Enalapril

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ENALAPRIL (ENALAPRIL)

Composizione:

principio attivo: ogni compressa contiene 10 mg (0,01 g) di enalapril maleato;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patate, povidone, calcio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, di forma rotonda, con linea di frattura e smusso.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, formulazioni monocomponenti.

Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Enalapril (maleato di enalapril) è il sale di acido malico di enalapril, un derivato di due amminoacidi: L-alanina e L-prolina.

Meccanismo d'azione

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, sostanza vasopressoria. Dopo l'assorbimento, l'Enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, in grado di inibire l'ACE. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione del livello plasmatico di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività renina plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo tra angiotensina II e rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, l'Enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo nell'effetto terapeutico del farmaco non è ancora chiaro.

Il meccanismo principale alla base della riduzione della pressione arteriosa è l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L'Enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

L'uso di Enalapril nell'ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un aumento significativo della frequenza cardiaca.

L'ipotensione ortostatica sintomatica è rara. In alcuni pazienti, il raggiungimento della massima riduzione della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L'interruzione improvvisa del trattamento non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un'inibizione efficace dell'attività dell'ACE si ottiene generalmente entro 2-4 ore dall'assunzione orale di una dose singola di Enalapril. L'effetto antipertensivo inizia solitamente entro 1 ora e il massimo effetto si raggiunge entro 4-6 ore dall'assunzione. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, alle dosi raccomandate, gli effetti antipertensivi ed emodinamici persistono almeno per 24 ore.

Nei pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente associata a una diminuzione della resistenza periferica con aumento della gittata cardiaca e lieve accelerazione della frequenza cardiaca o senza variazioni. Dopo l'assunzione del farmaco aumenta il flusso sanguigno renale; la velocità di filtrazione glomerulare non cambia. Non si osservano segni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassi valori iniziali di filtrazione glomerulare, questi valori aumentano.

Nei pazienti con o senza diabete mellito e con malattia renale, l'uso di Enalapril determina una riduzione dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e della proteina urinaria totale.

Quando viene assunto in associazione con diuretici tiazidici, l'effetto ipotensivo di Enalapril è almeno additivo. L'Enalapril può ridurre o prevenire l'ipokaliemia indotta dai diuretici tiazidici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, l'assunzione orale o parenterale di Enalapril è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (solitamente elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Si riduce anche la pressione capillare polmonare. Migliora la tolleranza allo sforzo fisico e si riduce la gravità dell'insufficienza cardiaca, valutata secondo i criteri della NYHA (New York Heart Association). Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l'Enalapril rallenta la progressione della dilatazione miocardica e dell'insufficienza cardiaca, come dimostrato dalla riduzione del volume telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

Nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, l'assunzione di Enalapril riduce il rischio di infarto del miocardio e il rischio di ospedalizzazione per angina instabile.

Farmacologia clinica in età pediatrica

L'esperienza nell'uso in bambini di età superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa è limitata. Nei bambini con ipertensione arteriosa, l'assunzione di Enalapril una volta al giorno riduce la pressione arteriosa minima in modo dose-dipendente.

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differisce da quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'Enalapril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 1 ora. Il grado di assorbimento dell'Enalapril dopo somministrazione orale di compresse è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l'assorbimento orale dell'Enalapril. Dopo l'assorbimento, l'Enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'ACE. La concentrazione massima di enalaprilato nel plasma si osserva circa 4 ore dopo l'assunzione orale della dose di Enalapril.

L'emivita efficace (T½) dell'enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore.

Distribuzione

Nell'intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, meno del 60% dell'enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

A parte la conversione in enalaprilato, non esistono evidenze di un significativo metabolismo ulteriore dell'Enalapril.

Eliminazione

L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti presenti nell'urina sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l'Enalapril invariato (circa il 20%).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con insufficienza renale, l'esposizione a Enalapril e enalaprilato aumenta. Nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l'AUC di enalaprilato a regime stazionario è circa il doppio rispetto ai pazienti con funzione renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'AUC aumenta di circa 8 volte. In queste condizioni, l'emivita efficace di eliminazione dell'enalaprilato si prolunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario si allunga (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance dell'enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35 %).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'Enalapril, a qualsiasi eccipiente o ad altri inibitori dell'ACE.
• Anamnesi di angioedema associato all'uso di inibitori dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Non somministrare Enalapril con farmaci contenenti aliskiren a pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Terapia antipertensiva

L'assunzione concomitante di questi farmaci può potenziare l'effetto ipotensivo dell'Enalapril. L'assunzione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio

Gli inibitori dell'ACE potenziano la perdita di potassio indotta dai diuretici. L'uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), nonché l'uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, può portare a un significativo aumento dei livelli sierici di potassio. Se tali farmaci sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela, monitorando regolarmente i livelli sierici di potassio (vedere sezione « Precauzioni per l'uso » ).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa)

Un trattamento pregresso con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con Enalapril (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale o iniziando la terapia con una bassa dose di Enalapril.

Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di trattamento concomitante e nei pazienti con insufficienza renale (vedere sezioni «Precauzioni per l'uso», «Effetti indesiderati»).

Litio nel siero

Durante la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e litio sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità. L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli sierici di litio e incrementare il rischio di intossicazione da litio. Non è raccomandato l'uso concomitante di Enalapril e litio, ma se tale combinazione è necessaria per il paziente, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/sonniferi

L'assunzione concomitante di determinati anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Antinfiammatori non steroidei, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

Gli antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2), possono ridurre l'efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l'effetto ipotensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L'assunzione concomitante di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, e antagonisti del recettore dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE determina un effetto additivo nell'aumento del potassio sierico e può causare alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani o pazienti con ridotto volume ematico circolante, inclusi coloro che assumono diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere introdotta con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I pazienti devono assumere un'adeguata quantità di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso controllo della funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Il blocco doppio (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato solo a singoli casi con rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli elettrolitici. Nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Non somministrare Enalapril con aliskiren a pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Controindicazioni» o «Precauzioni per l'uso»).

Preparati a base d'oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono edema del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con preparati iniettabili a base d'oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con un inibitore dell'ACE, incluso Enalapril.

Inibitori di mTOR

L'assunzione concomitante con inibitori di mTOR (come temsirilimo, sirolimo, everolimo) può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE.

Alcol

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti

L'assunzione concomitante di Enalapril con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti è sicura.

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista del recettore dell'angiotensina

Nei pazienti con malattia aterosclerotica documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, la terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista del recettore dell'angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un solo farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (ad esempio, combinando un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a singoli casi specificamente determinati e accompagnato da un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Caratteristiche di impiego.

Ipotensione sintomatica

L’ipotensione sintomatica è raramente osservata nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con Enalapril, l’ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in presenza di ipovolemia, ad esempio indotta da terapia diuretica, restrizione dell’assunzione di sale, emodialisi, diarrea o vomito (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L’ipotensione sintomatica si sviluppa più spesso in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, che assumono alte dosi di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. In tali pazienti, il trattamento con Enalapril deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica. Particolare attenzione deve essere prestata durante modifiche della dose di Enalapril e/o del diuretico. Analogamente, si deve osservare attenzione nei pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato fisiologico per via endovenosa. Un’ipotensione transitoria durante l’assunzione di Enalapril non rappresenta una controindicazione all’ulteriore assunzione, che può solitamente proseguire senza complicazioni dopo il ripristino del volume ematico e la normalizzazione della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione normale o ridotta, Enalapril può ulteriormente ridurre i livelli di pressione arteriosa. Tale reazione al farmaco è attesa e generalmente non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con diuretico e/o con Enalapril.

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell’ostio di efflusso del ventricolo sinistro o ostruzione del flusso ematico; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno o ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazione della funzionalità renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base al clearance della creatinina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti, la pratica medica standard prevede un controllo regolare dei livelli di potassio e della creatinina.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale in relazione all’assunzione di enalapril, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con patologie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale. L’insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente.

In alcuni pazienti ipertesi, nei quali non era stata precedentemente riscontrata patologia renale, l’associazione di enalapril con diuretici ha causato un lieve e transitorio aumento dell’azotemia e della creatininemia. In tali casi, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell’arteria renale (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»: Ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE comporta un aumentato rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche con minimi cambiamenti nei livelli di creatininemia. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato con basse dosi, sotto stretta supervisione medica, con titolazione cautelativa e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza sull’uso di Enalapril in pazienti che hanno recentemente subito trapianto renale. Pertanto, il trattamento con Enalapril non è raccomandato in questi pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, gli inibitori dell’ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito letale. Il meccanismo di questo quadro rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell’ACE e sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere il farmaco e devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Enalapril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con vasculopatie collagene in terapia immunosoppressiva, trattati con allopurinolo o procainamide, o con combinazione di questi fattori, specialmente se già presente alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non responsivi a terapia antibiotica intensiva. Nell’assegnare enalapril a tali pazienti, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti e i pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità / angioedema

Con l’uso di inibitori dell’ACE, inclusi Enalapril, sono stati descritti casi isolati di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe, che si sono manifestati in diversi periodi del trattamento. In tali casi, il trattamento con Enalapril deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio continuo fino alla completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo tale periodo il monitoraggio può essere sospeso. Anche quando si verifica solo un edema della lingua senza alterazioni della respirazione, i pazienti potrebbero necessitare di un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe risultare insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati esiti letali a causa di angioedema della laringe o della lingua. Se l’edema si localizza a lingua, glottide o laringe, specialmente in pazienti con precedenti interventi chirurgici sulle vie respiratorie, può svilupparsi un’ostruzione delle vie aeree. Quando lingua, faringe o laringe sono coinvolti e ciò può causare ostruzione delle vie aeree, si deve immediatamente iniziare un trattamento appropriato, che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera, l’angioedema si verifica più frequentemente con l’uso di inibitori dell’ACE rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’uso di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche durante il trattamento con inibitori dell’ACE (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema.

Reazioni anafilattoidi durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri, si sono sviluppate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima dell’inizio dell’iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione degli inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con inibitori dell’ACE, si sono talvolta verificate reazioni anafilattoidi. Pertanto, per tali pazienti si raccomanda di considerare l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente ipotensivo di un’altra classe.

Ipopoglicemia

Ai pazienti diabetici che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina e iniziano un trattamento con inibitori dell’ACE, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli glicemici, specialmente nei primi mesi di terapia concomitante (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi, essa può essere corretta aumentando il volume ematico.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi enalapril, in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli ematici di potassio. Il rischio di iperkaliemia è aumentato in pazienti con insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, stati transitori come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e concomitante assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); con l’uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; e in pazienti che assumono altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio ematico (ad esempio eparina). In particolare, l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterata funzionalità renale può portare a un significativo aumento dei livelli ematici di potassio. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’assunzione concomitante di enalapril e di uno dei farmaci sopra citati è considerata necessaria, essa deve essere effettuata con cautela e con controllo regolare dei livelli di potassio nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina

La combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II deve essere limitata a casi specifici, con monitoraggio rigoroso della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio

Enalapril contiene lattosio e pertanto non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. Enalapril contiene meno di 100 mg di lattosio per compressa.

Caratteristiche etniche

Come altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di condizioni con bassi livelli di renina nella popolazione di razza nera affetta da ipertensione arteriosa.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Gli inibitori dell’ACE sono controindicati in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Le conclusioni epidemiologiche riguardo al rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. È noto che l’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare fetotossicità (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Nella prescrizione di enalapril, è necessario informare la paziente del potenziale rischio per il feto.

Nei casi in cui l’assunzione di inibitori dell’ACE avviene durante la gravidanza, si devono effettuare esami ecografici periodici per valutare lo spazio intraamniotico. Tuttavia, sia medici che pazienti devono sapere che l’oligoidramnios può svilupparsi anche dopo che il feto ha subito danni irreversibili.

Se l’uso di inibitori dell’ACE avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e la morfologia cranica dell’embrione.

I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia. Enalapril, che può attraversare la placenta, può essere parzialmente rimosso dall’organismo del neonato mediante dialisi peritoneale; teoricamente, potrebbe essere rimosso mediante trasfusione di scambio, sebbene non esista esperienza clinica su questa procedura.

Allattamento

Dati farmacocinetici limitati indicano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril durante l’allattamento non è raccomandato per neonati prematuri e neonati nei primi settimane di vita, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e per l’esperienza insufficiente in questo contesto. Nell’allattamento di neonati più grandi, l’uso di Enalapril può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre, purché il bambino sia monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di capogiri o affaticamento.

Modalità e posologia.

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento delle compresse di Enalapril.

La posologia deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni di ciascun paziente (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») e alla risposta della pressione arteriosa.

La compressa da 10 mg deve essere deglutita intera, senza frantumarla. Se il paziente necessita di dosi inferiori a 10 mg, deve essere utilizzato un medicinale con una concentrazione più bassa.

Iperensione arteriosa

La dose del medicinale varia da una dose iniziale di 5 mg*(*utilizzare nella concentrazione corrispondente) a una dose massima di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione arteriosa e delle condizioni del paziente (vedere sotto). Enalapril va assunto una volta al giorno. Nell'ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5*-10 mg.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (ad esempio, ipertensione renovascolare, squilibrio elettrolitico e/o idrico, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave), è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg* o inferiore e l'inizio del trattamento deve avvenire sotto controllo medico.

Un precedente trattamento con dosi elevate di diuretici può causare carenza di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg* o inferiore. Ove possibile, il trattamento con diuretici dovrebbe essere sospeso 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con Enalapril. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dello scompenso cardiaco clinicamente evidente, Enalapril deve essere utilizzato in associazione con diuretici e, se necessario, con digitale o beta-bloccanti. La dose iniziale di Enalapril nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente evidente o con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg*, e l'assunzione del medicinale deve avvenire sotto stretto controllo medico al fine di valutare l'effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa. In assenza di effetti collaterali o dopo un'adeguata correzione dell'ipotensione sintomatica insorta all'inizio del trattamento con Enalapril per lo scompenso cardiaco, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, da assumere in un'unica somministrazione o frazionata in due dosi, a seconda della tollerabilità del paziente. L'adeguamento della dose deve avvenire nell'arco di 2-4 settimane. Questo regime terapeutico riduce efficacemente la mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente evidente. La dose massima è di 40 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

Titrazione della dose di Enalapril raccomandata per i pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Settimana	Dosaggio, mg/die
Settimana 1	dal 1° al 3° giorno: 2,5 mg*/die** in una dose dal 4° al 7° giorno: 5 mg*/die in due dosi
Settimana 2	10 mg/die in una o due dosi
Settimana 3 e 4	20 mg/die in una o due dosi

** Con cautela il medicinale deve essere somministrato ai pazienti con compromissione della funzionalità renale o a coloro che assumono diuretici (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Sia prima che dopo l’inizio del trattamento con Enalapril, è necessario effettuare un accurato monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), poiché sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) successiva insufficienza renale. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, si raccomanda di ridurre la dose prima di iniziare il trattamento con Enalapril. L’insorgenza di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di Enalapril non implica che l’ipotensione si manterrà durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere l’assunzione del medicinale. È inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale.

Dosaggio nell’insufficienza renale

In generale, deve essere aumentato l’intervallo tra le somministrazioni di enalapril e/o ridotta la dose del medicinale.

Condizione renale	Clearance della creatinina (CrCL), ml/min	Dose iniziale, mg/giorno
Compromissione lieve	30 < CrCL < 80 ml/min	5*-10 mg
Compromissione moderata	10 < CrCL ≤ 30 ml/min	2,5 mg*
Compromissione grave. Di solito questi pazienti sono in emodialisi	CrCL ≤ 10 ml/min	2,5 mg* nei giorni di dialisi***

***Vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»: pazienti sottoposti ad emodialisi.

L’Enalapril viene eliminato mediante emodialisi. La correzione del dosaggio nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi deve essere effettuata in base ai livelli pressori.

Pazienti anziani

Il dosaggio deve essere adattato in base alla funzionalità renale (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Bambini con ipertensione arteriosa di età pari o superiore a 6 anni

L’esperienza clinica sull’impiego di Enalapril nei bambini con ipertensione arteriosa è limitata (vedere le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego», «Farmacodinamica», «Farmacocinetica»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente, alla risposta pressoria al trattamento e al peso corporeo. La dose raccomandata iniziale è di 2,5 mg* per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg* per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. Assumere Enalapril una volta al giorno. Il dosaggio deve essere adattato in base alle esigenze, fino a un massimo di 20 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e fino a 40 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (vedere le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Bambini»).

L’Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di dati.

Bambini.

Da utilizzare nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

L’Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili riguardo al sovradosaggio sono limitati. I principali segni di sovradosaggio, secondo le informazioni disponibili, sono una marcata ipotensione arteriosa che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde al blocco del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, bradicardia, vertigini, ansia e tosse.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può prendere in considerazione la necessità di infusioni di angiotensina II e/o somministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato assunto di recente, si raccomandano misure per l’eliminazione del maleato di enalapril (ad esempio vomito indotto artificialmente, lavanda gastrica, assunzione di assorbenti e solfato di sodio). L’enalaprato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»: Pazienti sottoposti ad emodialisi). In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicato il trattamento con pacemaker cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni elettrolitiche e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Nella maggior parte dei casi, l'uso di Enalapril è stato associato a effetti collaterali di lieve entità, di carattere temporaneo e che non hanno richiesto l'interruzione della terapia.

Apparato emopoietico: anemia (inclusa aplastica ed emolitica), neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Sistema endocrino: sindrome da alterata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: ipoglicemia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sistema nervoso e psichiatrici: depressione, cefalea, confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini, disturbi del sonno, sogni anomali.

Organi della vista: offuscamento della vista.

Sistema cardiovascolare: capogiri, ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, aritmie, angina pectoris, tachicardia, ipotensione ortostatica, accelerazione del battito cardiaco, infarto del miocardio o ictus, possibilmente dovuti a un eccessivo abbassamento della pressione in pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), fenomeno di Raynaud.

Sistema respiratorio: tosse, dispnea, rinorrea, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma, infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Apparato digerente: nausea, diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto, ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcere peptiche, stomatite/ulcere aftose, glossite, edema angioneurotico intestinale.

Sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestasica, epatite con possibile necrosi, colestasi (inclusa ittero).

Pelle e tessuti sottocutanei: eruzioni cutanee, ipersensibilità/edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), sudorazione aumentata, prurito, orticaria, alopecia, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatologico complesso che includeva alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti collaterali possono anche manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Apparato urinario: alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria, oliguria.

Sistema riproduttivo: impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: astenia, affaticamento aumentato, crampi muscolari, vampate di calore, acufene, sensazione di malessere, febbre.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero, aumento dell'azotemia, iponatriemia, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

Validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister. 2 o 10 blister in una confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PAO «Chimfarmfabrika «Chervona Zirka».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

61010, Ucraina, Kharkiv, via Gordienkivska, 1.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

ENALAPRIL

(ENALAPRIL)

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa contiene 10 mg (0,01 g) di maleato di enalapril.

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patate, povidone, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma rotonda, con linea di frattura e smusso.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), a base di singolo componente.

Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’Enalapril (maleato di enalapril) è un sale dell’acido malico dell’enalapril, derivato da due aminoacidi: L-alanina e L-prolina.

Meccanismo d’azione

L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, sostanza pressoria. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con conseguente aumento dell’attività renina plasmatica (a causa dell’inibizione del feedback negativo tra l’angiotensina II e il rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L’ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, l’enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo fenomeno nell’effetto terapeutico del farmaco non è ancora chiaro.

Il meccanismo principale di riduzione della pressione arteriosa è legato all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’Enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.

L’uso di Enalapril nell’ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, senza un aumento significativo della frequenza cardiaca.

L’ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti, il raggiungimento della riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L’interruzione improvvisa del farmaco non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un’inibizione efficace dell’ACE si ottiene generalmente entro 2-4 ore dall’assunzione orale di una dose singola di enalapril. L’effetto antipertensivo inizia generalmente entro 1 ora e il massimo abbassamento della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore dall’assunzione. La durata dell’effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con le dosi raccomandate, l’effetto antipertensivo ed emodinamico persiste per almeno 24 ore.

Nei pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente accompagnata da una diminuzione della resistenza periferica arteriosa con aumento della gittata cardiaca e lieve accelerazione o nessuna variazione della frequenza cardiaca. Dopo l’assunzione del farmaco aumenta il flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare non cambia. Non sono stati osservati segni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con valori iniziali bassi di filtrazione glomerulare, questi valori aumentano.

Nei pazienti con o senza diabete, affetti da malattia renale, dopo l’assunzione di enalapril si osserva una riduzione dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e della proteina urinaria totale.

Quando somministrato con diuretici tiazidici, l’effetto ipotensivo di Enalapril è almeno additivo. L’Enalapril può ridurre o prevenire l’ipokaliemia indotta dai tiazidici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, l’assunzione orale o per via endovenosa di Enalapril è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione sanguigna. La gittata cardiaca aumenta e la frequenza cardiaca (solitamente elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Si riduce anche la pressione nei capillari polmonari. Migliora la tolleranza all’esercizio fisico e si riduce la gravità dell’insufficienza cardiaca, valutata secondo i criteri della NYHA (New York Heart Association). Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l’enalapril rallenta la progressione della dilatazione/ipertrofia miocardica e dell’insufficienza cardiaca, come dimostrato dalla riduzione del volume telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

Nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, l’assunzione di enalapril riduce il rischio di infarto del miocardio e di ricovero ospedaliero per angina instabile.

Farmacologia clinica nei bambini

L’esperienza d’uso nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa è limitata. Nei bambini con ipertensione arteriosa, l’assunzione di enalapril una volta al giorno riduce il valore minimo della pressione arteriosa in modo dose-dipendente.

Il profilo degli effetti collaterali nei bambini non differisce da quello negli adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’enalapril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel siero si raggiunge entro 1 ora. Il grado di assorbimento dell’enalapril dopo assunzione orale è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento di Enalapril per via orale. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’ACE. La concentrazione massima di enalaprilato nel siero si osserva circa 4 ore dopo l’assunzione della dose di enalapril.

La semivita efficace (T½) dell’enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore.

Distribuzione

Nell’intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, meno del 60% dell’enalaprilato è legato alle proteine sieriche.

Biotrasformazione

A parte la sua trasformazione in enalaprilato, non esistono prove di un significativo metabolismo ulteriore dell’enalapril.

Eliminazione

L’enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l’enalaprilato (circa il 40% della dose) e l’enalapril inalterato (circa il 20%).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con insufficienza renale, l’esposizione a enalapril e enalaprilato aumenta. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC dell’enalaprilato allo stato stazionario è circa il doppio rispetto ai pazienti con funzione renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC aumenta di circa 8 volte. In questo caso, la semivita efficace dell’enalaprilato si allunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario si prolunga (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo sistemico mediante emodialisi. Il clearance dell’enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell’ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta nei pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’enalapril, a uno qualsiasi degli eccipienti o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE.
• Anamnesi di edema angioneurotico associato all’uso di inibitori dell’ACE.
• Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.
• Gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Non somministrare Enalapril con farmaci contenenti aliskiren a pazienti con diabete o con compromissione della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Terapia ipotensiva

L’assunzione concomitante di questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’assunzione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio

Gli inibitori dell’ACE potenziano la perdita di potassio indotta dai diuretici. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), nonché di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, può causare un aumento significativo dei livelli sierici di potassio. Se questi farmaci sono indicati per ipokaliemia, devono essere usati con cautela, con monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Diuretici (tiazidici o ad ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l’assunzione di sale o iniziando la terapia con una bassa dose di enalapril.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno mostrato che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e di farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia concomitante e nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati»).

Litio nel siero

Con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e litio sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli sierici di litio e il rischio di intossicazione. Non è raccomandato l’uso di enalapril con litio; se questa combinazione è necessaria, è necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/ipnotici

L’assunzione concomitante di determinati anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Antinfiammatori non steroidei, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

Gli antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l’effetto ipotensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o degli inibitori dell’ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’uso concomitante di FANS, inclusi inibitori della COX-2, e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE determina un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e può causare alterazioni della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Raramente può svilupparsi un’insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione renale (ad es. anziani o pazienti con volume ematico ridotto, inclusi quelli in trattamento con diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela in pazienti con compromissione renale. I pazienti devono assumere sufficiente liquidi e devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della funzione renale all’inizio e periodicamente durante la terapia concomitante.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Il blocco doppio (ad es. aggiunta di un inibitore dell’ACE a un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a singoli casi con attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzione renale e dei livelli elettrolitici. Nei pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, il blocco doppio del RAAS è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS. Non somministrare Enalapril con aliskiren a pazienti con diabete o compromissione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Controindicazioni» o «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Preparati a base di oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono edema del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con iniezioni di oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con un inibitore dell’ACE, incluso enalapril.

Inibitori mTOR

L’uso concomitante con inibitori mTOR (ad es. temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di edema angioneurotico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ACE.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L’uso concomitante di enalapril con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti è sicuro.

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina

Nei pazienti con malattia aterosclerotica confermata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un solo farmaco sul RAAS. Il blocco doppio (ad es. combinazione di inibitore dell’ACE con antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi individualmente determinati e accompagnato da un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Avvertenze particolari e precauzioni di impiego.

Ipotensione sintomatica

L’ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con Enalapril, l’ipotensione sintomatica si verifica più frequentemente in caso di ipovolemia, ad es. dovuta a terapia con diuretici, restrizione del sale, pazienti in emodialisi, diarrea o vomito (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. Si verifica più spesso in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, che assumono alte dosi di diuretici ad ansa, con iponatriemia o compromissione renale. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con Enalapril sotto controllo medico. Il monitoraggio deve essere particolarmente attento in caso di modifica della dose di Enalapril e/o del diuretico. Analogamente, si deve monitorare attentamente i pazienti con malattia coronarica o patologie vascolari cerebrali, in cui un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può causare infarto del miocardio o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa soluzione fisiologica. L’ipotensione transitoria dopo assunzione di Enalapril non è una controindicazione per la prosecuzione della terapia, che può riprendere normalmente dopo il ripristino del volume ematico e la normalizzazione della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione normale o ridotta, Enalapril può ulteriormente abbassare la pressione arteriosa. Questa reazione è prevista e generalmente non giustifica l’interruzione del trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il diuretico e/o Enalapril.

Stenosi aortica o mitralica/ipertrofica cardiomiopatia

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro. Devono essere evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») e alla risposta al trattamento. Per questi pazienti, la pratica medica standard prevede un controllo regolare del potassio e della creatinina sierica.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzione renale con l’assunzione di enalapril, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o malattia renale, inclusa stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente e trattata adeguatamente, l’insufficienza renale associata all’enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione, senza malattia renale prima del trattamento, l’enalapril con diuretici ha causato un lieve e transitorio aumento dell’azotemia e della creatinina sierica. In questi casi, può essere necessario ridurre la dose e/o interrompere il diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell’arteria renale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»: ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare

Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante in trattamento con inibitori dell’ACE. La perdita della funzione renale può verificarsi anche con minimi cambiamenti della creatinina sierica. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con basse dosi, sotto stretto controllo medico, con titolazione cautelativa e monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza sull’uso di Enalapril in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento con Enalapril non è raccomandato per questi pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, gli inibitori dell’ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante e (talvolta) morte. Il meccanismo di questo quadro rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell’ACE e sviluppano ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono interrompere il farmaco e devono essere sottoposti a un appropriato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori complicanti, la neutropenia è rara. Enalapril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collagene vascolare, in terapia immunosoppressiva, con allopurinolo o procainamide, o con combinazioni di questi fattori, specialmente se già presente compromissione renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non rispondenti alla terapia antibiotica intensiva. In questi pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico del numero di leucociti e i pazienti devono segnalare qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/edema angioneurotico

Con l’uso di inibitori dell’ACE, inclusi Enalapril, sono stati descritti casi isolati di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe, che si manifesta in diversi periodi del trattamento. In questi casi, il trattamento con Enalapril deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un monitoraggio continuo fino alla completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo questo il monitoraggio può essere interrotto. Anche quando si verifica solo un edema della lingua senza difficoltà respiratorie, i pazienti possono richiedere un prolungamento del monitoraggio, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi fatali dovuti a edema angioneurotico della laringe o della lingua. Se l’edema si localizza sulla lingua, fessura glottidea o laringe, specialmente in pazienti con precedenti interventi chirurgici sulle vie aeree, può svilupparsi un’ostruzione delle vie aeree. Quando si sospetta coinvolgimento della lingua, faringe o laringe che possa causare ostruzione, si deve iniziare immediatamente un trattamento appropriato, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell’ACE, l’edema angioneurotico si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non legato all’uso di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di svilupparlo anche durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori mTOR (ad es. temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di edema angioneurotico.

Reazioni anafilattoidi durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE prima dell’inizio dell’iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell’ACE durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti in dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad es. AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con inibitore dell’ACE, si sono verificate occasionalmente reazioni anafilattoidi. Pertanto, per questi pazienti si raccomanda di considerare l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un farmaco antipertensivo di un’altra classe.

Ipopotensione

Nei pazienti con diabete in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina e che iniziano la terapia con inibitore dell’ACE, si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia, specialmente nei primi mesi di terapia concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Tosse

È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Generalmente, la tosse è non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi, essa può essere corretta aumentando il volume ematico.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi enalapril, in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli sierici di potassio. Il rischio di iperkaliemia è aumentato in pazienti con insufficienza renale, compromissione della funzione renale, età > 70 anni, diabete, stati transitori (in particolare disidratazione), scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci che possono aumentare il potassio sierico (ad es. eparina). In particolare, l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con compromissione renale può causare un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’uso concomitante di enalapril e uno dei farmaci sopra menzionati è considerato necessario, deve essere usato con cautela, con controllo regolare del potassio sierico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina

La combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II deve essere limitata a casi individualmente determinati, con attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Lattosio

Enalapril contiene lattosio e pertanto non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio. Enalapril contiene meno di 100 mg di lattosio per compressa.

Caratteristiche etniche

Come altri inibitori dell’ACE, enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di condizioni a bassa renina nella popolazione nera con ipertensione arteriosa.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Gli inibitori dell’ACE sono controindicati in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato in gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere interrotto immediatamente e, se possibile, iniziato un trattamento alternativo.

Le conclusioni epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione a inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. È noto che l’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Al momento della prescrizione di enalapril, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Nei casi in cui l’assunzione di inibitori dell’ACE avviene durante la gravidanza, si devono effettuare esami ecografici periodici per valutare lo spazio intraamniotico. Tuttavia, sia medici che pazienti devono sapere che l’oligoidramnios può svilupparsi anche dopo danni irreversibili al feto.

Se l’uso di inibitori dell’ACE avviene nel II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzione renale e lo sviluppo cranico dell’embrione.

I neonati di madri che hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia. L’Enalapril, che può attraversare la placenta, può essere parzialmente rimosso dal neonato mediante dialisi peritoneale; teoricamente, potrebbe essere rimosso con trasfusione di scambio, anche se non esiste esperienza clinica su questa procedura.

Allattamento

Dati farmacocinetici limitati indicano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sebbene queste concentrazioni siano considerate clinicamente insignificanti, l’uso di Enalapril non è raccomandato durante l’allattamento di neonati prematuri o lattanti nei primi settimane di vita, a causa del rischio teorico di effetti cardiovascolari e renali e per l’esperienza insufficiente. Nell’allattamento di lattanti più grandi, l’uso di Enalapril può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre, a condizione che il bambino sia monitorato per eventuali effetti collaterali.

Capacità di guidare veicoli a motore e usare macchinari.

Nel guidare veicoli a motore o usare macchinari, si deve considerare la possibile comparsa di vertigini o affaticamento aumentato.

Posologia e modo di somministrazione.

L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento delle compresse di Enalapril.

La dose deve essere adattata individualmente in base allo stato del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego») e alla risposta della pressione arteriosa.

La compressa da 10 mg deve essere ingoiata intera, senza fratturarla. Se il paziente necessita di dosi inferiori a 10 mg, si deve usare un medicinale con dose inferiore.

Ipertensione arteriosa

La dose del farmaco varia da una dose iniziale di 5 mg* (*usare nella dose appropriata) a una dose massima di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione e dello stato del paziente (vedi sotto). Enalapril deve essere assunto una volta al giorno. Nell’ipertensione arteriosa lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5*-10 mg.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone molto attivo (ad es. ipertensione renovascolare, alterazione dell’equilibrio idrosalino, scompenso cardiaco o ipertensione grave), può verificarsi un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa dopo la dose iniziale. A questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg* o inferiore, con inizio del trattamento sotto controllo medico.

Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare deficit di liquidi e rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg* o inferiore. Se possibile, il trattamento con diuretici deve essere interrotto 2-3 giorni prima dell’inizio di Enalapril. Si deve controllare la funzione renale e il livello di potassio sierico.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Insufficienza cardiaca/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dell’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta, Enalapril deve essere usato con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci o beta-bloccanti. La dose iniziale di Enalapril per pazienti con insufficienza cardiaca clinicamente manifesta o disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg*, con inizio del trattamento sotto stretto controllo medico per valutare l’effetto iniziale sulla pressione arteriosa. In assenza di effetto o dopo adeguata correzione dell’ipotensione sintomatica all’inizio del trattamento con Enalapril per insufficienza cardiaca, la dose deve essere gradualmente aumentata fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, da assumere una volta al giorno o divisa in due somministrazioni, a seconda della tollerabilità del paziente. L’adattamento della dose è raccomandato entro 2-4 settimane. Questo regime terapeutico riduce efficacemente la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca clinicamente manifesta. La dose massima è di 40 mg al giorno in due somministrazioni.

Titrazione proposta della dose di Enalapril per pazienti con insufficienza cardiaca/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Settimana	Dosaggio, mg/giorno
Settimana 1	dal 1° al 3° giorno: 2,5 mg*/giorno** in una singola dose dal 4° al 7° giorno: 5 mg*/giorno in due dosi
Settimana 2	10 mg/giorno in una o due dosi
Settimana 3 e 4	20 mg/giorno in una o due dosi

** È necessario usare il medicinale con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o in quelli che assumono diuretici (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sia prima che dopo l’inizio del trattamento con Enalapril, è necessario effettuare un rigoroso controllo della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedere la sezone «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), poiché sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) ulteriore insufficienza renale. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, si raccomanda una riduzione della dose prima di iniziare il trattamento con Enalapril. L’insorgenza di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di Enalapril non implica che tale ipotensione si manterrà durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere l’assunzione del medicinale. È inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale.

Dosaggio nell’insufficienza renale

In generale, deve essere aumentato l’intervallo tra le somministrazioni di enalapril e/o ridotta la dose del medicinale.

Condizione renale	Clearance della creatinina (CrCL), ml/min	Dose iniziale, mg/giorno
Alterazioni lievi	30 < CrCL < 80 ml/min	5*-10 mg
Alterazioni moderate	10 < CrCL ≤ 30 ml/min	2,5 mg*
Alterazioni marcate. Solitamente questi pazienti sono in emodialisi	CrCL ≤ 10 ml/min	2,5 mg* nei giorni della dialisi***

***Vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»: pazienti sottoposti ad emodialisi.

L'Enalapril viene rimosso mediante emodialisi. La dose deve essere aggiustata nei giorni in cui non viene effettuata l'emodialisi, in base ai livelli di pressione arteriosa.

Pazienti di età avanzata

La dose deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Bambini con ipertensione arteriosa di età pari o superiore a 6 anni

L'esperienza clinica con Enalapril nei bambini con ipertensione arteriosa è limitata (vedere i paragrafi «Caratteristiche particolari di impiego», «Farmacodinamica», «Farmacocinetica»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente, alla risposta della pressione arteriosa al trattamento e al peso corporeo. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg* per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg* per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. Assumere Enalapril una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alle esigenze fino a un massimo di 20 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (vedere i paragrafi «Caratteristiche particolari di impiego» e «Bambini»).

L'Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2 a causa della mancanza di dati.

Bambini.

Da utilizzare nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

L'Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2 a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili riguardo al sovradosaggio del farmaco sono limitati. I principali segni di sovradosaggio, secondo i dati disponibili, sono una marcata ipotensione arteriosa, che inizia circa 6 ore dopo l'assunzione del farmaco e corrisponde all'inibizione del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale. Si può prendere in considerazione l'infusione di angiotensina II e/o l'amministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato assunto recentemente, si raccomandano misure per l'eliminazione del maleato di enalapril (ad esempio, provocazione artificiale del vomito, lavanda gastrica, assunzione di assorbenti e solfato di sodio). L'Enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»: Pazienti sottoposti ad emodialisi). In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicata la terapia con pacemaker cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni elettrolitiche e il livello di creatinina nel siero.

Reazioni avverse.

Nella maggior parte dei casi, l'uso di Enalapril è stato associato a effetti collaterali lievi, di carattere temporaneo e che non hanno richiesto l'interruzione della terapia.

Dal sistema ematico: anemia (inclusa aplastica ed emolitica), neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Dal sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: ipoglicemia (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Dal sistema nervoso e psichico: depressione, cefalea, confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini, disturbi del sonno, sogni anomali.

Da organi della vista: visione offuscata.

Dal sistema cardiovascolare: vertigini, ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore retrosternale, aritmie, angina pectoris, tachicardia, ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto del miocardio o ictus, possibilmente dovuti a un eccessivo abbassamento della pressione in pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»), fenomeno di Raynaud.

Dal sistema respiratorio: tosse, dispnea, rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma, infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Dal tratto gastrointestinale: nausea, diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto, ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcere peptiche, stomatite/ulcere aftose, glossite, angioedema intestinale.

Dal sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestatica, epatite, inclusa necrosi, colestasi (inclusa itterizia).

Da cute e tessuti sottocutanei: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»), sudorazione aumentata, prurito, orticaria, alopecia, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatologico complesso, che comprende alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti collaterali possono anche verificarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Dal sistema urinario: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria, oliguria.

Dal sistema riproduttivo: impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni di somministrazione: astenia, affaticamento aumentato, crampi muscolari, vampate di calore, acufene, sensazione di malessere, febbre.

Modifiche degli esami di laboratorio: iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero, aumento dell'azotemia, iponatriemia, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

Scadenza. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull'imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 2 o 10 blister in un astuccio.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PJSC «Impianto farmaceutico chimico "Stella Rossa».

Indirizzo del produttore e luogo di attività.

61010, Ucraina, città di Kharkiv, via Gordeenko, 1.