия.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: астения, повышенная утомляемость, мышечные судороги, приливы, шум в ушах, ощущение дискомфорта, лихорадка.

Изменения лабораторных показателей: гиперкалиемия, повышение креатинина в сыворотке крови, повышение мочевины в крови, гипонатриемия, повышение ферментов печени, повышение билирубина в сыворотке крови.

Срок годности. 3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 2 или 10 блистеров в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Химфармзавод «Красная звезда».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

61010, Украина, г. Харьков, ул. Гордиенко, 1.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭНАЛАПРИЛ

(ENALAPRIL)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит эналаприла малеат 10 мг (0,01 г);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, повидон, кальция стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы с риской и фаской.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, монокомпонентные.

Код АТХ C09A A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ангиотензинпревращающий фермент — пептидиловая дипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который угнетает АПФ. Угнетение АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы (вследствие угнетения отрицательной обратной связи между активностью ангиотензина II и высвобождением ренина) и уменьшению секреции альдостерона.

Механизм, благодаря которому препарат снижает артериальное давление, в первую очередь связан с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Симптоматическая постуральная гипотензия возникает редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения артериального давления может потребовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена препарата не связана с быстрым повышением артериального давления.

Эффективное угнетение активности АПФ обычно достигается через 2–4 часа после приёма однократной дозы эналаприла. Начало антигипертензивного действия обычно наблюдается через 1 час, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после приёма препарата. Длительность эффекта зависит от дозы. Однако при применении в рекомендуемых дозах антигипертензивный и гемодинамический эффекты сохраняются, по меньшей мере, в течение 24 часов.

У пациентов с эссенциальной гипертензией снижение артериального давления обычно сопровождается уменьшением периферического сопротивления артерий с увеличением сердечного выброса и незначительным ускорением сердечного ритма или без него. После применения препарата увеличивается почечный кровоток; скорость клубочковой фильтрации не изменяется. Признаков задержки натрия или воды не выявлено. Однако у пациентов с низкими исходными уровнями клубочковой фильтрации эти уровни повышаются.

У пациентов с сахарным диабетом или без него при поражении почек после применения эналаприла наблюдалось уменьшение альбуминурии, экскреции с мочой IgG и общего белка мочи.

При совместном приёме с тиазидными диуретиками гипотензивные эффекты препарата Эналаприл, по меньшей мере, аддитивны. Эналаприл может уменьшить или предотвратить развитие тиазидиндуцированной гипокалиемии.

У пациентов с сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и диуретики, приём перорального или инъекционного препарата Эналаприл ассоциировался со снижением периферического сопротивления и давления крови. Сердечный выброс увеличивался, а частота сердечных сокращений (обычно повышенная у пациентов с сердечной недостаточностью) уменьшалась. Также снижалось давление в лёгочных капиллярах. Улучшалась переносимость физической нагрузки и уменьшалась тяжесть сердечной недостаточности, оценённая по критериям NYHA (New York Heart Association). Эти эффекты сохранялись в течение длительного лечения.

Клиническая фармакология у детей

Опыт применения у детей в возрасте от 6 лет с артериальной гипертензией ограничен. У детей с артериальной гипертензией приём эналаприла 1 раз в сутки снижает нижнее значение артериального давления в зависимости от дозы.

Профиль побочных эффектов у детей не отличается от такового у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приёма эналаприл быстро всасывается, максимальная концентрация эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 часа. Степень всасывания эналаприла при пероральном приёме таблеток составляет около 60 %. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание перорального Эналаприла. После всасывания принятый внутрь эналаприл быстро и обширно гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Максимальная концентрация эналаприлата в сыворотке крови наблюдается примерно через 4 часа после приёма дозы эналаприла перорально.

Распределение

Биотрансформация

За исключением превращения в эналаприлат, нет доказательств значительного метаболизма эналаприла.

Выведение

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий около 40 % дозы, и неизменённый эналаприл (около 20 %).

Нарушения функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция к эналаприлу и эналаприлату. У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) AUC эналаприлата в равновесном состоянии была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, после введения 5 мг 1 раз в сутки. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) AUC увеличилась примерно в 8 раз. При этом уровне почечной недостаточности эффективный период полувыведения эналаприлата удлиняется, а время достижения равновесного состояния замедляется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эналаприлат может быть выведен из системного кровообращения путём гемодиализа. Клиренс эналаприлата при диализе составляет 62 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.
Лечение клинически выраженной сердечной недостаточности.
Профилактика клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 35 %).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эналаприлу, к любому вспомогательному веществу или к любому другому ингибитору АПФ.
Наличие в анамнезе ангионевротического отёка, связанного с применением ингибиторов АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отёк.
Беременные или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гипотензивная терапия

Совместный приём этих препаратов может усиливать гипотензивный эффект эналаприла. Совместный приём с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Калийсберегающие диуретики или добавки с калием

Ингибиторы АПФ усиливают вызванную диуретиками потерю калия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), а также пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если указанные средства показаны при гипокалиемии, их следует применять с осторожностью с регулярным определением уровня калия в сыворотке крови (см. раздел « Особенности применения*»* ).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предыдущее лечение диуретиками в высоких дозах может привести к снижению объёма циркулирующей крови и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивный эффект можно уменьшить путём отмены диуретика, увеличения потребления соли или начала терапии с низкой дозы эналаприла.

Противодиабетические препараты

Эпидемиологические исследования показали, что совместный приём ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может вызвать снижение уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Этот феномен наиболее вероятен в первые недели совместного приёма и у пациентов с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Литий в сыворотке крови

При одновременном применении ингибиторов АПФ и лития сообщалось об обратимом повышении уровня лития в сыворотке и токсичности. Совместный приём ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может дополнительно повышать уровни лития в сыворотке и увеличивать риск интоксикации литием. Не рекомендуется применение эналаприла с литием, однако если такая комбинация необходима пациенту, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/снотворные

Совместный приём определённых анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2-ингибиторы), могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременный приём НПВС, включая ЦОГ-2-ингибиторы, и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект в отношении повышения калия в сыворотке крови и может привести к нарушению функции почек. Обычно эти явления обратимы.

Иногда возможна острая почечная недостаточность, особенно у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови, включая тех, кто принимает диуретики). Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале совместной терапии и периодически в течение лечения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS)

Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. У пациентов с установленным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада РААС связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, потери сознания, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС. Не следует применять Эналаприл с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Противопоказания» или «Особенности применения»).

Препараты золота

Иногда сообщалось о нитритоподобных реакциях (симптомы, включающие отёк лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, получавших инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) и одновременно ингибитор АПФ, включая эналаприл.

Ингибиторы mTOR

Совместный приём с ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокаторы

Совместный приём эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами является безопасным.

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина

У пациентов с подтверждённой атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина ассоциируется с более высокой частотой артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС. Двойная блокада (например, комбинацией ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться индивидуально определёнными случаями и сопровождаться тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Особенности применения.

Симптоматическая гипотензия

Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Эналаприл, симптоматическая гипотензия чаще развивается при гиповолемии, возникающей, например, вследствие терапии диуретиками, ограничения потребления соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у больных с диареей или рвотой (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая гипотензия наблюдалась и у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождавшейся или не сопровождавшейся почечной недостаточностью. Симптоматическая гипотензия чаще развивалась у пациентов с более тяжёлыми формами сердечной недостаточности, принимавших высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушением функции почек. Таким пациентам лечение Эналаприлом следует начинать под наблюдением врача. При изменении дозы Эналаприла и/или диуретика наблюдение должно быть особенно тщательным. Аналогичным образом следует вести наблюдение за пациентами с ишемической болезнью сердца и заболеваниями сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При развитии артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор. Транзиторная артериальная гипотензия при приёме Эналаприла не является противопоказанием для дальнейшего применения, которое можно продолжать без осложнений после нормализации артериального давления путём восстановления объёма жидкости.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным давлением Эналаприл может дополнительно понизить уровень артериального давления. Такая реакция на приём препарата является ожидаемой и обычно не является основанием для прекращения лечения. В случае, когда артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует снизить дозу и/или отменить диуретик и/или Эналаприл.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией оттока; их применение следует избегать при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу эналаприла следует подбирать в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы») и далее — с учётом ответа на лечение. Для таких пациентов стандартной медицинской практикой является регулярный контроль содержания калия и уровня креатинина.

О нарушении функции почек сообщалось при приёме эналаприла, что наблюдалось преимущественно у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременном выявлении и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно носит обратимый характер.

У некоторых пациентов с гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено заболевание почек, эналаприл вместе с диуретиками вызывал незначительное и быстро проходящее повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться уменьшение дозы и/или отмена диуретика. Эта ситуация повышает вероятность наличия стеноза почечной артерии (см. раздел «Особенности применения»: Реноваскулярная гипертензия).

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск артериальной гипотензии и почечной недостаточности у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ. Потеря функции почек возможна уже при минимальных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам лечение следует начинать с малых доз под тщательным врачебным наблюдением с осторожным титрованием и мониторингом функции почек.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Эналаприл у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому таким пациентам не рекомендуется лечение препаратом Эналаприл.

Печеночная недостаточность

Редко ингибиторы АПФ ассоциировались с синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует до молниеносного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм этого синдрома остаётся неясным. Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или значительное повышение ферментов печени, должны прекратить приём ингибитора АПФ и находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникала редко. Эналаприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозами сосудов, получающим иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих факторов, особенно если уже есть нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов развивались тяжёлые инфекции, иногда не поддающиеся интенсивной антибиотикотерапии. При назначении эналаприла таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг числа лейкоцитов, а пациенты должны сообщать о любых признаках инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отёк

При применении ингибиторов АПФ, включая Эналаприл, описаны единичные случаи ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникающего в разные периоды лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить лечение Эналаприлом и установить постоянное наблюдение за пациентом до полного исчезновения симптомов. Только после этого наблюдение можно прекратить. Даже если отёк затрагивает только язык без нарушения дыхания, пациенты могут нуждаться в продлённом наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальном исходе вследствие ангионевротического отёка гортани или отёка языка. В случае, если отёк локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, особенно у пациентов с хирургическими вмешательствами на дыхательных путях в анамнезе, может развиться обструкция дыхательных путей. Когда в процесс вовлекаются язык, глотка или гортань и это может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно начать соответствующую терапию, которая может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк возникает чаще, чем у пациентов других рас.

Совместное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отёка.

Анафилактоидные реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

Иногда у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Этих реакций можно избежать, временно прекратив приём ингибитора АПФ до начала гипосенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время афереза липопротеидов низкой плотности с декстраном сульфатом, возникали анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Этих реакций можно избежать временным прекращением приёма ингибиторов АПФ перед каждым аферезом.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинающим терапию ингибитором АПФ, следует рекомендовать тщательно контролировать уровни сахара в крови, особенно в первые несколько месяцев совместного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный и стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный лечением ингибитором АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия

При проведении больших хирургических операций или анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если развивается артериальная гипотензия, объясняемая этими механизмами взаимодействия, её корректируют увеличением объёма жидкости.

Гиперкалиемия

При лечении ингибиторами АПФ, включая эналаприл, у некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня калия в крови. Риск гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, нарушением функции почек, возрастом > 70 лет, сахарным диабетом, транзиторными состояниями, особенно обезвоживанием, острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом и при совместном приёме калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида); при использовании пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий; а также у пациентов, принимающих другие препараты, повышающие уровень калия в крови (например, гепарин). В частности, приём калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, у пациентов с нарушением функции почек может привести к значительному повышению уровня калия в крови. Гиперкалиемия может вызвать серьёзные, иногда летальные аритмии. Если совместный приём эналаприла и любого из вышеупомянутых препаратов считается необходимым, их следует применять с осторожностью с регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина

Комбинирование ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II следует ограничить индивидуально определёнными случаями с тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Эналаприл содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат. Эналаприл содержит менее 100 мг лактозы в таблетке.

Этнические особенности

Как и другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, эналаприл менее эффективен в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами не негроидной расы, возможно, из-за более высокой распространенности состояний с низким уровнем ренина среди негроидной популяции, страдающей артериальной гипертензией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности и женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение с подтверждённым профилем безопасности в период беременности. При установлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности неоднозначны; однако нельзя исключить небольшого повышения риска. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может вызвать фетотоксичность (нарушение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию).

При назначении эналаприла пациентку следует информировать о потенциальном вреде для плода.

В случаях, если приём ингибиторов АПФ происходил в период беременности, следует проводить периодические ультразвуковые исследования для оценки внутриутробного пространства. Однако как врачам, так и пациентам следует знать, что олигоамнион может развиться уже после необратимых повреждений плода.

Если применение ингибиторов АПФ произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа эмбриона.

Грудных детей, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, способный проникать через плаценту, может быть частично выведен из организма новорождённого путём перитонеального диализа; теоретически его можно вывести путём обменного переливания крови, хотя опыт проведения последней процедуры отсутствует.

Кормление грудью

Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют о очень низких концентрациях в грудном молоке (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя такие концентрации считаются клинически незначимыми, применение препарата Эналаприл не рекомендуется в период кормления грудью недоношенных и новорождённых детей в первые несколько недель после рождения из-за гипотетического риска кардиоваскулярных и почечных эффектов и недостаточного опыта. При кормлении старших детей применение Эналаприла может рассматриваться, если лечение необходимо для матери, и за ребёнком ведётся наблюдение на предмет побочных эффектов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Приём пищи не влияет на всасывание таблеток Эналаприл.

Дозировку следует подбирать индивидуально в соответствии с состоянием каждого пациента (см. раздел «Особенности применения») и реакцией артериального давления.

Таблетку 10 мг следует глотать целиком, не разламывая. Если пациенту требуется лечение дозами менее 10 мг, следует использовать препарат с меньшей дозировкой.

Артериальная гипертензия

Доза препарата составляет от начальной 5 мг* (*использовать в соответствующей дозировке) до максимальной 20 мг в зависимости от степени артериальной гипертензии и состояния пациента (см. ниже). Эналаприл принимать 1 раз в сутки. При лёгкой степени артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 5*–10 мг.

У пациентов с сильно активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (например, при реноваскулярной гипертензии, нарушении солевого и/или водно-электролитного баланса, декомпенсации сердечной функции или тяжёлой артериальной гипертензии) возможно чрезмерное снижение артериального давления после приёма начальной дозы. Таким пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг* или ниже, а начало лечения должно проводиться под наблюдением врача.

Предыдущее лечение высокими дозами диуретиков может привести к дефициту жидкости и риску возникновения артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг* или ниже. По возможности лечение диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала лечения Эналаприлом. Следует проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Обычная поддерживающая доза — 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг в сутки.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

Для лечения клинически выраженной сердечной недостаточности Эналаприл применяют вместе с диуретиками и, при необходимости, препаратами наперстянки или бета-блокаторами. Начальная доза Эналаприла для пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг*, при этом применение препарата должно проводиться под тщательным врачебным контролем для оценки первичного влияния на артериальное давление. В случае отсутствия эффекта или после соответствующей коррекции симптоматической гипотензии, возникшей в начале лечения Эналаприлом при сердечной недостаточности, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которую можно назначать однократно или разделять на два приёма в зависимости от переносимости пациентом. Выбор дозы рекомендуется осуществлять в течение 2–4 недель. Такой терапевтический режим эффективно снижает показатели смертности у пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью. Максимальная доза составляет 40 мг в сутки в два приёма.

Неделя	Доза, мг/сутки
Неделя 1	с 1-го по 3-й день: 2,5 мг/сутки* за 1 прием с 4-го по 7-й день: 5 мг*/сутки за 2 приема
Неделя 2	10 мг/сутки за 1 или 2 приема
Неделя 3 и 4	20 мг/сутки за 1 или 2 приема

Как до, так и после начала лечения Эналаприлом следует осуществлять тщательный контроль артериального давления и функции почек (см. раздел «Особенности применения»), поскольку сообщалось об артериальной гипотензии и (реже) дальнейшей почечной недостаточности. Пациентам, принимающим диуретики, по возможности следует уменьшить дозу диуретика до начала лечения препаратом Эналаприл. Развитие артериальной гипотензии после начальной дозы Эналаприла не означает, что гипотензия будет сохраняться при продолжительном лечении, и не свидетельствует о необходимости прекращения приема препарата. Следует также контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек.

Дозировка при почечной недостаточности

В общем случае должен быть увеличен интервал между приемами эналаприла и/или уменьшена дозировка препарата.

Состояние почек	Клиренс креатинина (CrCL), мл/мин	Начальная доза, мг/сутки
Незначительные нарушения	30 < CrCL < 80 мл/мин	5*-10 мг
Умеренные нарушения	10 < CrCL ≤ 30 мл/мин	2,5 мг*
Выраженные нарушения. Обычно такие больные находятся на гемодиализе	CrCL ≤ 10 мл/мин	2,5 мг* в дни диализа***

***См. раздел «Особенности применения»: пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Эналаприл удаляется путем гемодиализа. Коррекцию дозирования в дни, когда гемодиализ не проводится, необходимо осуществлять в зависимости от уровня артериального давления.

Пациенты пожилого возраста

Дозу следует корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет

Опыт клинического применения Эналаприла детям с артериальной гипертензией ограничен (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Детям, которые могут глотать таблетки, дозу следует назначать индивидуально, в соответствии с состоянием пациента, реакцией артериального давления в ответ на лечение и массой тела пациента. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг* для пациентов с массой тела от 20 до 50 кг и 5 мг* для пациентов с массой тела ≥ 50 кг. Эналаприл принимать 1 раз в сутки. Дозирование следует корректировать в зависимости от потребностей до максимальной дозы 20 мг в сутки для пациентов с массой тела от 20 до 50 кг и 40 мг для пациентов с массой тела ≥ 50 кг (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»).

Дети.

Применять детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка.

Имеются ограниченные данные о передозировке препарата. Основными признаками передозировки, согласно имеющимся данным, являются выраженная артериальная гипотензия, начинающаяся примерно через 6 часов после приёма препарата и связанная с блокадой ренин-ангиотензиновой системы, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность, гипервентиляцию лёгких, тахикардию, учащённое сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель.

Для лечения передозировки рекомендуются внутривенные инфузии изотонического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение. Можно рассмотреть необходимость инфузий ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. Если препарат был принят недавно, рекомендуются меры по элиминации малеата эналаприла (такие как искусственная рвота, промывание желудка, приём абсорбентов и сульфата натрия). Эналаприлат может быть удалён из системного кровообращения путём гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»: Пациенты, находящиеся на гемодиализе). При брадикардии, резистентной к терапии, показано применение кардиостимулятора. Необходимо постоянное наблюдение за жизненно важными показателями, концентрациями электролитов и уровнем креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

При применении Эналаприла в большинстве случаев побочные эффекты были незначительными, носили временный характер и не требовали прекращения терапии.

Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические нарушения: гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы и психики: депрессия, головная боль, спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, вертиго, нарушения сна, аномальные сновидения.

Со стороны органов зрения: нечёткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: головокружение, гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль за грудиной, нарушение ритма, стенокардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, учащённое сердцебиение, инфаркт миокарда или инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения давления у пациентов с высоким риском (см. раздел «Особенности применения»), феномен Рейно.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, абдоминальная боль, изменение вкуса, кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы, стоматит/афтозные язвы, глоссит, ангионевротический отёк кишечника.

Со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания, повышенная чувствительность/ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»), повышенное потоотделение, зуд, крапивница, алопеция, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигоид, эритродермия.

Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, включающего некоторые или все из следующих проявлений: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. В качестве побочных эффектов могут также возникать высыпания, фотосенсибилизация и другие реакции со стороны кожи.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения по ходу введения: астения, повышенная утомляемость, мышечные судороги, приливы, звон в ушах, ощущение дискомфорта, лихорадка.

Изменения лабораторных показателей: гиперкалиемия, повышение креатинина в сыворотке крови, повышение мочевины в крови, гипонатриемия, повышение активности ферментов печени, повышение билирубина в сыворотке крови.