Емтрицитабин/тенофовира дисопроксила фумарат: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate)

Состав:

действующие вещества: эмтрицитабин; тенофовира дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; стеарат магния; Opadry II 31K80956 Blue (лактоза моногидрат; гипромеллоза; диоксид титана (Е 171); триацетин; индигокармин (Е 132) алюминиевый лак).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы синего цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «M117» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях. Код АТХ J05A R03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эмтрицитабин — это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовирдизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир — нуклеозидмонофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозинмонофосфата. Эмтрицитабин и тенофовир проявляют активность, специфическую к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при совместном применении в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию цепи ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих; in vitro и in vivo не выявлено свидетельств митохондриальной токсичности.

Противовирусная активность in vitro

Синергетическая противовирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнительные синергетические эффекты отмечались при комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность

In vitro. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых инфицированных ВИЧ-1 пациентов в связи с развитием мутаций M184V/I при применении эмтрицитабина или мутации K65R при применении тенофовира. Вирусы, резистентные к эмтрицитабину с мутацией M184V/I, были кросс-резистентны к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может также отбираться абакавиром или диданозином и приводит к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, имеющим мутацию K65R, следует избегать применения тенофовирдизопроксила фумарата. Кроме того, замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 отбирается тенофовиром и приводит к значительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

У пациентов с ВИЧ-1, у которых выявлено 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs), включая мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовирдизопроксилу фумарату.

In vivo. В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови у всех пациентов с подтвержденным уровнем РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 48, 96 или 144-й неделе или на момент преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. На 144-й неделе:

По результатам анализа, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5 %) изолятов, полученных от пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовирдизопроксил фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов, получавших ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение p < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера пациентов, получавших эмтрицитабин + тенофовирдизопроксил фумарат, и пациентов, получавших ламивудин/зидовудин).
Ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E.
Генотипическая резистентность к эфавирензу, в основном мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68 %) пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовирдизопроксил фумарат/эфавиренз, по сравнению с 21 из 29 (72 %) пациентов в группе сравнения.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 12 лет не установлены.

Клинические исследования препарата с участием педиатрических пациентов с ВИЧ-1 не проводились. Клиническая эффективность и безопасность применения препарата были установлены в исследованиях, проведенных с использованием эмтрицитабина и тенофовирдизопроксила фумарата в виде монотерапии.

Исследования эмтрицитабина

У большинства младенцев и детей в возрасте от 4 месяцев, принимавших эмтрицитабин, к 48 неделям достигнуто или поддерживалось полное подавление РНК ВИЧ-1 в плазме крови (у 89 % достигнуто ≤ 400 копий/мл и у 77 % достигнуто ≤ 50 копий/мл).

Исследования тенофовирдизопроксила фумарата

В исследовании GS-US-104-0321 87 пациентам с ВИЧ-1 в возрасте от 12 до 18 лет назначали тенофовирдизопроксил фумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с оптимизированной предварительной схемой (OBR) в течение 48 недель. Из-за ограничений исследования преимущество применения тенофовирдизопроксила фумарата по сравнению с плацебо на основании анализа уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 24-й неделе не было зафиксировано, однако ожидается польза для подростковых пациентов на основании экстраполяции данных у взрослых и сопоставимых фармакокинетических данных (см. раздел «Фармакокинетика»).

У пациентов, получавших лечение тенофовирдизопроксилом фумаратом или плацебо, средние Z-показатели минеральной плотности костной ткани (МПК) поясничного отдела позвоночника составляли -1,004 и -0,809, а средние Z-показатели МПК всего тела составляли -0,866 и -0,584 для тенофовирдизопроксила фумарата и плацебо соответственно. Средние изменения к 48-й неделе (конец двойной слепой фазы) составили -0,215 и -0,165 по Z-показателям МПК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 по Z-показателям МПК всего тела при применении тенофовирдизопроксила фумарата или плацебо соответственно. Средний коэффициент МПК был ниже при применении тенофовирдизопроксила фумарата по сравнению с плацебо. На 48-й неделе шесть подростков, принимавших тенофовирдизопроксил фумарат, и один подросток, принимавший плацебо, имели значительную потерю МПК поясничного отдела позвоночника (определено как > 4 %). У 28 пациентов, получавших лечение тенофовирдизопроксилом фумаратом в течение 96 недель, Z-показатели МПК снизились до -0,341 для поясничного отдела позвоночника и до -0,458 для всего тела.

В исследовании GS-US-104-0352 97 ранее леченных пациентов в возрасте от 2 до 12 лет со стабильным подавлением вируса в режиме со ставудином или зидовудином были рандомизированы на замену ставудина или зидовудина на тенофовирдизопроксил фумарат (n = 48) или продолжение исходной схемы лечения (n = 49) в течение 48 недель. На 48-й неделе 83 % пациентов в группе лечения тенофовирдизопроксилом фумаратом и 92 % пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию РНК ВИЧ-1 < 400 копий/мл. Разница в долях пациентов с уровнем < 400 копий/мл на 48-й неделе в основном была обусловлена более высоким числом пациентов, прекративших лечение, в группе применения тенофовирдизопроксила фумарата. При исключении отсутствующих данных 91 % пациентов в группе лечения тенофовирдизопроксилом фумаратом и 94 % пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию РНК ВИЧ-1 < 400 копий/мл на 48-й неделе.

Поступали сообщения о снижении МПК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших терапию тенофовирдизопроксилом фумаратом или ставудином/зидовудином, средние Z-показатели МПК поясничного отдела позвоночника составляли -1,034 и -0,498, а средние Z-показатели МПК всего тела — -0,471 и -0,386 соответственно. Средние изменения к 48-й неделе (конец рандомизированной фазы) составили 0,032 и 0,087 для Z-показателей МПК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 для Z-показателей МПК всего тела при применении тенофовирдизопроксила фумарата и ставудина/зидовудина соответственно. Средние изменения к 48-й неделе в поясничном отделе позвоночника были сопоставимы в группе лечения тенофовирдизопроксилом фумаратом и ставудином/зидовудином. Общий коэффициент изменения МПК всего тела в группе лечения тенофовирдизопроксилом фумаратом ниже, чем в группе лечения ставудином/зидовудином. Лечение только тенофовирдизопроксилом фумаратом без применения ставудина или зидовудина привело к значительной (> 4 %) потере МПК поясничного отдела позвоночника на 48-й неделе. Z-показатель МПК снизился на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела у 64 лиц, принимавших тенофовирдизопроксил фумарат в течение 96 недель. Z-показатели МПК не скорректированы с учетом роста и массы тела пациента.

В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 (9,0 %) педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию тенофовирдизопроксила фумарата, прекратили клинические исследования препарата из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Проводились клинические лабораторные исследования на предмет проксимальной почечной тубулопатии у пяти пациентов (5,6 %), четверо из которых прекратили лечение тенофовирдизопроксилом фумаратом (средняя продолжительность воздействия тенофовирдизопроксила фумарата — 331 неделя).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой пленочной оболочкой, и одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг + одной таблетки тенофовирдизопроксила фумарата, покрытой пленочной оболочкой, 300 мг была установлена после однократного приема натощак здоровыми добровольцами. После перорального приема препарата здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовирдизопроксил фумарат быстро всасывались, а тенофовирдизопроксил фумарат превращался в тенофовир. Максимальная концентрация (Cmax) эмтрицитабина и тенофовира достигается в сыворотке крови через 0,5–3,0 часа после приема натощак. Прием препарата с едой приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальной концентрации тенофовира. Значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax тенофовира увеличивались примерно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с жирной или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием препарата с едой.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял приблизительно 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабина или тенофовирдизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 мкг/мл до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 мкг/мл до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (примерно 9 % от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4 % дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовирдизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Эмтрицитабин также не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронилтрансферазу — фермент, ответственный за глюкуронидацию.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками, при этом полная доза обнаруживается в моче (примерно 86 %) и кале (примерно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде 3-х метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Тенофовир в основном выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой; после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Мнимый средний клиренс тенофовира составляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс — приблизительно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно от 12 до 18 часов.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не проводились.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола схожа.

Этническое происхождение

Нет клинически значимых фармакокинетических различий эмтрицитабина в зависимости от этнической группы пациентов. Фармакокинетика тенофовира специально не изучалась в различных этнических группах.

Дети

Исследования фармакокинетики препарата не проводились с участием детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Стационарная фармакокинетика тенофовира была определена у 8 ВИЧ-1-инфицированных подростков (12–18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте от 2 до 12 лет). Воздействие тенофовира у педиатрических пациентов, получавших пероральную дозу тенофовирдизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовирдизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, было сопоставимо с воздействием у взрослых, получавших ежедневные дозы тенофовирдизопроксила 245 мг (в виде фумарата). Фармакокинетические исследования с тенофовирдизопроксилом (в виде фумарата) не проводились с участием детей в возрасте до 2 лет. Фармакокинетика эмтрицитабина у новорожденных, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожа с наблюдаемой у взрослых.

Ожидается, что фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (в виде тенофовирдизопроксила фумарата) будет одинаковой у ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных подростков на основании сопоставимой экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у ВИЧ-1-инфицированных подростков и взрослых, а также сопоставимой экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных взрослых.

Почечная недостаточность

Недостаточно данных по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушениями функции почек после одновременного приема этих препаратов отдельно или в составе данного лекарственного средства. Параметры фармакокинетики в основном определялись после приема однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовирдизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированными пациентами с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась по исходным значениям клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения — при CrCl = 50–79 мл/мин; умеренные нарушения — при CrCl = 30–49 мл/мин и тяжелые нарушения — при CrCl = 10–29 мл/мин). Средняя (% CV — коэффициент вариации) экспозиция эмтрицитабина увеличивалась с 12 мкг•ч/мл (25 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг•ч/мл (6 %), 25 мкг•ч/мл (23 %) и 34 мкг•ч/мл (6 %) у лиц с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличивалась с 2 185 нг•ч/мл (12 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 3 064 нг•ч/мл (30 %), 6 009 нг•ч/мл (42 %) и 15 985 нг•ч/мл (45 %) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек к увеличению Cmax в плазме крови и снижению минимальной концентрации (Cmin).

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease — ESRD), которым требуется гемодиализ, экспозиция препарата значительно увеличивалась: в течение 72 часов — до 53 мкг•ч/мл (19 %) эмтрицитабина и в течение 48 часов — до 42 857 нг•ч/мл (29 %) тенофовира.

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовирдизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным CrCl 50–60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2–4-кратному повышению экспозиции тенофовира и нарушению функции почек.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не изучалась. Нет данных для получения рекомендаций по дозировке (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита В (HBV), с различной степенью печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных HBV пациентов была аналогична фармакокинетике у пациентов без HBV и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократная доза 245 мг тенофовирдизопроксила применялась неинфицированными ВИЧ пациентами с различной степенью печеночной недостаточности, определяемой по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих пациентов. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8 %) и 2 050 нг•ч/мл (50,8 %) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг/мл (46 %) и 2 310 нг•ч/мл (43,5 %) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг/мл (24,8 %) и 2 740 нг•ч/мл (44 %) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых. Препарат также назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет с устойчивостью к ингибиторам обратной транскриптазы или токсичностью, исключающей применение препаратов первого ряда (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Противопоказан детям в возрасте до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых

Поскольку данное лекарственное средство содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, возникающие при применении этих веществ по отдельности, могут возникнуть и при применении лекарственного средства. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии не изменялась при совместном применении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с применением каждого лекарственного средства по отдельности.

Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования взаимодействия показали, что вероятность опосредованных CYP450 взаимодействий эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами низка.

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственное средство не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственное средство не следует принимать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение лекарственного средства и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные средства, выделяющиеся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение лекарственного средства с другими лекарственными средствами, выделяющимися путем активной тубулярной секреции (например, с цидофовиром), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или одновременно применяемых лекарственных средств из-за конкуренции за этот путь выведения.

Следует избегать применения лекарственного средства с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, включая аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между лекарственным средством или его отдельным(-и) компонентом(-ами) и другими лекарственными средствами представлены в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», 2 раза в сутки — «b.i.d.», 1 раз в сутки — «q.d.»). При наличии таковых 90 % доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействие между лекарственным средством Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат

или его компонентом(-ами) и другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по направлениям лечения	Влияние на уровень концентрации лекарственных средств Среднее значение процентного изменения AUC, Cmax, Cmin с 90 % доверительными интервалами, если таковые имеются (механизм)	Рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством (эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дисопроксила фумарат 300 мг)
*ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА*
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир/тенофовир дисопроксила фумарат (300 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки/300 мг однократно в сутки)	Атазанавир: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 до ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10) Тенофовир: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения функции почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Дарунавир/ритонавир/тенофовир дисопроксила фумарат (300 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки/300 мг однократно в сутки)	Дарунавир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения функции почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Дарунавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Лопинавир/ритонавир/тенофовир дисопроксила фумарат (400 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки/300 мг однократно в сутки)	Лопинавир/ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 до ↑ 38) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 до ↑ 66)	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения функции почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)
Диданозин/тенофовир дисопроксила фумарат	Одновременный прием тенофовира дисопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %.	Одновременное применение данного лекарственного средства и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Повышенная системная экспозиция диданозина может увеличить риск связанных с диданозином побочных реакций. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дисопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки ассоциировали со значительным снижением числа лимфоцитов CD4, возможно, вследствие увеличения внутриклеточного взаимодействия фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Сниженную дозу диданозина 250 мг, применяемую одновременно с тенофовиром дисопроксилом, ассоциировали с высокими темпами вирусологической неэффективности при терапии несколькими контролируемыми комбинациями для лечения ВИЧ-1-инфекции.
Диданозин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось
Ламивудин/тенофовир дисопроксила фумарат	Ламивудин: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 до ↑ 15) Сmax: ↓ 24 % (↓ 44 до ↓ 12) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 4 % (↓ 15 до ↑ 8) Сmax: ↓ 102 % (↓ 96 до ↑ 108) Cmin: NC	Ламивудин и данное лекарственное средство не следует вводить одновременно (см. раздел «Особенности применения»).
Эфавиренз/тенофовир дисопроксила фумарат	Эфавиренз: AUC: ↓ 4 % (↓ 7 до ↓ 1)↓ Сmax: 4 % (↓ 9 до ↑ 2) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 до ↑ 6) Сmax: ↑ 7 % (↓ 6 до ↑ 22) Cmin: NC	Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
*ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА*
Противовирусные препараты при вирусе гепатита В (HBV)
Адефовира дипивоксил/тенофовир дисопроксила фумарат	Адефовира дипивоксил: AUC: ↓ 11 % (↓ 14 до ↓ 7) Сmax: ↓ 7 % (↓ 13 до ↓ 0) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 2 % (↓ 5 до ↑ 0) Сmax: ↓ 1 % (↓ 7 до ↑ 6) Cmin: NC	Адефовира дипивоксил и данное лекарственное средство не следует вводить одновременно (см. раздел «Особенности применения»).
Противовирусные препараты при вирусе гепатита С (HСV)
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг однократно в сутки) + атазанавир/ритонавир (300 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг однократно в сутки)1	Ледипасвир: AUC: ↑ 96 % (↑ 74 до ↓ 121) Сmax: ↑ 68 % (↑ 54 до ↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 до ↑ 150) Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 до ↑ 49) Атазанавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 до ↑ 84) Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 до ↑ 64) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 47 % (↑ 37 до ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 до ↑ 57)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля за функцией почек и отсутствия альтернативной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг однократно в сутки) + дарунавир/ритонавир (800 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг однократно в сутки)1	Ледипасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27 % (↓ 35 до ↓ 18) Сmax: ↓ 37 % (↓ 48 до ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 до ↑ 63) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 до ↑ 59) Сmax: ↑ 64 % (↑ 54 до ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 до ↑ 70)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля за функцией почек и отсутствия альтернативной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг однократно в сутки) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг однократно в сутки)	Ледипасвир: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 до ↓ 25) Сmax: ↓ 34 % (↓ 41 до ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 до ↑ 24) Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 до ↑ 123) Сmax: ↑ 79 % (↑ 56 до ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 до ↑ 197)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг однократно в сутки)	Ледипасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 до ↑ 50) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 до ↑ 110)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг однократно в сутки) + долутегравир (50 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг однократно в сутки)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Долутегравир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 до ↑ 71) Сmax: ↑ 61 % (↑ 51 до ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 до ↑ 126)	Коррекция дозы не требуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг однократно в сутки) + атазанавир/ритонавир (300 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг однократно в сутки)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 до ↑ 49) Велпатасвир: AUC: ↑ 142 % (↑ 123 до ↑ 164) Сmax: ↑ 55 % (↑ 41 до ↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 до ↑ 350) Атазанавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 до ↑ 61) Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 до ↑ 44) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 55 % (↑ 43 до ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 до ↑ 48)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг однократно в сутки) + дарунавир/ритонавир (800 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг однократно в сутки)	Софосбувир: AUC: ↓ 28 % (↓ 34 до ↓ 20) Сmax: ↓ 38 % (↓ 46 до ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 24 % (↓ 35 до ↓ 11) Cmin: ↔) Дарунавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 до ↑ 44) Сmax: ↑ 55 % (↑ 45 до ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 до ↑ 59)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг однократно в сутки) + лопинавир/ритонавир (800 мг однократно в сутки/200 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг однократно в сутки)	Софосбувир: AUC: ↓ 29 % (↓ 36 до ↓ 22) Сmax: ↓ 41 % (↓ 51 до ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % (↓ 41 до ↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 до ↑ 85) Лопинавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 42 % (↑ 27 до ↑ 57) Cmin: ↔	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг однократно в сутки) + ралтегравир (400 мг дважды в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг однократно в сутки)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 до ↑ 48) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 до ↑ 45) Сmax: ↑ 46 % (↑ 39 до ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 до ↑ 79)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг однократно в сутки) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг однократно в сутки)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 38 % (↑ 14 до ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 до ↓ 43) Сmax: ↓ 47 % (↓ 57 до ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 до ↓ 48) Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 до ↑ 94) Сmax: ↑ 77 % (↑ 53 до ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 до ↑ 143)	Одновременный прием софосбувира/велпатасвира и эфавиренза снижает концентрацию в плазме крови велпатасвира. Одновременный прием софосбувира/велпатасвира в схемах лечения, содержащих эфавиренз, не рекомендуется.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг однократно в сутки)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 до ↑ 46) Сmax: ↑ 44 % (↑ 33 до ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 до ↑ 92)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг однократно в сутки)3 + дарунавир (800 мг однократно в сутки) + ритонавир (100 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг однократно в сутки)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: N/A Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143 % Сmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Дарунавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ритонавир: AUC: ↑ 45 % Сmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % Сmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 %	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир (400 мг однократно в сутки) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дисопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг однократно в сутки)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 19 % (↓ 40 до ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↓ 23 % (↓ 30 до ↑ 16) Эфавиренз: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 25 % (↑ 8 до ↑ 45) Cmin: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Рибавирин/тенофовир дисопроксила фумарат	Рибавирин: AUC: ↑ 26 % (↑ 20 до ↑ 32) Сmax: ↓ 5 % (↓ 11 до ↑ 1) Cmin: NC	Коррекция дозы рибавирина не требуется.
Противовирусные препараты при вирусе герпеса
Фамцикловир/эмтрицитабин	Фамцикловир: AUC: ↓ 9 % (↓ 16 до ↓ 1) Сmax: ↓ 7 % (↓ 22 до ↑ 11) Cmin: NC Эмтрицитабин AUC: ↓ 7 % (↓ 13 до ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 20 до ↑ 1) Cmin: NC	Коррекция дозы фамцикловира не требуется.
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин/тенофовир дисопроксила фумарат	Тенофовир: AUC: ↓ 12 % (↓ 16 до ↓ 8) Сmax: ↓ 16 % (↓ 22 до ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 до ↓ 9)	Коррекция дозы не требуется.
*ОРГАНИЧЕСКИЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ*
Норгестимат/этинилэстрадиол/ тенофовир дисопроксила фумарат	Норгестимат: AUC: ↓ 4 % (↓ 32 до ↑ 34) Сmax: ↓ 5 % (↓ 27 до ↑ 24) Cmin: NC Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 до ↑ 0) Сmax: ↓ 6 % (↓ 13 до ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 до ↑ 6)	Коррекция дозы норгестимата/ этинилэстрадиола не требуется.
*ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ*
Такролимус/тенофовир дисопроксила фумарат/эмтрицитабин	Такролимус: AUC: ↑ 4 % (↓ 3 до ↑ 11) Сmax: ↑ 3 % (↓ 3 до ↑ 9) Cmin: NC Эмтрицитабин: AUC: ↓ 5 % (↓ 9 до ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 17 до ↓ 5) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 до ↑ 13) Сmax: ↑ 13 % (↑ 1 до ↑ 27) Cmin: NC	Коррекция дозы такролимуса не требуется.
*НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ*
Метадон/тенофовир дисопроксила фумарат	Метадон: AUC: ↑ 5 % (↓ 2 до ↑ 13) Сmax: ↑ 5 % (↓ 3 до ↑ 14) Cmin: NC	Коррекция дозы метадона не требуется.

NC – не рассчитано.

N/A – не применимо.

1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало схожие результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

3 Исследование, проведенное с дополнительной концентрацией воксилапревира 100 мг для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Особенности применения.

Передача ВИЧ

Поскольку эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией препаратом Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат не доказало существенного снижения риска передачи инфекции половым путём, остаточный риск не может быть исключён. Меры по предотвращению передачи должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения препарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, с штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией вирусами гепатита В или С

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, повышен риск тяжёлых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к действующим рекомендациям по лечению ВИЧ для контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В (HBV) и С (HCV).

При назначении сопутствующей противовирусной терапии в связи с гепатитом В или С следует также руководствоваться соответствующими инструкциями по применению этих лекарственных средств (см. раздел «Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велтасвиром»).

Тенофовир (дисопроксил фумарат) применяется для лечения вируса гепатита В, а эмтрицитабин демонстрирует активность против вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность применения препарата Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат для лечения пациентов с хронической инфекцией HBV не установлены.

Прекращение применения препарата Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и HBV может быть связано с тяжёлым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующую инфекцию ВИЧ и HBV и прекратившими приём препарата, должно быть установлено тщательное наблюдение как клиническое, так и лабораторное, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита В. Пациентам с развившимся заболеванием печени или циррозом прекращение терапии не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с ранее существовавшими значительными нарушениями функции печени не установлены. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с нарушениями печени, поэтому коррекция дозы у этих пациентов не требуется. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Ввиду минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина, маловероятно, что пациенты с нарушениями печени будут нуждаться в коррекции дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, повышена частота нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если имеются признаки ухудшения течения заболевания печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на почки

Эмтрицитабин и тенофовир преимущественно выводятся почками путём сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Сообщалось о случаях почечной недостаточности, нарушений функции почек, повышения уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дисопроксила фумарата (см. раздел «Побочные реакции*»*).

Наблюдение за функцией почек

Перед началом лечения инфекции ВИЧ-1 данным препаратом рекомендуется определить клиренс креатинина у всех пациентов. У пациентов без факторов риска заболеваний почек рекомендуется проводить наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) через 2–4 недели после трёхмесячного применения и каждые 3–6 месяцев после этого. У пациентов с риском заболеваний почек необходимо чаще проверять функцию почек.

См. также «Одновременный приём других лекарственных средств» ниже.

Лечение почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, принимающего препарат, функцию почек следует повторно проверить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо прекратить применение препарата у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или сниженной концентрацией фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Также следует рассмотреть необходимость отмены препарата при постепенном снижении функции почек, если не выявлено других причин. Безопасность применения препарата без учёта влияния на почки изучена частично у инфицированных ВИЧ-1 пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервалов приёма (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что увеличенные интервалы между приёмами не являются оптимальными и могут привести к повышенной токсичности и, возможно, к неизвестной реакции. Также в небольшом клиническом исследовании у пациентов с клиренсом креатинина от 50 мл/мин до 60 мл/мин, принимавших тенофовир дисопроксил фумарат в сочетании с эмтрицитабином каждые 24 часа, наблюдалось 2–4-кратное повышение уровня тенофовира и ухудшение функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому необходимо тщательно оценить соотношение пользы/риска и внимательно следить за функцией почек, если препарат принимают пациенты с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Кроме того, клиническую реакцию на терапию следует тщательно контролировать у пациентов, принимающих препарат с увеличенным интервалом между приёмами. Применение препарата не рекомендуется пациентам со значительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, поскольку комбинированная таблетка не позволяет достичь необходимого снижения дозы (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Влияние на кости

Костные аномалии, например остеомаляция, которые могут проявляться постоянной болью или усилением боли в костях и иногда были одной из причин переломов, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовиром дисопроксилом (см. раздел «Побочные реакции»). Тенофовир дисопроксил фумарат может быть причиной снижения МПК.

При подозрении или выявлении костных аномалий следует получить соответствующие консультации.

Лечение ВИЧ-1-инфекции

В обеих группах пациентов на 144-й неделе контролируемого клинического исследования (GS-99-903), сравнивавшего тенофовир дисопроксил фумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензомом у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, наблюдалось незначительное снижение МПК бедра и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров костей по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе лечения тенофовиром дисопроксилом фумаратом в течение 144 недель. Снижение МПК бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель этого исследования не наблюдалось повышенного риска переломов или клинически значимых отклонений состояния костей от нормы.

В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дисопроксил фумарат как часть схемы, содержащей повышенный уровень ингибитора протеазы. В целом, с учётом костных нарушений, связанных с тенофовиром дисопроксилом, а также имеющихся ограниченных данных о длительном влиянии такого препарата на состояние костей и риск переломов, необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Влияние на почки и кости у педиатрических групп

Существует неопределённость, связанная с длительным влиянием тенофовира дисопроксила фумарата на кости и токсичность почек. Кроме того, невозможно полностью определить обратимость токсичности почек. Поэтому рекомендуется использовать мультидисциплинарный подход к каждому конкретному случаю для определения соотношения пользы и риска лечения, принятия решения о надлежащем наблюдении во время лечения (включая решение о его прекращении) и рассмотрения необходимости дополнительных мер.

Влияние на почки

Были сообщения о побочных реакциях в виде проксимальной почечной тубулопатии у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет в клиническом исследовании GS-US-104-0352 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Наблюдение за функцией почек

Перед началом лечения следует оценить функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) и контролировать их во время лечения так же, как у ВИЧ-1-инфицированных взрослых (см. выше).

Контроль за функцией почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего препарат, необходимо провести повторное наблюдение за функцией почек в течение одной недели, включая определение уровня концентрации глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Если подозревается или была выявлена аномалия почек, следует проконсультироваться с нефрологом, чтобы рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Прекращение лечения препаратом следует также рассмотреть при постепенном снижении функции почек, если не выявлено других причин.

Одновременный приём других лекарственных средств и риск нефротоксичности

Применяются те же рекомендации, что и для взрослых (см. раздел «Одновременный приём других лекарственных средств» ниже).

Почечная недостаточность

Не рекомендуется применение данного препарата пациентам в возрасте до 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат не следует начинать у педиатрических больных с нарушениями функции почек, а также его следует прекратить у тех педиатрических больных, у которых развилась почечная недостаточность во время применения препарата Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат.

Влияние на кости

Тенофовир дисопроксил фумарат может вызвать снижение МПК. Последствия изменений МПК, связанных с тенофовиром дисопроксилом фумаратом, для здоровья костей и риска переломов в долгосрочной перспективе до сих пор не определены (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у педиатрических пациентов были выявлены нарушения функций костей или подозрение на них, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть частично связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела в результате приёма каких-либо конкретных лекарственных средств. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции включена рекомендация по контролю уровня липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушения уровня липидов.

Нарушения митохондриальной функции вследствие внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут существенно влиять на митохондриальную функцию, что наиболее связано со ставудином, диданозином, зидовудином. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это преимущественно касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Редко сообщалось о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До сих пор неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты следует учитывать при любом клиническом заключении у ребёнка, подвергшегося внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, этиология которого неизвестна, особенно неврологические заключения. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой иммунной недостаточностью на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьёзных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, при необходимости, назначать лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации, однако зарегистрированное время до возникновения болезни сильно варьировалось, и эти явления возможны через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, принимающие препарат Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут по-прежнему быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развившимся ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения при движении.

Одновременный приём других лекарственных средств

Следует избегать приёма препарата Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат при одновременном или недавнем применении нефротоксичного лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если избежать одновременного применения препарата Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат и нефротоксичных средств невозможно, необходимо контролировать функцию почек еженедельно.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовир дисопроксил фумарат и имевших факторы риска нарушения функции почек, выявлены случаи острой почечной недостаточности после начала приёма больших доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Если препарат применяют с НПВП, функцию почек следует внимательно контролировать.

Более высокий риск нарушения функции почек наблюдается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовир дисопроксил фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты требуют чёткого контроля за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска поражения почек необходимо тщательно оценить одновременное применение тенофовира дисопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Препарат Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дисопроксил (в виде фумарата), тенофовир алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат не следует применять одновременно с адефовир дипивоксилом.

Применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велтасвиром или софосбувиром, велтасвиром и воксилапревиром

Установлено, что применение тенофовира дисопроксила фумарата одновременно с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велтасвиром или софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при применении вместе со схемой ВИЧ, содержащей тенофовир дисопроксил фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат).

Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при одновременном применении ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велтасвира или софосбувира/велтасвира/воксилапревира и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением, особенно в отношении пациентов с повышенным риском дисфункции почек. У пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велтасвир или софосбувир/велтасвир/воксилапревир одновременно с тенофовиром дисопроксилом фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксилом фумаратом.

Одновременный приём тенофовира дисопроксила и диданозина

Одновременный приём тенофовира дисопроксила и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической неэффективности и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, когда лечение тенофовиром дисопроксилом фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином один раз в сутки. Существует тесное структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух препаратов. Поэтому те же проблемы могут проявляться, если препарат принимают с третьим нуклеозидным аналогом.

Пациенты пожилого возраста

Действие препарата не изучалось у лиц в возрасте от 65 лет. Лица в возрасте от 65 лет часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при приёме препарата этими пациентами.

Вспомогательные вещества

Препарат Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Большое количество данных по беременным (более 1000 завершённых беременностей) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорождённого, связанной с эмтрицитабином и тенофовиром дисопроксилом. Исследования на животных действия эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила не показали репродуктивной токсичности. Поэтому применение препарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Период кормления грудью

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Недостаточно информации о последствиях воздействия эмтрицитабина и тенофовира на новорождённых/младенцев. Поэтому препарат Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат не следует применять в период кормления грудью.

Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребёнку.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата на человека. Исследования на животных не указывают на вредное влияние эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует информировать о том, что возможно головокружение во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром дисопроксилом фумаратом.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг: одна таблетка 1 раз в сутки.

Для лечения инфекции ВИЧ-1 доступны отдельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, если возникает необходимость прекратить применение или изменить дозу одного из компонентов лекарственного средства (см. «Краткую характеристику лекарственного средства» для этих препаратов).

Если с момента пропуска обычного приёма лекарственного средства прошло менее 12 часов, дозу следует принять как можно скорее и восстановить обычный режим применения. Если с последнего приёма лекарственного средства прошло более 12 часов и уже почти настало время приёма следующей дозы, пропущенную дозу принимать не нужно, необходимо восстановить обычную схему дозирования по графику.

Если рвота возникает в течение 1 часа после приёма лекарственного средства, следует принять другую таблетку. Если рвота возникает более чем через 1 час после приёма лекарственного средства, повторный приём дозы не требуется.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Не требуется изменение дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и воздействие эмтрицитабина и тенофовира усиливается у пациентов с нарушением функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Взрослые с почечной недостаточностью. Данный лекарственный препарат можно применять пациентам с ClCr < 80 мл/мин только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск (см. таблицу 2).

Таблица 2

Рекомендации по дозировке для взрослых пациентов с почечной недостаточностью

	Лечение инфекции ВИЧ-1
Незначительные нарушения функции почек (СКК 50–80 мл/мин)	Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют в пользу применения препарата Эмтрицитабин/Тенофовир дисопроксил фумарат 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушения функции почек средней тяжести (СКК 30–49 мл/мин)	Рекомендуется применение лекарственного средства каждые 48 часов на основании моделирования фармакокинетических данных однократной дозы для эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила фумарата у лиц, не инфицированных ВИЧ, с различной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Острая почечная недостаточность (СКК < 30 мл/мин) и пациенты на гемодиализе	Прием лекарственного средства не рекомендуется, поскольку соответствующего уменьшения дозы невозможно достичь с помощью комбинированных лекарственных средств.

Дети с почечной недостаточностью. Применение лекарственного средства Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется у пациентов в возрасте до 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции печени. Коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей в возрасте до 12 лет не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Применять внутрь. Таблетки Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать во время еды.

Таблетки Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат можно измельчить и растворить в примерно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей в возрасте до 12 лет не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Передозировка.

При передозировке за пациентом следует наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»); при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

До 30 % дозы эмтрицитабина и около 10 % дозы тенофовира могут удаляться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин или тенофовир при перитонеальном диализе.

Побочные реакции.

Профиль безопасности

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием взрослых (GS-01-934, см. раздел «Фармакодинамика») наиболее часто встречавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и/или тенофовира дизопроксила фумаратом, были тошнота (12 %) и диарея (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту применения каждой из этих субстанций по отдельности в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, которые, возможно, были связаны с компонентами лекарственного средства и наблюдались в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, перечислены в таблице 3 по органам и системам органов и частоте возникновения. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 3

Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами лекарственного средства, на основании клинического исследования и послепродажного опыта

Частота	Эмтрицитабин	Тенофовирдизопроксил фумарат
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем
Часто	нейтропения
Нечасто	анемия²
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто	аллергические реакции
Нарушения со стороны питания и обмена веществ
Очень часто		гипофосфатемия¹
Часто	гипергликемия, гипертриглицеридемия
Нечасто		гипокалиемия¹
Редко		лактоацидоз
Психические расстройства
Часто	бессонница, нарушения сновидений
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль	головокружение
Часто	головокружение	головная боль
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто	диарея, тошнота
Часто	повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень амилазы поджелудочной железы, повышенный уровень липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия	боль в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто		панкреатит
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Часто	повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия	повышенный уровень трансаминаз
Редко		жировая дегенерация печени, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто		Сыпь
Часто	везикулобуллезная сыпь, гнойничковая сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (повышенная пигментация)²
Нечасто	ангионевротический отек³
Редко		ангионевротический отек
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	повышенный уровень креатинкиназы
Нечасто		острый некроз скелетных мышц^1,3, мышечная слабость¹
Редко		остеомаляция (проявляется болью в костях и редко является причиной переломов)^1,3, миопатия¹
Нарушения со стороны мочевыделительной системы
Нечасто		повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони
Редко		почечная недостаточность (острая и хроническая), острый некроз канальцев, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)³, нефрогенный несахарный диабет
Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения
Очень часто		астения
Часто	боль, астения

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Считается, что она не связана причинно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень частым, когда эмтрицитабин применялся педиатрическим пациентам.

3 Эта побочная реакция была выявлена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или клинических исследованиях лечения эмтрицитабином ВИЧ у детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена на основе статистических расчетов, основанных на общей численности пациентов, принимавших эмтрицитабин в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1 563) или тенофовира дизопроксила фумарата в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7 319).

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Эмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил фумарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была обратимой или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина полностью не исчезало, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска нарушений функции почек, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

Лактоацидоз. Зарегистрированы случаи лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с соответствующей предрасположенностью, а именно пациенты с декомпенсированной болезнью печени или пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск развития тяжелого лактатацидоза при лечении тенофовиром дизопроксилом, иногда с летальным исходом.

Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента, а также уровень липидов в крови и глюкозы могут повышаться (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировало, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Применение лекарственного средства пациентам пожилого возраста не изучалось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при применении лекарственного средства пациентам пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Оценка побочных реакций по эмтрицитабину основана на трех педиатрических исследованиях (n = 169), во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 4 месяцев до 18 лет проходили лечение эмтрицитабином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами: пациенты, впервые проходящие лечение (n = 123), и те, кто уже проходил лечение (n = 46). Помимо побочных реакций, о которых сообщалось у взрослых, анемия (9,5 %) и изменения цвета кожи (31,8 %) чаще встречались в клинических исследованиях у детей, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций).

Оценка побочных реакций по тенофовиру дизопроксилу фумарату основана на двух рандомизированных исследованиях (исследования GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352), во время которых 184 ВИЧ-1-инфицированных пациента детского возраста (в возрасте от 2 до 18 лет) проходили лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом (n = 93) или плацебо/активным компаратором (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Лечение продолжалось в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции у педиатрических пациентов, проходивших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика» и раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций).

У педиатрических пациентов сообщалось о снижении плотности костной ткани. У ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) показатели Z-плотности костной ткани при применении тенофовира дизопроксила фумарата были ниже, чем при применении плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте от 2 до 15 лет) показатели Z-плотности костной ткани, зарегистрированные после перехода на тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем при продолжении лечения по схеме, содержащей ставудин или зидовудин (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

В рамках исследования GS-US-104-0352 89 педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (в возрасте от 2 до 15 лет) принимали тенофовир дизопроксил фумарат в среднем в течение 331 недели. 8 из 89 пациентов (9,0 %) прекратили участие в клинических исследованиях лекарственного средства из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Было проведено клиническое лабораторное обследование на проксимальную почечную тубулопатию у пяти пациентов (5,6 %), четверо из которых прекратили лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом. У 7 пациентов измеряли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в диапазоне от 70 до 90 мл/мин/1,73 м². У троих из них во время терапии наблюдали клинически значимое снижение СКФ, которое улучшилось после прекращения применения тенофовира дизопроксила фумарата.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксил фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек у всех взрослых с почечной недостаточностью, принимающих лекарственное средство (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применять данное лекарственное средство педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или типа C. Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у ограниченного числа ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита типов В (n = 13) и С (n = 26) в ходе исследования GS-01-934, был аналогичен тому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ, без сопутствующей инфекции. Однако, как и следовало ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в флаконе с осушителем, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Майлан Лабораториз Лимитед

Mylan Laboratories Limited

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 11, 12 и 13, Специальная экономическая зона Индор, Фарма-зона, Фаза II, Сектор III, Питхампур, Район Дхар, Мадхья-Прадеш, 454775, Индия

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

или

H-12 и H-13, МИДС, Валудж, Аурангабад, штат Махараштра, 431136, Индия

H-12 & H-13, MIDC, Waluj, Aurangabad, Maharashtra State, 431136, India

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гладстон Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom