Эналаприл н-тева

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Эналаприл Н-Тева (Enalapril Н-Teva)

Состав:

Действующие вещества: эналаприла малеат, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия гидрокарбонат, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые круглые, слегка выпуклые таблетки с тиснением «EL», «10» и риской разлома с одной стороны, гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретики. Код АТХ C09B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Лекарственное средство Эналаприл Н-Тева оказывает как антигипертензивное, так и диуретическое действие. Эналаприл и гидрохлоротиазид могут применяться для лечения артериальной гипертензии как по отдельности, так и в комбинации. Антигипертензивное действие обоих компонентов приблизительно аддитивно. Эналаприл может ослаблять потерю калия, наблюдаемую при применении гидрохлоротиазида. Антигипертензивное действие препарата Эналаприл Н-Тева обычно продолжается 24 часа.

Эналаприла малеат

Эналаприла малеат гидролизуется в печени до эналаприлата — ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АПФ — это пептидилдипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий вазоконстрикторным действием. Подавление АПФ приводит к снижению образования вазоконстрикторного ангиотензина II в тканях и плазме крови, что вызывает уменьшение секреции альдостерона и повышение концентрации калия в сыворотке крови. Повышение активности ренина в плазме крови связано с подавлением негативной обратной связи ангиотензина II при высвобождении ренина.

Поскольку АПФ также расщепляет брадикинин (вазодепрессорный пептид), ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и, таким образом, к активации системы простагландинов). Возможно, что этот механизм способствует возникновению гипотензивного действия ингибиторов АПФ и частично вызывает некоторые побочные эффекты.

Применение эналаприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления у пациентов в горизонтальном и вертикальном положении без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

В гемодинамических исследованиях эналаприл значительно снижает периферическое артериальное сопротивление. Обычно это не приводит к клинически значимым изменениям почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации.

Начало антигипертензивной активности у большинства пациентов обычно наблюдается через 1 час после перорального приема эналаприла, максимальный эффект достигается через 4–6 часов. Максимальный антигипертензивный эффект определенной дозы эналаприла наблюдался примерно через 3–4 недели.

При применении рекомендованной суточной дозы антигипертензивный эффект сохраняется даже при длительной терапии. Кратковременное прекращение приема эналаприла не приводит к быстрому чрезмерному повышению артериального давления (эффекту «рикошета»).

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — производное бензотиадиазина. Тиазиды действуют непосредственно на почки, усиливая экскрецию хлорида натрия и связанную с этим экскрецию воды. Клинически значимым основным местом действия является проксимальный отдел дистального канальца. Тиазиды ингибируют электронейтральный котранспорт натрия и хлорида в люминальной мембране выстилающих каналец клеток. Экскреция калия и магния увеличивается, а выведение кальция уменьшается. Гидрохлоротиазид вызывает низкую экскрецию гидрокарбоната, а экскреция хлорида превышает экскрецию натрия.

При применении гидрохлоротиазида может развиваться метаболический алкалоз. Гидрохлоротиазид активно секретируется в проксимальных канальцах. Диуретический эффект сохраняется при метаболическом ацидозе или метаболическом алкалозе.

Механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида считаются изменения баланса натрия, уменьшение объема внеклеточной воды и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов и снижение чувствительности к норадреналину и ангиотензину II.

Выведение электролитов и воды начинается через 2 часа после приема гидрохлоротиазида, максимальный эффект достигается через 3–6 часов и продолжается в течение 6–12 часов. Антигипертензивный эффект наступает только через 3–4 дня и может сохраняться до одной недели после окончания терапии.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в течение 1 часа. На основании показателя выведения с мочой объем абсорбции эналаприла при пероральном применении составляет приблизительно 60%. После абсорбции эналаприл быстро и обширно гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Максимальная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается через 3–4 часа после перорального приема эналаприла малеата. Эналаприл выводится преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% от дозы, и неизмененный эналаприл. За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, связано со связыванием с АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесное состояние концентраций эналаприлата в сыворотке крови достигается на 4-й день перорального применения эналаприла. Эффективный период полувыведения кумуляции эналаприлата после многократного перорального применения эналаприла составляет 11 часов. Прием пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в желудочно-кишечном тракте. Объем абсорбции и гидролиз эналаприла схожи при приеме различных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

После перорального применения гидрохлоротиазид относительно быстро абсорбируется. Биодоступность гидрохлоротиазида находится в диапазоне от 60 до 80%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) колеблется от 1,5 до 5 часов и в среднем составляет приблизительно 4 часа.

Распределение

В пределах всего диапазона терапевтических концентраций 60% эналаприлата связывается с белками сыворотки крови. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%.

Биотрансформация

За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками.

Выведение

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами препарата в моче являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% от дозы, и неизмененный эналаприл (приблизительно 20%). Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При пероральном применении как минимум 61% дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Одновременное применение эналаприла малеата и гидрохлоротиазида

Одновременное многократное применение эналаприла и гидрохлоротиазида незначительно или вообще не влияет на биодоступность этих препаратов. Комбинированная таблетка является биоэквивалентной отдельным компонентам, применяемым одновременно.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция эналаприла и эналаприлата. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) AUC эналаприлата в стабильном состоянии была приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, после введения 5 мг 1 раз в сутки. При тяжелой форме почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) AUC увеличилась приблизительно в 8 раз. При этом уровне почечной недостаточности эффективный период полувыведения эналаприлата удлиняется, а время достижения стабильного состояния задерживается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эналаприлат может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа. Клиренс эналаприлата при диализе составляет 62 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии у пациентов, у которых не удается должным образом контролировать артериальное давление с помощью монотерапии эналаприлом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), тиазидам и другим сульфонамидам (возможны перекрестные реакции) или к другим компонентам препарата.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека (например, связанного с предыдущей терапией ингибиторами АПФ), а также наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или пациентам, находящимся на диализе.
• Клинически значимые электролитные нарушения (гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия).
• Тяжелые нарушения функции печени (печеночная прекома/кома).
• Беременность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Лечение препаратом Эналаприл Н-Тева можно начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эналаприл+гидрохлоротиазид

Другие антигипертензивные средства

Одновременное применение этих препаратов может усиливать гипотензивное действие эналаприла и гидрохлоротиазида. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Литий

Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. Одновременное применение тиазидных диуретиков может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсического действия лития при применении ингибитора АПФ. Применение препарата одновременно с препаратами лития не рекомендуется, однако если такая комбинация необходима, требуется тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При длительном применении НПВП антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может ослабляться, также могут уменьшаться диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.

НПВП и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект в отношении повышения уровня калия в сыворотке крови и могут привести к ухудшению функции почек. Обычно эти явления носят обратимый характер. В редких случаях может развиваться острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (например, у пожилых лиц или у пациентов с дегидратацией).

Эналаприл

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и риску развития артериальной гипотензии в начале лечения эналаприлом. Гипотензивное действие можно ослабить путем отмены диуретика, увеличения объема жидкости в организме или увеличения потребления соли, либо начиная лечение с низких доз эналаприла.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/наркотики

Совместный прием определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антидиабетические средства

Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что совместное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Такой эффект более вероятен в течение первых недель совместной терапии и у пациентов с нарушениями функции почек.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические средства и β-блокаторы

Эналаприл можно безопасно применять вместе с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и β-блокаторами.

Препараты золота

Редко сообщалось о развитии нитритоподобных реакций (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) у пациентов, получавших инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) одновременно с ингибитором АПФ, включая эналаприл.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих этот препарат, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует проявлять осторожность при одновременном применении эналаприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобный амилориду. Поэтому не рекомендуется сочетание эналаприла с вышеуказанными лекарственными средствами. Если показано одновременное применение таких препаратов, лечение следует проводить с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Циклоспорин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид

Антигипертензивные препараты (например, другие диуретики, бета-блокаторы), нитраты, вазодилататоры, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, алкоголь

Усиление гипотензивного действия гидрохлоротиазида.

Анальгетики, противовоспалительные средства, производные салициловой кислоты, индометацин, другие НПВП

Ослабление антигипертензивного и диуретического эффекта; при приеме салицилатов в высокой дозе — усиление токсического действия салицилатов на ЦНС. При гиповолемии может возникнуть острая почечная недостаточность.

Поваренная соль

Ослабление антигипертензивного эффекта.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), глюкокортикостероиды, АКТГ, карбеноксолон, амфотерицин В, пенициллин G, салицилаты или злоупотребление слабительными средствами

Усиление выведения калия и/или магния.

Удлинение интервала QT (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышенный риск развития желудочковой тахикардии torsades de pointes.

Гликозиды наперстянки

Действие и побочные реакции гликозидов наперстянки могут усиливаться при наличии гипокалиемии и/или гипомагниемии.

Катехоламины (например, адреналин)

Ослабление эффекта вследствие гидрохлоротиазида.

Снотворные средства, наркотики, анестетики

Значительное снижение артериального давления (информация для анестезиологов о лечении препаратом Эналаприл Н-Тева).

Аллопуринол, иммуносупрессанты, системные кортикостероиды, прокаинамид

Снижение количества лейкоцитов в крови, лейкопения.

Цитостатики (например, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат)

Усиление костномозговой токсичности (особенно гранулоцитопении).

Пероральные антидиабетические средства (например, сульфонилмочевина, бигуаниды), инсулин и препараты, снижающие уровень мочевой кислоты

Ослабление эффекта вследствие гидрохлоротиазида.

Холестирамин и колестирамин

Снижение всасывания гидрохлоротиазида.

Курареподобные миорелаксанты

Усиление или удлинение миорелаксирующего действия вследствие гидрохлоротиазида (информация для анестезиологов о лечении препаратом Эналаприл Н-Тева).

Метилдопа

Отдельные случаи гемолиза вследствие образования антител к гидрохлоротиазиду.

Особенности применения.

Эналаприл+гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

В редких случаях у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Вероятность развития симптоматической артериальной гипотензии выше у пациентов с артериальной гипертензией, принимающих эналаприл+гидрохлоротиазид, при снижении объема циркулирующей крови, например, вследствие терапии диуретиками, применения диеты с ограниченным потреблением соли, при диарее или рвоте (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У таких пациентов следует регулярно, через определенные промежутки времени, определять уровень электролитов в крови. Симптоматическая артериальная гипотензия отмечалась у пациентов с гипертонической болезнью с сердечной недостаточностью, независимо от наличия сопутствующей почечной недостаточности. Она чаще возникает у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, о чем свидетельствует применение высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемия или функциональные нарушения функции почек. Лечение таких пациентов следует начинать под медицинским наблюдением, за состоянием пациентов необходимо внимательно следить при коррекции дозы данного лекарственного средства и/или диуретика. Подобный подход следует применять и к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При возникновении артериальной гипотензии пациента необходимо уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно 0,9% раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для продолжения лечения препаратом, который можно применять после повышения артериального давления на фоне восстановления объема крови.

Нарушения функции почек

Лекарственное средство Эналаприл Н-Тева не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл/мин и >30 мл/мин), пока путем титрования эналаприла не будет установлено, что пациенту необходима именно такая доза, как в данной лекарственной форме (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, которые не имеют в анамнезе заболеваний почек, при одновременном применении эналаприла и диуретика наблюдалось увеличение концентрации мочевины крови и креатинина сыворотки крови (см. раздел «Особенности применения. Гидрохлоротиазид. Нарушения функции почек»). В этом случае необходимо прекратить применение препарата. Такие случаи могут свидетельствовать о наличии стеноза почечной артерии (см. раздел «Особенности применения. Эналаприл. Реноваскулярная гипертензия»).

Гиперкалиемия

При комбинированном применении эналаприла и низкодозового диуретика нельзя исключить возможность развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения. Эналаприл. Гиперкалиемия»).

Литий

Как правило, не рекомендуется применять литий в комбинации с эналаприлом и диуретиками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эналаприл

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все другие вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять пациентам с обструкцией путей оттока из левого желудочка. Применение таких препаратов следует избегать при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушения функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, которая наблюдалась преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, обычно обратима.

Реноваскулярная гипертензия

Риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается при лечении пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки с помощью ингибиторов АПФ. При этом нарушения функции почек могут сопровождаться только незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови. Для таких больных лечение препаратом следует начинать с низких доз, которые применяют под строгим медицинским наблюдением, с обеспечением тщательного подбора доз и мониторинга функции почек.

Трансплантация почки

Опыт применения эналаприла пациентам, которым недавно была проведена трансплантация почки, отсутствует. Соответственно, не рекомендуется применять эналаприл для таких больных.

Печеночная недостаточность

В отдельных случаях применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и прогрессировал до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома остается неясным. При появлении у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, желтухи или заметного повышения уровня печеночных ферментов, прием ингибиторов АПФ следует прекратить и обеспечить соответствующий медицинский контроль.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, сообщалось о появлении нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Нейтропения возникает редко у пациентов с нормальной функцией почек и отсутствием других осложняющих факторов. Эналаприл следует с особой осторожностью назначать пациентам с коллагенозом с поражением сосудов, при лечении иммунносупрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом или при комбинации указанных факторов, особенно у больных с уже существующими нарушениями функции почек. У некоторых из таких пациентов наблюдались серьезные инфекции, которые в отдельных случаях не поддаются лечению с применением интенсивной антибиотикотерапии. При назначении эналаприла указанным больным рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов и проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любых признаках инфекции.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

У пациентов, которые применяют ингибиторы АПФ, в том числе эналаприл, сообщалось о возникновении ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, который может развиваться в любой момент в период лечения. В таких случаях следует немедленно отменить эналаприл и установить надлежащий контроль за состоянием пациента, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Даже тогда, когда происходит отек только языка без нарушения дыхания, пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных случаях, вызванных ангионевротическим отеком гортани или языка. У пациентов с отеком языка, голосовой щели или гортани возможен риск развития обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов с хирургическим лечением дыхательных путей в анамнезе. В случае ангионевротического отека языка, голосовой щели или гортани, способного вызвать обструкцию дыхательных путей, необходимо немедленно начать соответствующую терапию, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или мероприятия, направленные на обеспечение проходимости дыхательных путей.

Согласно сообщениям, у представителей негроидной расы чаще отмечались случаи развития ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас, которые получали ингибиторы АПФ.

Риск возникновения ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ может быть выше у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением ингибитора АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном можно начинать только через 36 часов после приема последней дозы эналаприла. Лечение эналаприлом можно начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, с сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без нарушения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо проявлять осторожность при начале применения ракекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизирующей терапии против яда насекомых

В отдельных случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии против яда насекомых, наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитие таких реакций можно предотвратить путем временной отмены терапии ингибитором АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза ЛПНП

В отдельных случаях у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ, во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитие таких реакций можно предотвратить путем временной отмены терапии ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Сообщалось о возникновении анафилактоидных реакций у пациентов, проходящих процедуру гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, AN 69®) и одновременно получающих ингибитор АПФ. Для таких пациентов необходимо использовать диализные мембраны другого типа или антигипертензивные средства другого класса (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с сахарным диабетом

Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинают принимать ингибитор АПФ, следует рекомендовать тщательно проверять уровень сахара в крови, особенно в течение первого месяца терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Обычно такой кашель является непродуктивным, стойким и исчезает после прекращения лечения. Кашель, вызванный применением ингибитора АПФ, следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Проведение хирургических вмешательств/анестезия

Во время больших хирургических вмешательств или анестезии препаратами, которые вызывают артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II за счет компенсаторного высвобождения ренина. Артериальная гипотензия, возникающая благодаря этому механизму, может быть скорректирована путем увеличения объема циркулирующей крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперкалиемия

У отдельных пациентов, которые лечились ингибиторами АПФ, в том числе эналаприлом, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препаратов, содержащих калий, или заменителей соли с калием, или одновременный прием с другими препаратами, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин). Гиперкалиемия может стать причиной серьезной и даже летальной аритмии. Если одновременное назначение эналаприла и любого из вышеупомянутых препаратов является необходимым, эти препараты следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сывороточный калий

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, которые принимают пищевые добавки, содержащие калий (в том числе заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Необходимо проявлять осторожность при применении калийсберегающих диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина пациентам, которые принимают ингибиторы АПФ. У таких пациентов следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Этнические особенности

Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл проявляет меньшую эффективность в отношении снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, что, возможно, связано с большей распространенностью низкорениновой формы артериальной гипертензии у лиц этой расы.

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) лекарственное средство Эналаприл Н-Тева можно применять только после очень критической оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут вызвать азотемию. У пациентов с нарушениями функции почек может возникать кумулятивный эффект лекарственного средства. В случае прогрессирования почечной недостаточности, характеризующейся повышением содержания общего азота в крови без белкового азота, необходимо критически рассмотреть вопрос о дальнейшем лечении. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии диуретиками (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения функции печени

Следует с осторожностью применять тиазидные препараты пациентам с печеночной недостаточностью или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже незначительные изменения водно-электролитного баланса могут привести к развитию печеночной комы (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения. Эналаприл. Печеночная недостаточность»).

Метаболические и эндокринные эффекты

Препараты из группы тиазидов способны нарушать толерантность к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов. На фоне терапии тиазидными диуретиками может манифестировать латентный сахарный диабет.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками. Терапия тиазидными диуретиками может вызывать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию является дозозависимым. Эналаприл может увеличивать содержание мочевой кислоты в моче и таким образом ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Нарушения электролитного баланса

Как и у других пациентов, получающих диуретическую терапию, следует регулярно, через определенные промежутки времени, определять уровень электролитов в крови.

Тиазиды (в том числе гидрохлоротиазид) могут вызывать нарушения водного или электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками, которые могут указывать на нарушения водно-электролитного баланса, являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, возбуждение, боли в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота или рвота.

Несмотря на то, что на фоне применения тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, сопутствующая терапия эналаприлом может уменьшать гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Наибольший риск возникновения гипокалиемии наблюдается у больных циррозом печени, пациентов с ускоренным диурезом, недостаточным пероральным поступлением в организм электролитов и у больных, которые получают сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов с отеками в жаркую погоду может возникать гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно является незначительным и не требует лечения.

Тиазидные препараты могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать кратковременное незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальцемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Применение препаратов группы тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез.

Установлено, что тиазидные препараты способны усиливать выведение магния с мочой, что может приводить к развитию гипомагниемии.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НРК) [базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР)] с увеличением суммарной дозы экспозиции гидрохлоротиазида был отмечен в двух эпидемиологических исследованиях на основе информации Датского национального регистра онкозаболеваний. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать как возможный механизм развития НРК.

Необходимо проинформировать пациентов, которые применяют гидрохлоротиазид, о риске развития НРК и рекомендовать им регулярно проверять свою кожу на наличие любых новых поражений и своевременно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. С целью уменьшения риска возникновения рака кожи необходимо рекомендовать пациентам профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетового излучения, или использование соответствующих средств защиты во время пребывания под действием солнечных или ультрафиолетовых лучей. Подозрительные поражения кожи необходимо немедленно обследовать, при необходимости — с применением гистологических исследований биопсийного материала. Необходимо пересмотреть применение гидрохлоротиазида у пациентов с НРК в анамнезе (см. также раздел «Побочные реакции»).

Антидопинговый тест

Гидрохлоротиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может вызывать положительную реакцию при проведении антидопингового теста.

Беременность

Пациенткам, которые планируют забеременеть, следует перевести на альтернативное антигипертензивное средство с установленным профилем безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности терапию гидрохлоротиазидом необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение альтернативными средствами (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Лекарственные средства, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме.

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида сообщали о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, лекарственное средство Эналаприл Н-Тева следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее был ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Другое

Во время приема тиазидных препаратов могут возникать реакции повышенной чувствительности независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы. Сообщалось о случаях обострения системной красной волчанки или перехода в активную фазу.

Лактоза. Этот лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Применение ингибиторов АПФ и гидрохлоротиазида в период беременности противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы АПФ

Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может вызвать развитие фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, гипотензию, гиперкалиемию). Если применение ингибиторов АПФ произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.

Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре. Исследований на животных недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении во II и III триместрах беременности гидрохлоротиазид за счет своего фармакологического действия может нарушить фетоплацентарный кровоток и вызвать желтуху у плода или новорожденного ребенка, электролитный дисбаланс и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии у беременных, поскольку вместо благоприятного влияния на течение заболевания он повышает риск уменьшения объема плазмы крови и ухудшает фетоплацентарный кровоток.

Период лактации

Лекарственное средство Эналаприл Н-Тева нельзя применять в период лактации. Эналаприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко.

В период лактации у женщин наблюдалось уменьшение или даже подавление лактации, связанное с применением тиазидов. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденного следует принять решение о прекращении лактации или прекращении лечения.

Если применение лекарственного средства Эналаприл Н-Тева считается необходимым, лактацию необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует учитывать возможность развития головокружения и слабости при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Лечение с применением этого лекарственного средства требует регулярного медицинского наблюдения. Из-за возможности возникновения индивидуальной реакции на препарат способность реагировать может измениться настолько, что это может нарушить способность активно участвовать в дорожном движении, управлять механизмами или работать без надежной опоры. Это в большей степени касается начала лечения, увеличения дозы, смены препарата и при сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Лечение артериальной гипертензии, как правило, следует начинать с одного действующего вещества в низкой дозе (с постепенным увеличением дозировки). Применение фиксированной комбинации препарата Эналаприл Н-Тева рекомендуется только после предварительной индивидуальной коррекции дозы (титрования дозы) отдельных компонентов (то есть эналаприла и гидрохлоротиазида). При клинической целесообразности возможно непосредственное переключение с монотерапии на фиксированную комбинацию.

Препарат Эналаприл Н-Тева можно принимать независимо от приёма пищи. Установленную суточную дозу необходимо принимать утром с большим количеством жидкости. Линия разлома предназначена исключительно для упрощения деления таблетки с целью облегчения её проглатывания и не обеспечивает разделение на одинаковые дозы.

Дозировка

Обычно суточная доза для пациентов, которым показана комбинированная терапия, составляет 1 таблетку препарата Эналаприл Н-Тева (соответственно 10 мг малеата эналаприла и 25 мг гидрохлоротиазида) в сутки.

Указание: поскольку при переходе с монотерапии эналаприлом на комбинацию Эналаприл Н-Тева может возникнуть чрезмерное снижение артериального давления, особенно у пациентов с дефицитом солей и/или жидкости (например, после рвоты, диареи, предыдущего лечения диуретиками), с тяжёлой сердечной недостаточностью, тяжёлой артериальной гипертензией или почечной гипертензией, такие пациенты должны находиться под наблюдением в течение примерно 8 часов.

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция дозы должна проводиться с особой тщательностью (титрование отдельных компонентов).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста возможно более выраженное снижение артериального давления при приёме препарата Эналаприл Н-Тева, чем у более молодых пациентов, поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдаются нарушения функции почек, чем у молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста необходимо соответствующее корректирование дозы. У пациентов в возрасте от 65 лет рекомендуется контроль артериального давления и функции почек.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Эналаприл Н-Тева у детей недостаточно подтверждены, поэтому не рекомендуется назначать данный препарат детям.

Передозировка.

Специальной информации по лечению передозировки препарата Эналаприл Н-Тева отсутствует. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Необходимо прекратить применение препарата Эналаприл Н-Тева и обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента. К рекомендуемым мерам относятся стимуляция рвоты, приём активированного угля и слабительных средств, если таблетки были приняты недавно, а также коррекция дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии по установленным процедурам.

Эналаприл

Основными известными на сегодня признаками передозировки являются выраженная артериальная гипотензия, начинающаяся примерно через 6 часов после приёма таблеток и сопровождающаяся блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. К симптомам, связанным с передозировкой ингибиторов АПФ, могут относиться циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащённое сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель. После приёма эналаприла в дозах 300 мг и 440 мг сообщалось об уровнях эналаприла в сыворотке крови, которые превышали нормальные уровни, отмеченные при терапевтических дозах, в 100 и 200 раз соответственно.

Рекомендуемым лечением передозировки является внутривенная инфузия физиологического раствора. При возникновении артериальной гипотензии пациенту необходимо придать противошоковое положение. При возможности также можно рассмотреть инфузию ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Если таблетки были приняты недавно, необходимо принять меры, направленные на элиминацию эналаприла (например, рвота, промывание желудка, введение адсорбентов и сульфата натрия). Эналаприлат может быть удалён из системного кровообращения путём гемодиализа. При брадикардии, резистентной к лечению, показано применение кардиостимулятора. Необходимо постоянно следить за показателями жизненно важных функций, уровнем электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид

Наиболее распространённые признаки и симптомы наблюдаются вследствие истощения электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), судороги, сонливость, спутанность сознания, циркуляторный шок и почечная недостаточность вследствие дегидратации из-за чрезмерного диуреза. Если одновременно применялся дигиталис, гипокалиемия может усилить сердечную аритмию.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. В каждой группе побочные реакции описываются в порядке уменьшения тяжести: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию вследствие дефицита Г-6-ФДГ); редко – нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – гипокалиемия, повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, гиперурикемия (вплоть до приступов подагры); нечасто – гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»), гипомагниемия; редко – гипергликемия, глюкозурия; очень редко – гиперкальциемия. При длительном непрерывном применении гидрохлоротиазид часто может вызывать нарушения водно-электролитного баланса, а именно гипокалиемию и гипонатриемию, а также гипермагниурию, гипомагниемию, гипохлоремию и гиперкальциемию. В результате потери электролитов и жидкости может развиваться метаболический алкалоз.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, депрессия; нечасто – спутанность сознания и судороги вследствие дегидратации и чрезмерного диуреза, сонливость, бессонница, нервозность, снижение либидо, периферическая нейропатия с парестезией, головокружение; редко – аномальные сновидения, нарушения сна, оглушение, парезы и мышечная слабость (вследствие гипокалиемии).

Со стороны органов зрения: очень часто – нечеткость зрения; редко – уменьшение выработки слезной жидкости; частота неизвестна – хориоидальный выпот.

Со стороны органов слуха: нечасто – шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – головокружение; нечасто – артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль в груди, нарушения сердечного ритма, стенокардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда или цереброваскулярный инсульт (возможно, вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы повышенного риска); редко – синдром Рейно, тромбоз и эмболия (вследствие гемоконцентрации, особенно у пожилых пациентов и при наличии заболеваний вен), васкулит.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и органов средостения: очень часто – сухой кашель; часто – одышка; нечасто – ринорея, боль в горле и охриплость голоса, бронхоспазм/астма; редко – инфильтраты в лёгких, респираторный дистресс (включая пневмонит и отёк лёгких со симптоматикой шока), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония; очень редко – острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто – диарея, боль в животе, изменение вкуса (преходящая потеря вкуса); нечасто – метеоризм, кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, потеря аппетита, раздражение слизистой оболочки желудка, сухость во рту, язва желудка; редко – стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко – ангионевротический отёк кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – печеночная недостаточность, некроз печени (может быть летальным), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), холестатическая желтуха, холецистит (особенно у пациентов с уже существующей желчнокаменной болезнью).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь (экзантема), повышенная чувствительность/ангионевротический отёк (сообщалось об ангионевротическом отёке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани); нечасто – повышенное потоотделение, зуд, крапивница, алопеция; редко – многоформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, экссудативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожный красный волчанка, эритродермия, буллезный эпидермолиз.

Сообщалось о комплексе симптомов, который мог включать некоторые или все из следующих симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительные результаты теста на антинуклеарные антитела, повышенная СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Могут возникать сыпь, фоточувствительность или другие дерматологические проявления. При лечении ингибиторами АПФ наблюдались псориазоподобные изменения кожи и онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: нечасто – мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – нарушение функции почек, почечная недостаточность (вследствие гиповолемии), протеинурия; редко – олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция; редко – гинекомастия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна – немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак). Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований была установлена связь между возникновением немеланомного рака кожи и суммарной дозой гидрохлоротиазида (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата: очень часто – слабость; часто – утомляемость; нечасто – приливы, недомагание, лихорадка.

Лабораторные показатели: часто – гиперкалиемия, повышение уровня сывороточного креатинина; нечасто – повышение уровня мочевины в крови, гипонатриемия; редко – повышение уровня печеночных ферментов, повышение концентрации сывороточного билирубина.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 2 или по 3, или по 5, или по 6, или по 10 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармацевтический завод Тева».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.