Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato)

Composizione:

Principi attivi: emtricitabina; tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato, corrispondenti a 245 mg di tenofovir disoproxil;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; magnesio stearato; Opadry II 31K80956 Blue (lattosio monoidrato; ipromellosa; biossido di titanio (E 171); triacetina; indigocarminio (E 132) in forma di lacca di alluminio).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali di colore blu, rivestite con film, con impresso «M117» su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali ad azione diretta per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV in associazione. Codice ATC J05A R03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Il tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo monofosfato (nucleotidico) dell'adenosina monofosfato. Sia l'emtricitabina che il tenofovir mostrano attività specifica nei confronti del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell'epatite B.

L'emtricitabina e il tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari, formando rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia l'emtricitabina che il tenofovir possono essere completamente fosforilati quando somministrati insieme nelle cellule. L'emtricitabina trifosfato e il tenofovir difosfato inibiscono in modo competitivo la trascrittasi inversa dell'HIV-1, causando l'interruzione della catena del DNA.

Sia l'emtricitabina trifosfato che il tenofovir difosfato sono deboli inibitori della DNA polimerasi dei mammiferi; non ci sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro e in vivo.

Attività antivirale in vitro

È stata osservata un'attività antivirale sinergica in combinazione di emtricitabina e tenofovir in vitro. Effetti additivi sono stati osservati negli studi combinati con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa dell'HIV.

Resistenza

In vitro. La resistenza è stata osservata in vitro e in alcuni pazienti infettati da HIV-1 a seguito dello sviluppo delle mutazioni M184V/I con emtricitabina o della mutazione K65R con tenofovir. I virus resistenti all'emtricitabina con mutazione M184V/I mostravano resistenza crociata alla lamivudina, ma mantenevano sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere selezionata anche dall'abacavir o dalla didanosina e porta a una ridotta sensibilità a queste sostanze, nonché alla lamivudina, all'emtricitabina e al tenofovir. Ai pazienti con HIV-1 che presentano la mutazione K65R si deve evitare l'uso di tenofovir disoproxil fumarato. Inoltre, la sostituzione K70E nella trascrittasi inversa dell'HIV-1 è selezionata dal tenofovir e porta a una significativa riduzione della sensibilità all'abacavir, all'emtricitabina, alla lamivudina e al tenofovir.

Nei pazienti con HIV-1 nei quali sono state riscontrate 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (thymidine analogue associated mutations – TAMs), comprese le mutazioni M41L o L210W nella trascrittasi inversa, si osserva una ridotta sensibilità al tenofovir disoproxil fumarato.

In vivo. In uno studio clinico randomizzato in aperto (GS-01-934) su pazienti precedentemente non trattati con farmaci antiretrovirali, il genotipaggio è stato effettuato sugli isolati di HIV-1 nel plasma di tutti i pazienti con confermata RNA di HIV > 400 copie/ml alla settimana 48, 96 o 144 o al momento dell'interruzione prematura del trattamento. Alla settimana 144:

Secondo l'analisi condotta, la mutazione M184V/I si è sviluppata in 2 su 19 (10,5%) degli isolati ottenuti da pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz e in 10 su 29 (34,5%) degli isolati analizzati nei pazienti trattati con lamivudina/zidovudina/efavirenz (valore p < 0,05, confronto secondo il test esatto di Fisher tra pazienti trattati con emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e pazienti trattati con lamivudina/zidovudina).
Nessuno dei virus analizzati presentava mutazioni K65R o K70E.
La resistenza genotipica all'efavirenz, principalmente la mutazione virale K103N, si è sviluppata in 13 su 19 (68%) pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz, rispetto a 21 su 29 (72%) pazienti del gruppo di confronto.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.

Non sono stati condotti studi clinici del medicinale su pazienti pediatrici con HIV-1. L'efficacia clinica e la sicurezza del medicinale sono state stabilite in studi condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato come monoterapia.

Studi con emtricitabina

Nella maggior parte dei neonati e dei bambini di età superiore ai 4 mesi che assumevano emtricitabina, si è ottenuta o mantenuta una completa soppressione dell'RNA di HIV-1 nel plasma dopo 48 settimane (nell'89% si è raggiunto ≤ 400 copie/ml e nel 77% si è raggiunto ≤ 50 copie/ml).

Studi con tenofovir disoproxil fumarato

Nello studio GS-US-104-0321, a 87 pazienti con HIV-1 di età compresa tra 12 e 18 anni è stato somministrato tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) in combinazione con uno schema terapeutico ottimizzato in precedenza (OBR) per 48 settimane. A causa delle limitazioni dello studio, non è stato osservato un vantaggio del tenofovir disoproxil fumarato rispetto al placebo in base all'analisi del livello di RNA di HIV-1 nel plasma alla settimana 24, ma si prevede un beneficio per i pazienti adolescenti in base all'estrapolazione dei dati degli adulti e ai dati farmacocinetici comparativi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei pazienti che hanno ricevuto trattamento con tenofovir disoproxil fumarato o placebo, i valori medi Z della densità minerale ossea (DMO) della colonna lombare erano rispettivamente -1,004 e -0,809, mentre i valori medi Z della DMO totale del corpo erano -0,866 e -0,584 per tenofovir disoproxil fumarato e placebo. Le variazioni medie alla settimana 48 (fine della fase in doppio cieco) erano -0,215 e -0,165 per i valori Z della DMO della colonna lombare e -0,254 e -0,179 per i valori Z della DMO totale del corpo con tenofovir disoproxil fumarato o placebo rispettivamente. Il coefficiente medio di DMO era inferiore con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al placebo. Alla settimana 48, sei adolescenti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato e un adolescente che assumeva placebo avevano una significativa perdita di DMO della colonna lombare (definita come > 4%). In 28 pazienti che hanno ricevuto trattamento con tenofovir disoproxil fumarato per 96 settimane, i valori Z della DMO sono diminuiti a -0,341 per la colonna lombare e a -0,458 per il corpo totale.

Nello studio GS-US-104-0352, 97 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 2 e 12 anni, con soppressione virale stabile mediante regime contenente stavudina o zidovudina, sono stati randomizzati per sostituire la stavudina o la zidovudina con tenofovir disoproxil fumarato (n = 48) o per continuare il regime terapeutico iniziale (n = 49) per 48 settimane. Alla settimana 48, l'83% dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 92% dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina avevano concentrazione di RNA di HIV-1 < 400 copie/ml. La differenza nella percentuale di pazienti con valore < 400 copie/ml alla settimana 48 è stata principalmente influenzata da un numero più elevato di interruzioni del trattamento nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato. Quando i dati mancanti sono stati esclusi, il 91% dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 94% dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina avevano concentrazione di RNA di HIV-1 < 400 copie/ml alla settimana 48.

Sono stati segnalati casi di riduzione della DMO in pazienti pediatrici. Nei pazienti che ricevevano terapia con tenofovir disoproxil fumarato o stavudina o zidovudina, i valori medi Z della DMO della colonna lombare erano rispettivamente -1,034 e -0,498, mentre i valori medi Z della DMO totale del corpo erano -0,471 e -0,386. Le variazioni medie alla settimana 48 (fine della fase randomizzata) erano 0,032 e 0,087 per i valori Z della DMO della colonna lombare e -0,184 e -0,027 per i valori Z della DMO totale del corpo con tenofovir disoproxil fumarato e stavudina o zidovudina rispettivamente. Le variazioni medie alla settimana 48 nella colonna lombare sono state simili nei gruppi trattati con tenofovir disoproxil fumarato e con stavudina o zidovudina. Il coefficiente medio di variazione della DMO totale del corpo nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato è inferiore rispetto al gruppo trattato con stavudina o zidovudina. Il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato senza l'uso di stavudina o zidovudina ha portato a una significativa perdita di DMO della colonna lombare (> 4%) alla settimana 48. Il valore Z della DMO è diminuito di -0,012 per la colonna lombare e di -0,338 per il corpo totale in 64 soggetti che hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato per 96 settimane. I valori Z della DMO non sono stati corretti in base alla crescita e al peso corporeo del paziente.

Nello studio GS-US-104-0352, 8 su 89 pazienti pediatrici (9,0%) esposti a tenofovir disoproxil fumarato hanno interrotto gli studi clinici del medicinale a causa di disturbi del sistema urinario. Sono stati effettuati esami clinici di laboratorio per la tubulopatia renale prossimale in cinque pazienti (5,6%), di cui quattro hanno interrotto il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (durata media di esposizione a tenofovir disoproxil fumarato: 331 settimane).

Farmacocinetica.

Assorbimento

È stata dimostrata la bioequivalenza di una compressa rivestita con film del medicinale e di una capsula rigida da 200 mg di emtricitabina + una compressa rivestita con film da 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato, dopo somministrazione singola a digiuno in volontari sani. Dopo somministrazione orale del medicinale in volontari sani, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati rapidamente assorbiti e il tenofovir disoproxil fumarato è stato convertito in tenofovir. La concentrazione massima (Cmax) di emtricitabina e tenofovir nel siero si raggiunge tra 0,5 e 3,0 ore dopo somministrazione a digiuno. L'assunzione del medicinale con cibo ha causato un ritardo di circa tre quarti d'ora nel raggiungimento della concentrazione massima di tenofovir. Sono aumentati i valori dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax di tenofovir di circa il 35% e il 15% rispettivamente, con cibo ricco di grassi o leggero rispetto all'assunzione a digiuno. Per ottimizzare l'assorbimento di tenofovir, si raccomanda l'assunzione del medicinale con cibo.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir era rispettivamente di circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir si distribuiscono ampiamente nell'organismo. In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine del plasma umano era < 4% e non dipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 µg/ml a 200 µg/ml. In vitro, il legame di tenofovir alle proteine del plasma o del siero era inferiore allo 0,7% e al 7,2% rispettivamente nell'intervallo di concentrazioni di tenofovir da 0,01 µg/ml a 25 µg/ml.

Biotrasformazione

Il metabolismo di emtricitabina è limitato. La biotrasformazione di emtricitabina comprende l'ossidazione della parte tiolica con formazione di diastereomeri solfossidi 3' (circa il 9% della dose) e la coniugazione con acido glucuronico con formazione di 2'-O-glucuronide (circa il 4% della dose). Studi in vitro hanno dimostrato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, emtricitabina non inibisce l'UDP-glucuronosiltransferasi, l'enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Emtricitabina viene principalmente eliminata dai reni, con ritrovamento della dose completa nell'urina (circa l'86%) e nelle feci (circa il 14%). Il 13% della dose di emtricitabina viene eliminato nell'urina sotto forma di 3 metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è mediamente di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir viene principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che per il sistema di trasporto tubulare attivo; dopo somministrazione endovenosa, circa il 70-80% della dose viene eliminato inalterato nell'urina. La clearance apparente media di tenofovir è di circa 307 ml/min. La clearance renale è di circa 210 ml/min, superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare è un componente importante nell'eliminazione di tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita di tenofovir è di circa 12-18 ore.

Pazienti anziani

Studi farmacocinetici con emtricitabina o tenofovir in pazienti anziani (età ≥ 65 anni) non sono stati condotti.

Sesso

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir nei pazienti di sesso maschile e femminile è simile.

Origine etnica

Non ci sono differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti di emtricitabina in base al gruppo etnico dei pazienti. La farmacocinetica di tenofovir non è stata specificamente studiata in diversi gruppi etnici.

Bambini

Studi di farmacocinetica del medicinale non sono stati condotti su bambini e adolescenti (età < 18 anni). La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir è stata determinata in 8 pazienti adolescenti (12-18 anni) con HIV-1 infetto con peso corporeo ≥ 35 kg e in 23 bambini con HIV-1 infetto (età 2-12 anni). L'esposizione a tenofovir in pazienti pediatrici che hanno ricevuto una dose orale di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o 6,5 mg/kg di peso corporeo di tenofovir disoproxil (come fumarato) fino a una dose massima di 245 mg è risultata simile all'esposizione negli adulti che ricevono dosi giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato). Studi farmacocinetici con tenofovir disoproxil (come fumarato) non sono stati condotti su bambini di età inferiore ai 2 anni. La farmacocinetica di emtricitabina in neonati, bambini e adolescenti (età da 4 mesi a 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti.

Si prevede che la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir (come tenofovir disoproxil fumarato) sia la stessa in adolescenti infetti e non infetti da HIV-1, sulla base di un'esposizione simile a emtricitabina e tenofovir in adolescenti con HIV-1 e adulti, nonché di un'esposizione simile a emtricitabina e tenofovir in adulti con e senza HIV-1.

Insufficienza renale

Non ci sono dati sufficienti sulla farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir in pazienti con compromissione renale dopo somministrazione concomitante di questi medicinali separatamente o come parte di questo medicinale. I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati dopo somministrazione di dosi singole di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg in pazienti non infetti da HIV con diversi gradi di insufficienza renale. Il grado di insufficienza renale è stato definito in base ai valori iniziali di clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale con CrCl > 80 ml/min; compromissione lieve con CrCl = 50-79 ml/min; compromissione moderata con CrCl = 30-49 ml/min; compromissione grave con CrCl = 10-29 ml/min). L'esposizione media (% CV – coefficiente di variazione) a emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) in pazienti con funzione renale normale a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) e 34 µg•h/ml (6%) in soggetti con compromissione lieve, moderata e grave della funzione renale rispettivamente.

L'esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2.185 ng•h/ml (12%) in pazienti con funzione renale normale a 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) e 15.985 ng•h/ml (45%) in pazienti con compromissione lieve, moderata e grave della funzione renale rispettivamente.

Si prevede che un intervallo di dosaggio aumentato del medicinale in pazienti con HIV-1 con insufficienza renale moderata porti, rispetto a pazienti con funzione renale normale, a un aumento della Cmax nel plasma e a una riduzione della concentrazione minima (Cmin).

In pazienti con malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease – ESRD) che richiedono emodialisi, l'esposizione al medicinale aumenta notevolmente: fino a 53 µg•h/ml (19%) per emtricitabina entro 72 ore e fino a 42.857 ng•h/ml (29%) per tenofovir entro 48 ore.

È stato condotto un piccolo studio clinico per valutare la sicurezza, l'attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con emtricitabina in pazienti con HIV-1 con compromissione renale. In un sottogruppo di pazienti con CrCl iniziale di 50-60 ml/min, l'assunzione del medicinale una volta al giorno ha portato a un aumento dell'esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte e a un deterioramento della funzione renale.

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir in pazienti pediatrici con compromissione renale non è stata studiata. Non ci sono dati per formulare raccomandazioni sulla dose (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica del medicinale in pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata.

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti non infetti dal virus dell'epatite B (HBV) con diversi gradi di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è stata simile a quella in pazienti senza HBV e in pazienti con HIV-1.

Una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV con diversi gradi di insufficienza epatica, definiti in base alla classificazione Child-Pugh-Turcotte (CPT). I parametri farmacocinetici di tenofovir non sono stati significativamente modificati in pazienti con insufficienza epatica, indicando che non è necessario un aggiustamento della dose per questi pazienti. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir sono stati rispettivamente 223 ng/ml (34,8%) e 2.050 ng•h/ml (50,8%) in pazienti senza insufficienza epatica, rispetto a 289 ng/ml (46%) e 2.310 ng•h/ml (43,5%) in pazienti con insufficienza epatica moderata e 305 ng/ml (24,8%) e 2.740 ng•h/ml (44%) in pazienti con insufficienza epatica grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato in terapia antiretrovirale combinata per il trattamento di adulti infetti da HIV-1. Il medicinale è inoltre indicato per il trattamento di adolescenti infetti da HIV-1 di età compresa tra i 12 e i 18 anni con resistenza agli inibitori della trascrittasi inversa o tossicità che esclude l’uso di farmaci di prima linea (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti

Poiché questo medicinale contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, qualsiasi interazione osservata con l’uso di queste sostanze singolarmente può verificarsi anche con l’uso del medicinale. La farmacocinetica a stato stazionario di emtricitabina e tenofovir non è influenzata quando emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato vengono somministrati insieme, rispetto alla somministrazione separata di ciascun medicinale.

Studi in vitro e studi clinici di farmacocinetica delle interazioni hanno mostrato che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali è bassa.

La somministrazione concomitante non è raccomandata

Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil (come fumarato), tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Didanosina. La somministrazione concomitante del medicinale e della didanosina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e la tabella 1).

Farmaci eliminati dai reni. Poiché emtricitabina e tenofovir sono eliminati principalmente attraverso i reni, la somministrazione concomitante del medicinale con altri farmaci eliminati attraverso la secrezione tubulare attiva (ad esempio, cidofovir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di emtricitabina e/o dei farmaci somministrati concomitantemente, a causa di una competizione per questo percorso di eliminazione.

Si deve evitare l’uso del medicinale contemporaneamente o recentemente a farmaci nefrotossici, inclusi aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni

Le interazioni tra il medicinale o il/i suo/i componente/i singolo/i e altri medicinali sono riportate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l’assenza di variazione con «↔», due volte al giorno con «b.i.d.» e una volta al giorno con «q.d.»). Se disponibili, gli intervalli di confidenza al 90 % sono indicati tra parentesi.

Tabella 1

Interazioni tra il medicinale Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

o i suoi componenti e altri medicinali

Medicinali per categoria terapeutica	Influenza sul livello di concentrazione dei farmaci Valore medio della variazione percentuale dell’AUC, Cmax, Cmin con intervalli di confidenza al 90 %, se disponibili (meccanismo)	Raccomandazioni per l’uso concomitante con il medicinale (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
*AGENTI ANTI-INFETTIVI*
Antiretrovirali
Inibitori della proteasi
Atazanavir/ritonavir/tenofovir disoproxil fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 a ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %	Non si raccomanda l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione al tenofovir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir, compresi i disturbi renali. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Atazanavir/ritonavir/emtricitabina	Interazione non studiata.
Darunavir/ritonavir/tenofovir disoproxil fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)	Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %	Non si raccomanda l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione al tenofovir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir, compresi i disturbi renali. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Darunavir/ritonavir/emtricitabina	Interazione non studiata.
Lopinavir/ritonavir/tenofovir disoproxil fumarato (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)	Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 a ↑ 38) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 a ↑ 66)	Non si raccomanda l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione al tenofovir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir, compresi i disturbi renali. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Lopinavir/ritonavir/emtricitabina	Interazione non studiata.
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)
Didanosina/tenofovir disoproxil fumarato	L’assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata, poiché porta ad un aumento del 40–60 % dell’esposizione sistemica alla didanosina.	Non si raccomanda l’uso concomitante di questo medicinale con didanosina (vedi sezione «Avvertenze speciali»). L’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina può aumentare il rischio di reazioni avverse associate alla didanosina. Sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. L’uso concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose di 400 mg al giorno è stato associato a un significativo calo del numero di linfociti CD4, probabilmente a causa dell’aumento dell’interazione intracellulare della didanosina fosforilata (cioè attiva). La dose ridotta di didanosina 250 mg, usata contemporaneamente al tenofovir disoproxil, è stata associata ad alti tassi di inefficacia virologica durante il trattamento con diverse combinazioni controllate per l’infezione da HIV-1.
Didanosina/emtricitabina	Interazione non studiata
Lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato	Lamivudina: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 a ↑ 15) Сmax: ↓ 24 % (↓ 44 a ↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4 % (↓ 15 a ↑ 8) Сmax: ↓ 102 % (↓ 96 a ↑ 108) Cmin: NC	Non somministrare lamivudina e questo medicinale contemporaneamente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Efavirenz/tenofovir disoproxil fumarato	Efavirenz: AUC: ↓ 4 % (↓ 7 a ↓ 1)↓ Сmax: 4 % (↓ 9 a ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 a ↑ 6) Сmax: ↑ 7 % (↓ 6 a ↑ 22) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di efavirenz.
*AGENTI ANTI-INFETTIVI*
Agenti antivirali per l’epatite B (HBV)
Adenofosvirdipivoxil/tenofovir disoproxil fumarato	Adenofosvirdipivoxil: AUC: ↓ 11 % (↓ 14 a ↓ 7) Сmax: ↓ 7 % (↓ 13 a ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2 % (↓ 5 a ↑ 0) Сmax: ↓ 1 % (↓ 7 a ↑ 6) Cmin: NC	Non somministrare adenofosvirdipivoxil e questo medicinale contemporaneamente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Agenti antivirali per l’epatite C (HCV)
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1	Ledipasvir: AUC: ↑ 96 % (↑ 74 a ↓ 121) Сmax: ↑ 68 % (↑ 54 a ↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 a ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 a ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 a ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 a ↑ 64) Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 47 % (↑ 37 a ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 a ↑ 57)	L’aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto all’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di monitoraggio frequente della funzionalità renale e in assenza di terapie alternative (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1	Ledipasvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27 % (↓ 35 a ↓ 18) Сmax: ↓ 37 % (↓ 48 a ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 a ↑ 63) Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 a ↑ 59) Сmax: ↑ 64 % (↑ 54 a ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 a ↑ 70)	L’aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto all’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di monitoraggio frequente della funzionalità renale e in assenza di terapie alternative (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 a ↓ 25) Сmax: ↓ 34 % (↓ 41 a ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 a ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 a ↑ 123) Сmax: ↑ 79 % (↑ 56 a ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 a ↑ 197)	Non si raccomanda l’aggiustamento della dose. L’aumento della dose di tenofovir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere monitorata attentamente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 a ↑ 50) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 a ↑ 110)	Non si raccomanda l’aggiustamento della dose. L’aumento della dose di tenofovir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere monitorata attentamente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 a ↑ 71) Сmax: ↑ 61 % (↑ 51 a ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 a ↑ 126)	Non è necessario aggiustare la dose. L’aumento della dose di tenofovir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere monitorata attentamente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 a ↑ 49) Velaptasvir: AUC: ↑ 142 % (↑ 123 a ↑ 164) Сmax: ↑ 55 % (↑ 41 a ↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 a ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 a ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 a ↑ 44) Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 55 % (↑ 43 a ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 a ↑ 48)	L’aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto all’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di monitoraggio frequente della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 28 % (↓ 34 a ↓ 20) Сmax: ↓ 38 % (↓ 46 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Velaptasvir: AUC: ↔ Сmax: ↓ 24 % (↓ 35 a ↓ 11) Cmin: ↔) Darunavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 a ↑ 44) Сmax: ↑ 55 % (↑ 45 a ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 a ↑ 59)	L’aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto all’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di monitoraggio frequente della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg q.d./200 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 29 % (↓ 36 a ↓ 22) Сmax: ↓ 41 % (↓ 51 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Velaptasvir: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % (↓ 41 a ↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 a ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 42 % (↑ 27 a ↑ 57) Cmin: ↔	L’aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto all’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di monitoraggio frequente della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Velaptasvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 a ↑ 48) Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 a ↑ 45) Сmax: ↑ 46 % (↑ 39 a ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 a ↑ 79)	Non si raccomanda l’aggiustamento della dose. L’aumento della dose di tenofovir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere monitorata attentamente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 38 % (↑ 14 a ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Velaptasvir: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 a ↓ 43) Сmax: ↓ 47 % (↓ 57 a ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 a ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 a ↑ 94) Сmax: ↑ 77 % (↑ 53 a ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 a ↑ 143)	L’assunzione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz riduce la concentrazione plasmatica di velpatasvir. L’assunzione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir in regimi terapeutici contenenti efavirenz non è raccomandata.
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Velaptasvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 a ↑ 46) Сmax: ↑ 44 % (↑ 33 a ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 a ↑ 92)	Non si raccomanda l’aggiustamento della dose. L’aumento della dose di tenofovir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere monitorata attentamente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: N/A Velaptasvir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143 % Сmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Darunavir: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ritonavir: AUC: ↑ 45 % Сmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % Сmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 %	L’aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir dovuto all’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir/ritonavir può intensificare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, compresi i disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di monitoraggio frequente della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↓ 19 % (↓ 40 a ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↓ 23 % (↓ 30 a ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 25 % (↑ 8 a ↑ 45) Cmin: ↔	Non è necessario aggiustare la dose.
Ribavirina/tenofovir disoproxil fumarato	Ribavirina: AUC: ↑ 26 % (↑ 20 a ↑ 32) Сmax: ↓ 5 % (↓ 11 a ↑ 1) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di ribavirina.
Agenti antivirali per l’herpes
Famciclovir/emtricitabina	Famciclovir: AUC: ↓ 9 % (↓ 16 a ↓ 1) Сmax: ↓ 7 % (↓ 22 a ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabina AUC: ↓ 7 % (↓ 13 a ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 20 a ↑ 1) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di famciclovir.
Agenti antimicobatterici
Rifampicina/tenofovir disoproxil fumarato	Tenofovir: AUC: ↓ 12 % (↓ 16 a ↓ 8) Сmax: ↓ 16 % (↓ 22 a ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 a ↓ 9)	Non è necessario aggiustare la dose.
*CONTRACEZIONE ORALE*
Norgestimato/etinilestradiolo/tenofovir disoproxil fumarato	Norgestimato: AUC: ↓ 4 % (↓ 32 a ↑ 34) Сmax: ↓ 5 % (↓ 27 a ↑ 24) Cmin: NC Etinilestradiolo: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 a ↑ 0) Сmax: ↓ 6 % (↓ 13 a ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 a ↑ 6)	Non è necessario aggiustare la dose di norgestimato/etinilestradiolo.
*IMMUNOSOPPRESSORI*
Tacrolimus/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina	Tacrolimus: AUC: ↑ 4 % (↓ 3 a ↑ 11) Сmax: ↑ 3 % (↓ 3 a ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ↓ 5 % (↓ 9 a ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 17 a ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 a ↑ 13) Сmax: ↑ 13 % (↑ 1 a ↑ 27) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di tacrolimus.
*ANALGESICI NARCOTICI*
Metadone/tenofovir disoproxil fumarato	Metadone: AUC: ↑ 5 % (↓ 2 a ↑ 13) Сmax: ↑ 5 % (↓ 3 a ↑ 14) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di metadone.

NC – non calcolato.

N/A – non applicabile.

1 Dati ottenuti con somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione sequenziale (a distanza di 12 ore) ha prodotto risultati simili.

2 Metabolita circolante predominante del sofosbuvir.

3 Studio condotto con una concentrazione aggiuntiva di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infettati dal virus dell'epatite di tipo C.

Caratteristiche d'uso.

Trasmissione dell'HIV

Poiché non è stato dimostrato che una efficace soppressione virale mediante terapia antiretrovirale con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato riduce in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale dell'infezione, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere adottate misure di prevenzione della trasmissione conformemente alle raccomandazioni nazionali.

Pazienti con mutazioni del ceppo HIV-1

L'uso del medicinale deve essere evitato nei pazienti già trattati con farmaci antiretrovirali che presentano ceppi di HIV-1 con mutazione K65R (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

I pazienti con infezione da HIV e epatite cronica B o C in trattamento antiretrovirale hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. I medici devono fare riferimento alle linee guida attuali per il trattamento dell'HIV per il controllo dell'infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B (HBV) e C (HCV).

Quando si prescrive una terapia antivirale concomitante per epatite B o C, si deve fare riferimento anche alle istruzioni appropriate per l'uso di questi medicinali (vedere il paragrafo «Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir»).

Il tenofovir (disoproxil fumarato) è indicato per il trattamento del virus dell'epatite B e l'emtricitabina ha mostrato attività contro il virus dell'epatite B negli studi farmacodinamici, tuttavia la sicurezza e l'efficacia del medicinale emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato per il trattamento di pazienti con infezione cronica da HBV non sono state stabilite.

L'interruzione del medicinale emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV può essere associata a un peggioramento epatico acuto grave. I pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV che interrompono il trattamento devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio clinico e di laboratorio per almeno alcuni mesi dopo l'interruzione della terapia. Se necessario, può essere giustificato il ripristino del trattamento per l'epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché l'aggravamento dell'epatite dopo il trattamento può portare a scompenso epatico.

Malattie epatiche

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei pazienti con alterazioni epatiche preesistenti significative non sono state stabilite. La farmacocinetica del tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose in questi pazienti. La farmacocinetica dell'emtricitabina nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. Considerando il minimo metabolismo epatico e l'eliminazione renale dell'emtricitabina, è improbabile che i pazienti con compromissione epatica richiedano un aggiustamento della dose del medicinale (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti con infezione da HIV e alterazioni epatiche preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno un'incidenza aumentata di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata (TAR), e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se si osservano segni di peggioramento della malattia epatica, si deve considerare la necessità di interrompere o sospendere il trattamento.

Effetti sui reni e sulle ossa negli adulti

Effetti sui reni

Emtricitabina e tenofovir sono principalmente eliminati dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, alterazioni renali, aumento della creatininemia, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindromo di Fanconi) con l'uso di tenofovir disoproxil fumarato (vedere il paragrafo «Reazioni avverse*»* ).

Monitoraggio renale

Prima di iniziare il trattamento dell'infezione da HIV-1 con questo medicinale, si raccomanda di determinare la clearance della creatinina in tutti i pazienti. Nei pazienti senza fattori di rischio per malattia renale, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato nel siero) entro 2-4 settimane dopo 3 mesi di trattamento e ogni 3-6 mesi successivamente. Nei pazienti con rischio di malattia renale, la funzionalità renale deve essere controllata più frequentemente.

Vedere anche «Assunzione concomitante di altri medicinali» di seguito.

Trattamento renale nei pazienti con infezione da HIV-1

Se il livello di fosfato nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina è ridotta a < 50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento con il medicinale, la funzionalità renale deve essere nuovamente controllata entro una settimana, inclusa la determinazione della concentrazione di glucosio e potassio nel sangue e di glucosio nelle urine (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Il medicinale deve essere interrotto nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min o concentrazione ridotta di fosfato nel siero a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Si deve anche considerare la sospensione del medicinale in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non è stata identificata alcuna altra causa. La sicurezza del medicinale senza effetti renali è stata parzialmente studiata in pazienti infetti da HIV-1 con compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Per i pazienti con infezione da HIV-1 con clearance della creatinina di 30-49 ml/min si raccomanda un aggiustamento degli intervalli di somministrazione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Dati clinici limitati suggeriscono che intervalli prolungati tra le dosi non sono ottimali e possono portare a tossicità aumentata e, possibilmente, a risposta sconosciuta. Inoltre, in uno studio clinico di piccole dimensioni in pazienti con clearance della creatinina da 50 ml/min a 60 ml/min che assumevano tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con emtricitabina ogni 24 ore, si è osservato un aumento di 2-4 volte della concentrazione di tenofovir e un peggioramento della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio e monitorare attentamente la funzionalità renale se il medicinale viene somministrato a pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. Inoltre, la risposta clinica alla terapia deve essere attentamente controllata nei pazienti che assumono il medicinale con intervalli prolungati tra le dosi. L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale significativa (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nei pazienti che richiedono emodialisi, poiché la compressa combinata non permette di ottenere la riduzione della dose necessaria (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sulle ossa

Anomalie ossee, come osteomalacia, che possono manifestarsi con dolore osseo persistente o peggioramento del dolore osseo e che talvolta sono state causa di fratture, possono essere associate alla tubulopatia renale prossimale indotta dal tenofovir disoproxil (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Il tenofovir disoproxil fumarato può causare una riduzione della DMO.

Se sorge il sospetto o si riscontrano anomalie ossee, si devono ottenere consultazioni appropriate.

Trattamento dell'infezione da HIV-1

In entrambi i gruppi di pazienti allo studio clinico controllato (GS-99-903) alla settimana 144, che confrontava tenofovir disoproxil fumarato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali, si è osservata una riduzione modesta della DMO a livello del femore e della colonna vertebrale. La riduzione della DMO a livello della colonna vertebrale e i cambiamenti nei biomarcatori ossei rispetto ai valori basali sono stati significativamente maggiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato per 144 settimane. La riduzione della DMO a livello del femore è stata significativamente maggiore in questo gruppo fino alla settimana 96. Tuttavia, dopo 144 settimane di questo studio, non è stato osservato un aumento del rischio di fratture o deviazioni clinicamente significative dello stato osseo dalla norma.

In altri studi (prospettici e trasversali), la riduzione più marcata della DMO è stata osservata in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato come parte di uno schema contenente un inibitore della proteasi potenziato. In generale, considerando le alterazioni ossee associate al tenofovir disoproxil e i dati limitati sull'impatto a lungo termine di questo farmaco sullo stato osseo e sul rischio di fratture, si devono considerare schemi terapeutici alternativi per i pazienti con osteoporosi che hanno un alto rischio di fratture.

Effetti sui reni e sulle ossa nei gruppi pediatrici

Esiste incertezza riguardo all'impatto a lungo termine del tenofovir disoproxil fumarato sulle ossa e sulla tossicità renale. Inoltre, non è possibile determinare completamente la reversibilità della tossicità renale. Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare per ogni singolo caso al fine di determinare il rapporto beneficio/rischio del trattamento, prendere decisioni sul monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di interromperlo) e considerare la necessità di misure aggiuntive.

Effetti sui reni

Sono state segnalate reazioni avverse come tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni nello studio clinico GS-US-104-0352 (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Reazioni avverse»).

Monitoraggio renale

Prima dell'inizio del trattamento, la funzionalità renale (clearance della creatinina e livello di fosfato nel siero) deve essere valutata e monitorata durante il trattamento come nei pazienti adulti con infezione da HIV-1 (vedere sopra).

Controllo della funzionalità renale

Se il livello di fosfato nel siero è < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico che riceve il medicinale, è necessario effettuare un ulteriore monitoraggio della funzionalità renale entro una settimana, inclusa la determinazione del livello di concentrazione di glucosio e potassio nel sangue e di glucosio nelle urine (vedere il paragrafo «Reazioni avverse», tubulopatia prossimale). Se si sospetta o si riscontra un'anomalia renale, si deve consultare un nefrologo per valutare la possibilità di interrompere il trattamento. L'interruzione del trattamento con il medicinale deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non è stata identificata alcuna altra causa.

Assunzione concomitante di altri medicinali e rischio di tossicità renale

Si applicano le stesse raccomandazioni previste per gli adulti (vedere il paragrafo «Assunzione concomitante di altri medicinali» di seguito).

Insufficienza renale

L'uso di questo medicinale non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso del medicinale emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non deve essere iniziato in pazienti pediatrici con compromissione della funzionalità renale e deve essere interrotto in quei pazienti pediatrici nei quali si sviluppa insufficienza renale durante il trattamento con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Effetti sulle ossa

Il tenofovir disoproxil fumarato può causare una riduzione della DMO. Le conseguenze delle variazioni della DMO associate al tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea e sul rischio di fratture a lungo termine non sono ancora state determinate (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Se nei pazienti pediatrici sono state riscontrate alterazioni della funzionalità ossea o sospettate, è necessario consultare un endocrinologo e/o un nefrologo.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel siero. Questi cambiamenti possono essere in parte legati al trattamento e allo stile di vita. In alcuni casi si osserva un effetto del trattamento sui livelli di lipidi, ma non ci sono prove sostanziali di un aumento del peso corporeo dovuto all'assunzione di farmaci specifici. Le linee guida sviluppate per il trattamento dell'infezione da HIV raccomandano il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. In caso di necessità clinica, si devono trattare i disturbi dei livelli di lipidi.

Danno mitocondriale dovuto all'esposizione in utero

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare in modo significativo la funzione mitocondriale, in particolare stavudina, didanosina e zidovudina. Sono state segnalate disfunzioni mitocondriali in bambini di età precoce HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale; ciò riguarda principalmente schemi di trattamento contenenti zidovudina. Gli effetti avversi principali segnalati sono stati alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi effetti sono spesso transitori. Sono state segnalate raramente alcune alterazioni neurologiche con insorgenza tardiva (ipertensione arteriosa, convulsioni, comportamento anomalo). Al momento non si sa se queste alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Questi risultati devono essere considerati per qualsiasi bambino esposto ad analoghi nucleosidici o nucleotidici in utero, se si osserva una condizione clinica di eziologia sconosciuta, in particolare alterazioni neurologiche. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e compromissione immunitaria grave al momento dell'inizio della TAR, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare stati clinici gravi o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni si osservano nelle prime settimane o mesi di TAR. Esempi appropriati sono rinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento.

Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) che si sviluppano in seguito a riattivazione immunitaria, ma il tempo di insorgenza registrato è molto variabile e questi fenomeni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Infezioni opportuniste

I pazienti con infezione da HIV-1 che assumono il medicinale emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze dell'infezione da HIV e devono quindi rimanere sotto costante monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con infezione da HIV-1.

Osteonecrosi

Anche se l'eziologia è considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati, in particolare in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o in seguito a TAR prolungata. Ai pazienti si deve consigliare di rivolgersi al medico se avvertono dolore alle articolazioni, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Assunzione concomitante di altri medicinali

Si deve evitare l'assunzione del medicinale emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in caso di assunzione concomitante o recente di un medicinale nefrotossico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante del medicinale emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e di medicinali nefrotossici, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente.

Nei pazienti con infezione da HIV-1 che assumevano tenofovir disoproxil fumarato e avevano fattori di rischio per compromissione renale, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'assunzione di dosi elevate o di più farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Se il medicinale viene assunto con FANS, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.

Un rischio maggiore di compromissione renale è stato osservato nei pazienti con infezione da HIV-1 che assumevano tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato da ritonavir o cobicistat. Questi pazienti richiedono un controllo rigoroso della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Nei pazienti con infezione da HIV-1 con fattori di rischio per compromissione renale, è necessario valutare attentamente l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato.

Il medicinale emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non deve essere prescritto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil (come fumarato), tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Uso con ledipasvir e sofosbuvir, sofosbuvir e velpatasvir o sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir

È stato dimostrato che l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta la concentrazione plasmatica di tenofovir, specialmente quando assunto insieme a uno schema per HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).

La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato con l'assunzione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. È necessario considerare i potenziali rischi e benefici associati all'assunzione concomitante, specialmente nei pazienti con rischio aumentato di disfunzione renale. Nei pazienti che assumono ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi potenziato per HIV, si deve monitorare attentamente per reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato.

Assunzione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina

L'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terapia tripla con nucleosidi

Sono state segnalate un'alta incidenza di insuccesso virologico e l'insorgenza di resistenza precoce in pazienti con infezione da HIV-1 quando il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato è stato combinato con lamivudina e abacavir, e con lamivudina e didanosina una volta al giorno. Esiste una stretta somiglianza strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e una somiglianza nella farmacocinetica e farmacodinamica di questi due farmaci. Pertanto, gli stessi problemi potrebbero manifestarsi se il medicinale viene assunto con un terzo analogo nucleosidico.

Pazienti anziani

L'effetto del medicinale non è stato studiato in soggetti di età pari o superiore a 65 anni. I soggetti di età pari o superiore a 65 anni spesso hanno una funzionalità renale ridotta, pertanto si deve usare cautela nell'assunzione del medicinale da parte di questi pazienti.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in ogni compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Un gran numero di dati riguardanti le donne in gravidanza (più di 1000 gravidanze concluse) indica l'assenza di malformazioni o tossicità per l'embrione/neonato associata all'emtricitabina e al tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali sull'effetto dell'emtricitabina e del tenofovir disoproxil non mostrano tossicità riproduttiva. Pertanto, l'uso del medicinale può essere considerato durante la gravidanza, se necessario.

Allattamento

Emtricitabina e tenofovir sono stati riscontrati nel latte materno umano. Non vi sono informazioni sufficienti sugli effetti dell'emtricitabina e del tenofovir sui neonati/lattanti. Pertanto, il medicinale emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non deve essere usato durante l'allattamento.

Non si raccomanda alle donne con infezione da HIV di allattare al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto del medicinale sull'uomo. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi dell'emtricitabina e del tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che può verificarsi vertigine durante il trattamento sia con emtricitabina che con tenofovir disoproxil fumarato.

Modalità e posologia.

Il medicinale deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia

Trattamento dell'infezione da HIV negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 35 kg: una compressa una volta al giorno.

Sono disponibili medicinali contenenti singolarmente emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato per il trattamento dell'infezione da HIV-1, qualora fosse necessario interrompere o modificare la dose di uno dei componenti del medicinale (si veda il «Riassunto delle caratteristiche del prodotto» per tali medicinali).

Se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui il medicinale è stato saltato, la dose deve essere assunta il prima possibile e quindi riprendere il normale schema posologico. Se dall'assunzione precedente del medicinale sono trascorse più di 12 ore e il momento previsto per la dose successiva è ormai prossimo, la dose dimenticata non deve essere assunta; si deve invece riprendere il normale schema posologico.

Se si verifica vomito entro 1 ora dall'assunzione del medicinale, si deve assumere un'altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l'assunzione del medicinale, non è necessario assumere un'altra dose.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani. Non è necessario modificare la dose (si veda la sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale. L'emtricitabina e il tenofovir vengono eliminati attraverso l'urina e l'esposizione all'emtricitabina e al tenofovir aumenta nei pazienti con compromissione renale (si vedano le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Adulti con insufficienza renale. Questo medicinale può essere utilizzato nei pazienti con CrCl < 80 ml/min solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (si veda la tabella 2).

Tabella 2

Raccomandazioni posologiche per adulti con insufficienza renale

	Trattamento dell'infezione da HIV-1
Compromissione renale lieve (CrCl 50–80 ml/min)	I dati limitati ottenuti negli studi clinici indicano la somministrazione di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato una volta al giorno (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Compromissione renale moderata (CrCl 30–49 ml/min)	Si raccomanda l’assunzione del medicinale ogni 48 ore, in base alla modellizzazione dei dati farmacocinetici di dose singola di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in soggetti non infetti da HIV con diversi gradi di insufficienza renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Insufficienza renale acuta (CrCl < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi	Non si raccomanda l’assunzione del medicinale poiché non è possibile ottenere un’appropriata riduzione del dosaggio con i medicinali combinati.

Pazienti pediatrici con compromissione renale. L'uso del medicinale Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Compromissione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere i paragrafi «Proprietà farmacocinetiche» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Bambini. La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale. Le compresse di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato devono essere assunte durante i pasti.

Le compresse di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato possono essere frantumate e disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva, e assunte immediatamente.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»); se necessario, deve essere adottata una terapia di supporto standard.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e circa il 10% della dose di tenofovir possono essere rimossi mediante emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir vengano eliminati mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza

Nello studio clinico randomizzato in aperto condotto su adulti (GS-01-934, vedere sezione «Farmacodinamica»), gli effetti indesiderati più comuni probabilmente correlati all’emtricitabina e/o al tenofovir disoproxil fumarato sono stati nausea (12%) e diarrea (7%). Il profilo di sicurezza dell’emtricitabina e del tenofovir disoproxil fumarato in questo studio era coerente con l’esperienza precedente relativa all’uso di ciascuna di queste sostanze in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che potenzialmente possono essere correlati ai componenti del medicinale, osservati negli studi clinici e nell’impiego post-commercializzazione in pazienti infettati da HIV-1, sono riportati nella Tabella 3, classificati per sistemi e organi e frequenza. Entro ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) o raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabella 3

Effetti indesiderati associati ai singoli componenti del medicinale, basati su studi clinici ed esperienza post-marketing

Frequenza	Emtricitabina	Tenofovir disoproxil fumarato
Disturbi del sistema emolinfopoietico
Comune	neutropenia
Non comune	anemia²
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazioni allergiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune		ipofosfatemia¹
Comune	iperglicemia, ipertrigliceridemia
Non comune		ipokaliemia¹
Raro		acidosi lattica
Disturbi psichici
Comune	insonnia, sogni anomali
Disturbi del sistema nervoso
Molto comune	cefalea	capogiri
Comune	capogiri	cefalea
Disturbi gastrointestinali
Molto comune	diarrea, nausea
Comune	aumento dei livelli di amilasi, compreso aumento dei livelli di amilasi pancreatici, aumento dei livelli di lipasi sierica, vomito, dolore addominale, dispepsia	dolore addominale, distensione addominale, meteorismo
Non comune		pancreatite
Disturbi epatobiliari
Comune	aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, iperbilirubinemia	aumento dei livelli di transaminasi
Raro		steatosi epatica, epatite
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune		eruzione cutanea
Comune	eruzione vescicolobollosa, eruzioni pustolose, eruzioni maculopapulari, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colore della pelle (iperpigmentazione)²
Non comune	angioedema³
Raro		angioedema
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	aumento dei livelli di creatinchinasi
Non comune		necrosi acuta del muscolo scheletrico^1,3, debolezza muscolare¹
Raro		osteomalacia (si manifesta come dolore osseo e raramente è causa di fratture)^1,3, miopatia¹
Disturbi del sistema renale e urinario
Non comune		aumento dei livelli di creatinina, proteinuria, tubulopatia renale prossimale, inclusa sindrome di Fanconi
Raro		insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)³, diabete insipido nefrogeno
Disturbi sistemici e condizioni relative alla via di somministrazione
Molto comune		astenia
Comune	dolore, astenia

1 Una reazione avversa può verificarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente correlata al tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tale patologia.

2 L'anemia era comune, il cambiamento del colore della pelle (iperpigmentazione) era molto comune quando l'emtricitabina era somministrata a pazienti pediatrici.

3 Questa reazione avversa è stata identificata durante le osservazioni post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o negli studi clinici di trattamento dell'HIV con emtricitabina nei bambini, né negli studi clinici randomizzati controllati o nel programma di accesso esteso al tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti che hanno assunto emtricitabina negli studi clinici randomizzati controllati e nel programma di accesso esteso (n = 1 563) o tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici randomizzati controllati e nel programma di accesso esteso (n = 7 319).

Descrizione delle singole reazioni avverse

Insufficienza renale. Poiché il medicinale Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato può causare alterazioni della funzione renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). La tubulopatia renale prossimale in generale si è risolta o è migliorata dopo l'interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in alcuni pazienti con infezione da HIV, la riduzione della clearance della creatinina non si è completamente risolta nonostante l'interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti a rischio di alterazioni della funzione renale (ad esempio, pazienti con fattori di rischio preesistenti per alterazioni della funzione renale, pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci nefrotossici) hanno un rischio aumentato di recupero incompleto della funzione renale nonostante l'interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Acidosi lattica. Sono stati riportati casi di acidosi lattica durante il trattamento con tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali. I pazienti con predisposizione, ovvero pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che possono causare acidosi lattica, hanno un rischio aumentato di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, talvolta con esito fatale.

Parametri metabolici. Durante la terapia antiretrovirale, il peso corporeo del paziente e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sindrome da riattivazione immunitaria. In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata, può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati anche riportati disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves e epatite autoimmune), tuttavia il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Necrosi ossea. Sono stati osservati casi di necrosi ossea in pazienti con fattori di rischio, malattia da HIV avanzata o con un uso prolungato della terapia antiretrovirale combinata. La frequenza di questo evento non è nota (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Pazienti anziani. L'uso del medicinale nei pazienti anziani non è stato studiato. I pazienti anziani sono più propensi ad avere una ridotta funzionalità renale; pertanto, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale nei pazienti anziani (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Pazienti pediatrici

La valutazione delle reazioni avverse relative all'emtricitabina si basa su tre studi pediatrici (n = 169), nei quali pazienti con infezione da HIV di età compresa tra 4 mesi e 18 anni sono stati trattati con emtricitabina in combinazione con altri agenti antiretrovirali: pazienti trattati per la prima volta (n = 123) e pazienti già trattati (n = 46). Oltre alle reazioni avverse riportate negli adulti, l'anemia (9,5%) e i cambiamenti del colore della pelle (31,8%) si sono verificati più frequentemente negli studi clinici nei bambini rispetto agli adulti (vedere sezione «Reazioni avverse», Tabella riassuntiva delle reazioni avverse).

La valutazione delle reazioni avverse relative al tenofovir disoproxil fumarato si basa su due studi randomizzati (studio GS-US-104-0321 e studio GS-US-104-0352), nei quali 184 pazienti con infezione da HIV-1 in età pediatrica (da 2 a 18 anni) sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 93) o con placebo/comparatore attivo (n = 91) in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Il trattamento è durato 48 settimane (vedere sezione «Farmacodinamica»). Le reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano coerenti con quelle osservate negli studi clinici di tenofovir disoproxil fumarato negli adulti (vedere sezione «Farmacodinamica» e sezione «Reazioni avverse», Tabella riassuntiva delle reazioni avverse).

Nei pazienti pediatrici è stato riportato un calo della densità minerale ossea. Negli adolescenti con infezione da HIV-1 (da 12 a 18 anni), i valori Z di DMO con tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori rispetto al placebo. Nei bambini con infezione da HIV-1 (da 2 a 15 anni), i valori Z di DMO registrati dopo il passaggio al tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori rispetto alla prosecuzione del trattamento con regimi contenenti stavudina o zidovudina (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Nello studio GS-US-104-0352, 89 pazienti pediatrici con un'età media di 7 anni (da 2 a 15 anni) hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato per una media di 331 settimane. 8 su 89 pazienti (9,0%) hanno interrotto gli studi clinici a causa di eventi avversi a carico del sistema urinario. Sono stati effettuati test clinici di laboratorio per la tubulopatia renale prossimale in cinque pazienti (5,6%), quattro dei quali hanno interrotto il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. In 7 pazienti è stata misurata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) compresa tra 70 e 90 ml/min/1,73 m². In tre di questi pazienti è stato osservato un calo clinicamente significativo della GFR durante la terapia, che è migliorato dopo l'interruzione del tenofovir disoproxil fumarato.

Altri gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale. Poiché il tenofovir disoproxil fumarato può causare nefrotossicità, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale in tutti gli adulti con insufficienza renale che assumono il medicinale (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Non è raccomandato l'uso di questo medicinale nei pazienti pediatrici con insufficienza renale (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con infezioni concomitanti da HIV/virus dell'epatite B o C. Il profilo di reazioni avverse dell'emtricitabina e del tenofovir disoproxil fumarato in un numero limitato di pazienti con infezione da HIV coinfetti con il virus dell'epatite B (n = 13) e C (n = 26) nello studio GS-01-934 era simile a quello osservato nei pazienti con infezione da HIV senza infezione concomitante. Tuttavia, come previsto in questa popolazione di pazienti, si è verificato più frequentemente un aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) rispetto alla popolazione generale di pazienti con infezione da HIV.

Esacerbazione dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento, in pazienti infetti con il virus dell'epatite B si sono verificate manifestazioni cliniche e di laboratorio di esacerbazione dell'epatite (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un flacone con essiccante, 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mylan Laboratories Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot n. 11, 12 e 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Fase II, Settore III, Pithampur, Distretto Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

oppure

H-12 e H-13, MIDC, Waluj, Aurangabad, Maharashtra State, 431136, India

H-12 & H-13, MIDC, Waluj, Aurangabad, Maharashtra State, 431136, India

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Regno Unito

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom