Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran (Emtricytabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate)

Skład:

substancje czynne: emtrycytabina; tenofowiru dizoproksylu fumaran;

1 tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; sodowa kroskarboksymetloceluloza; stearynian magnezu; Opadry II 31K80956 Blue (laktoza jednowodna; hydroksypropyloceluloza; ditlenek tytanu (E 171); triacetyna; indygo karmin (E 132) lak barwnika aluminiowego).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie owalnym, niebieskie, powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „M117” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia HIV w kombinacjach. Kod ATC J05A R03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Emtrycytabina to analog nukleozydu cytydyny. Tenofowiru dizoproksylu fumaran przekształca się in vivo w tenofowir, analog monofosforanu nukleozydowego (nukleotydowy) monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazują aktywność specyficzną dla wirusa HIV (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.

Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio emtrycytabinę trifosforan i tenofowir difosforan. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane w połączeniu razem w komórkach. Emtrycytabina trifosforan i tenofowir difosforan konkurencyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA.

Zarówno emtrycytabina trifosforan, jak i tenofowir difosforan są słabymi inhibitorami polimerazy DNA ssaków; nie ma dowodów na toksyczność mitochondrialną in vitro ani in vivo.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Synergistyczna aktywność przeciwwirusowa obserwowana była przy połączeniu emtrycytabiny i tenofowiru in vitro. Dodatkowe efekty synergistyczne obserwowano w badaniach połączeń z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV.

Odporność

In vitro. Odporność obserwowano in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 w związku z rozwojem mutacji M184V/I dla emtrycytabiny lub mutacji K65R dla tenofowiru. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były krzyżowo oporne na lamiwudynę, ale zachowywały wrażliwość na didanosynę, stawudydynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może również być wyselekcjonowana przez abakawir lub didanosynę i prowadzi do zmniejszonej wrażliwości na te substancje, a także na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Pacjentom z HIV-1 z mutacją K65R należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu. Ponadto substytucja K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 jest wyselekcjonowana przez tenofowir i prowadzi do istotnego zmniejszenia wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir.

Pacjenci z HIV-1, u których wykryto 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tyminy (thymidine analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywali zmniejszoną wrażliwość na tenofowiru dizoproksylu fumaran.

In vivo. W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia lekami przeciwwirusowymi, genotypowanie przeprowadzono na izolatach HIV-1 z osocza krwi wszystkich pacjentów z potwierdzoną RNA HIV > 400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu lub w momencie przedwczesnego zakończenia leczenia badanym lekiem. Na 144. tydzień:

• Zgodnie z przeprowadzoną analizą, mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5 %) izolatów uzyskanych od pacjentów leczonych emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylu fumaranem/efawirenzem oraz u 10 z 29 (34,5 %) izolatów, przeanalizowanych u pacjentów leczonych lamiwudyną/zydowudyną/efawirenzem (wartość p < 0,05, porównanie według dokładnego testu Fishera pacjentów przyjmujących emtrycytabinę + tenofowiru dizoproksylu fumaran oraz pacjentów przyjmujących lamiwudynę/zydowudynę).
• Żaden z przeanalizowanych wirusów nie zawierał mutacji K65R ani K70E.
• Odporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja wirusa K103N, rozwinęła się u 13 z 19 (68 %) pacjentów przyjmujących emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksylu fumaran/efawirenz, w porównaniu do 21 z 29 (72 %) pacjentów w grupie porównawczej.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.

Nie przeprowadzono badań klinicznych leku z udziałem pacjentów pediatrycznych z HIV-1. Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania leku ustalono w badaniach przeprowadzonych z wykorzystaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu jako monoterapii.

Badania emtrycytabiny

U większości niemowląt i dzieci w wieku od 4 miesięcy, które przyjmowały emtrycytabinę, osiągnięto lub utrzymano pełne podożenie RNA HIV-1 w osoczu krwi po 48 tygodniach (u 89 % osiągnięto ≤ 400 kopii/ml, a u 77 % ≤ 50 kopii/ml).

Badania tenofowiru dizoproksylu fumaranu

W badaniu GS-US-104-0321 87 pacjentom zakażonym HIV-1 w wieku od 12 do 18 lat podawano tenofowiru dizoproksylu fumaran (n = 45) lub placebo (n = 42) w połączeniu z zoptymalizowanym wcześniej reżimem (OBR) przez 48 tygodni. Ze względu na ograniczenia badania, przewaga stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu w porównaniu do placebo na podstawie analizy poziomu RNA HIV-1 w osoczu krwi w 24. tygodniu nie została potwierdzona, jednak oczekuje się korzyści dla pacjentów-adolescentów na podstawie danych ekstrapolowanych od dorosłych oraz porównywalnych danych farmakokinetycznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U pacjentów otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylu fumaranem lub placebo, średnie wartości Z gęstości mineralnej kości (BMD) kręgosłupa lędźwiowego wynosiły odpowiednio -1,004 i -0,809, a średnie wartości Z BMD całego ciała wynosiły -0,866 i -0,584 dla tenofowiru dizoproksylu fumaranu i placebo odpowiednio. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec podwójnie ślepej fazy) wynosiły -0,215 i -0,165 dla wartości Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wartości Z BMD całego ciała przy stosowaniu tenofowiru dizoproksylu fumaranu lub placebo odpowiednio. Średni współczynnik BMD był niższy przy stosowaniu tenofowiru dizoproksylu fumaranu w porównaniu do placebo. W 48. tygodniu sześciu nastolatków przyjmujących tenofowiru dizoproksylu fumaran oraz jeden nastolatek przyjmujący placebo wykazywali znaczącą utratę BMD kręgosłupa lędźwiowego (określono jako > 4 %). U 28 pacjentów, którzy przez 96 tygodni otrzymywali leczenie tenofowiru dizoproksylu fumaranem, wartości Z BMD spadły do -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i do -0,458 dla całego ciała.

W badaniu GS-US-104-0352 97 pacjentów wcześniej leczonych, w wieku od 2 do 12 lat, z ustabilizowanym wirusem przy użyciu reżimu ze stawudydyną lub zydowudyną, randomizowano do zastąpienia stawudydyny lub zydowudyny tenofowiru dizoproksylu fumaranem (n = 48) lub kontynuowania pierwotnego reżimu leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu 83 % pacjentów w grupie leczenia tenofowiru dizoproksylu fumaranem oraz 92 % pacjentów w grupie leczenia stawudydyną lub zydowudyną miało stężenie RNA HIV-1 < 400 kopii/ml. Różnica w odsetku pacjentów z wynikiem < 400 kopii/ml w 48. tygodniu była głównie spowodowana większą liczbą pacjentów, którzy przerwali leczenie, w grupie stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu. Gdy brakujące dane zostały wykluczone, 91 % pacjentów w grupie leczenia tenofowiru dizoproksylu fumaranem oraz 94 % pacjentów w grupie leczenia stawudydyną lub zydowudyną miało stężenie RNA HIV-1 < 400 kopii/ml w 48. tygodniu.

Zgłaszano przypadki obniżenia BMD u pacjentów pediatrycznych. U pacjentów otrzymujących terapię tenofowiru dizoproksylu fumaranem lub stawudydyną czy zydowudynę, średnie wartości Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiły odpowiednio -1,034 i -0,498, a średnie wartości Z BMD całego ciała wynosiły -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec randomizowanej fazy) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wartości Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wartości Z BMD całego ciała przy stosowaniu tenofowiru dizoproksylu fumaranu oraz stawudydyny lub zydowudyny odpowiednio. Średnie zmiany w 48. tygodniu w kręgosłupie lędźwiowym były podobne w grupie leczenia tenofowiru dizoproksylu fumaranem i stawudydyną lub zydowudyną. Ogólny współczynnik zmiany BMD całego ciała w grupie leczenia tenofowiru dizoproksylu fumaranem jest niższy niż w grupie leczenia stawudydyną lub zydowudyną. Leczenie wyłącznie tenofowiru dizoproksylu fumaranem bez stosowania stawudydyny czy zydowudyny prowadzi do istotnej (> 4 %) utraty BMD kręgosłupa lędźwiowego w 48. tygodniu. Wartość Z BMD zmniejszyła się o -0,012 dla kręgosłupa lędźwiowego i o -0,338 dla całego ciała u 64 osób, które stosowały tenofowiru dizoproksylu fumaran przez 96 tygodni. Wartości Z BMD nie zostały skorygowane odpowiednio do wzrostu i masy ciała pacjenta.

W badaniu GS-US-104-0352 8 z 89 pacjentów pediatrycznych (9,0 %), którzy byli narażeni na działanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu, zakończyło badania kliniczne leku z powodu zaburzeń układu moczowego. Przeprowadzono badania laboratoryjne kliniczne dotyczące tężniówki nerkowej bliższej u pięciu pacjentów (5,6 %), z których czterech przerwało leczenie tenofowiru dizoproksylu fumaranem (średni czas narażenia na tenofowiru dizoproksylu fumaran – 331 tygodni).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Bioekwiwalentność jednej tabletu pokrytej powłoką filmową oraz jednej kapsułki twardej emtrycytabiny 200 mg + jednej tabletu tenofowiru dizoproksylu fumaranu, pokrytej powłoką filmową, 300 mg została potwierdzona po jednorazowym podaniu na czczo zdrowym ochotnikom. Po doustnym przyjęciu leku przez zdrowych ochotników emtrycytabina i tenofowiru dizoproksylu fumaran szybko wchłaniały się, a tenofowiru dizoproksylu fumaran przekształcał się w tenofowir. Maksymalne stężenie (Cmax) emtrycytabiny i tenofowiru osiągane jest w osoczu krwi w ciągu 0,5–3,0 godziny po przyjęciu na czczo. Przyjmowanie leku z posiłkiem prowadziło do opóźnienia o około trzy czwarte godziny osiągnięcia maksymalnego stężenia tenofowiru. Wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) oraz Cmax tenofowiru zwiększały się o około 35 % i 15 % odpowiednio przy przyjmowaniu z posiłkiem bogatym w tłuszcze lub lekkim posiłkiem w porównaniu do przyjmowania na czczo. W celu optymalizacji wchłaniania tenofowiru zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem.

Rozkład

Po wstrzyknięciu dożylnym objętość rozkładu emtrycytabiny i tenofowiru wynosiła odpowiednio około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym przyjęciu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu fumaranu emtrycytabina i tenofowir znacznie rozkładają się w całym organizmie. In vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza krwi ludzkiej wynosiło < 4 % i nie zależało od stężenia w zakresie od 0,02 μg/ml do 200 μg/ml. In vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło odpowiednio mniej niż 0,7 % i 7,2 % w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 μg/ml do 25 μg/ml.

Biotransformacja

Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie części tiolowej z tworzeniem diastereomerów 3'-sulfotlenku (około 9 % dawki) oraz koniugację z kwasem glukuronowym z tworzeniem 2'-O-glukuronidu (około 4 % dawki). Badania in vitro wykazały, że ani tenofowiru dizoproksylu fumaran, ani tenofowir nie są substratami enzymów CYP450. Emtrycytabina również nie hamuje uridylo-5'-difosfoglikuronidylotransferazy, enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację.

Wydalanie

Emtrycytabina jest głównie wydawana z moczem, przy czym cała dawka wykrywana jest w moczu (około 86 %) i kałe (około 14 %). 13 % dawki emtrycytabiny wydawane jest z moczem w postaci 3 metabolitów. Klirens systemowy emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min. Okres półtrwania emtrycytabiny po doustnym podaniu wynosi około 10 godzin.

Tenofowir jest głównie wydawany z moczem zarówno przez filtrację, jak i aktywny transport przez kanaliki nerkowe, przy czym po wstrzyknięciu dożylnym około 70–80 % dawki wydawane jest w niezmienionej postaci z moczem. Wydzielanie pozorne tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy wynosi około 210 ml/min, co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważnym elementem wydalania tenofowiru. Okres półtrwania tenofowiru po doustnym przyjęciu wynosi około 12–18 godzin.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne emtrycytabiny lub tenofowiru z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej) nie były przeprowadzane.

Płeć

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów męskich i żeńskich jest podobna.

Pochodzenie etniczne

Nie ma klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych emtrycytabiny w zależności od grupy etnicznej pacjentów. Farmakokinetyka tenofowiru nie była specjalnie badana w różnych grupach etnicznych.

Dzieci

Badania farmakokinetyczne leku nie były przeprowadzane z udziałem dzieci i nastolatków (do 18. roku życia). Farmakokinetykę stacjonarną tenofowiru określano u 8 zakażonych HIV-1 pacjentów-adolescentów (12–18 lat) o masie ciała ≥ 35 kg oraz u 23 zakażonych HIV-1 dzieci (2–12 lat). Wpływ tenofowiru u pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali doustną dawkę tenofowiru dizoproksylu 245 mg (w postaci fumaranu) lub 6,5 mg/kg masy ciała tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu) do maksymalnej dawki 245 mg, był podobny do wpływu u dorosłych, którzy otrzymywali codziennie dawki tenofowiru dizoproksylu 245 mg (w postaci fumaranu). Badania farmakokinetyczne nie były przeprowadzane z tenofowiru dizoproksylem (w postaci fumaranu) z udziałem dzieci poniżej 2. roku życia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, małych dzieci i nastolatków (4 miesiące – 18 lat) jest podobna do obserwowanej u dorosłych.

Oczekuje się, że farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru (w postaci tenofowiru dizoproksylu fumaranu) będzie taka sama u zakażonych i niezakażonych HIV-1 nastolatków na podstawie podobnej ekspozycji emtrycytabiny i tenofowiru u zakażonych HIV-1 nastolatków i dorosłych, a także podobnej ekspozycji emtrycytabiny i tenofowiru u zakażonych i niezakażonych HIV-1 dorosłych.

Niewydolność nerek

Brak wystarczających danych farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek po jednoczesnym przyjmowaniu tych leków oddzielnie lub w składzie tego leku. Parametry farmakokinetyczne były głównie określone po przyjęciu jednorazowych dawek emtrycytabiny 200 mg lub tenofowiru dizoproksylu 245 mg przez niezakażonych HIV pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określano na podstawie początkowych wartości klirensu kreatyniny (CrCl) (normalna funkcja nerek przy CrCl > 80 ml/min; niewielkie zaburzenia – CrCl = 50–79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30–49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – CrCl = 10–29 ml/min). Średnia (% CV – współczynnik zmienności) ekspozycja emtrycytabiny zwiększała się z 12 μg•h/ml (25 %) u pacjentów z normalną funkcją nerek do 20 μg•h/ml (6 %), 25 μg•h/ml (23 %) i 34 μg•h/ml (6 %) u osób z niewielkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Średnia (% CV) ekspozycja tenofowiru zwiększała się z 2 185 ng•h/ml (12 %) u pacjentów z normalną funkcją nerek do 3 064 ng•h/ml (30 %), 6 009 ng•h/ml (42 %) i 15 985 ng•h/ml (45 %) u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Oczekuje się, że wydłużony interwał dawkowania leku u zakażonych HIV pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek spowoduje, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, zwiększenie Cmax w osoczu krwi oraz zmniejszenie minimalnego stężenia (Cmin).

U pacjentów z nerek w stadium końcowym (end-stage renal disease – ESRD), którzy wymagają hemodializy, ekspozycja leku znacznie wzrastała: w ciągu 72 godzin do 53 μg•h/ml (19 %) emtrycytabiny oraz w ciągu 48 godzin do 42 857 ng•h/ml (29 %) tenofowiru.

Przeprowadzono niewielkie badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo, aktywność przeciwwirusową i farmakokinetykę tenofowiru dizoproksylu fumaranu w połączeniu z emtrycytabiną u zakażonych HIV pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. W podgrupie pacjentów z początkowym CrCl 50–60 ml/min przyjmowanie leku raz na dobę prowadziło do 2–4-krotnego wzrostu ekspozycji tenofowiru oraz do zaburzeń funkcji nerek.

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami funkcji nerek nie była badana. Brak danych umożliwiających uzyskanie rekomendacji dotyczących dawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób dawkowania i dawka”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana.

Farmakokinetyka emtrycytabiny nie była badana u pacjentów niezakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z różnym stopniem niewydolności wątroby. Ogólnie farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była podobna do farmakokinetyki u pacjentów bez HBV i zakażonych HIV.

Jednorazową dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano niezakażonym HIV pacjentom z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh-Turcotte (CPT). Parametry farmakokinetyczne tenofowiru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z niewydolnością wątroby, co wskazuje, że u tych pacjentów nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0-∞ tenofowiru wynosiły odpowiednio 223 ng/ml (34,8 %) i 2 050 ng•h/ml (50,8 %) u pacjentów bez niewydolności wątroby w porównaniu do 289 ng/ml (46 %) i 2 310 ng•h/ml (43,5 %) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz 305 ng/ml (24,8 %) i 2 740 ng•h/ml (44 %) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się w ramach kombinowanej terapii przeciwwirusowej w leczeniu dorosłych zakażonych HIV-1. Lek stosuje się również w leczeniu dorosłych zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do 18 lat z opornością na inhibitory odwrotnej transkryptazy lub z toksycznością wykluczającą stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Przeciwwskazany u dzieci poniżej 12. roku życia.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych

Ponieważ niniejszy lek zawiera emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksylu fumaran, wszelkie interakcje obserwowane przy stosowaniu tych substancji oddzielnie mogą również wystąpić przy stosowaniu leku. Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru w stanie stacjonarnym nie ulegała wpływowi, gdy emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksylu fumaran stosowano razem, w porównaniu ze stosowaniem każdego leku oddzielnie.

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne wskazują na niskie prawdopodobieństwo interakcji pośrednich przez CYP450 emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu z innymi lekami.

Stosowanie jednoczesne nie jest zalecane

Nie należy przyjmować leku jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl (w postaci fumaranu), tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”). Nie należy przyjmować leku jednocześnie z adefovirom dipiwoksylo.

Didanozyna. Jednoczesne stosowanie leku i didanozyny nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu” oraz tabela 1).

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie leku z innymi lekami wydalanymi drogą aktywnej sekrecji kanalikowej (np. z cydofowirem) może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu emtrycytabiny i/lub współpodawanego leku z powodu konkurencji o ten sposób wydalania.

Należy unikać stosowania leku w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym przyjmowaniem leków nefrotoksycznych, w tym aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, ganicyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru lub interleukiny-2 (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Inne interakcje

Interakcje między lekiem lub jego pojedynczym(-i) składnikiem(-ami) a innymi lekami przedstawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”, 2 razy dziennie jako „b.i.d.” oraz 1 raz dziennie jako „q.d.”). Jeśli istnieją, 90% przedziały ufności podano w nawiasach.

Tabela 1

Interakcja między lekiem Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran

lub jego składnikiem(-ami) a innymi lekami

NC – nie obliczono.

N/A – nie dotyczy.

1 Dane uzyskane przy jednoczesnym stosowaniu z ledipaswirem/sofosbuvirem. Podanie kolejne (po 12 godzinach) dało podobne wyniki.

2 Główny cyrkulujący metabolit sofosbuviru.

3 Badanie przeprowadzone z dodatkową dawką woxilapreviru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woxilaprevir przewidywanej u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C.

Szczególne środki ostrożności.

Przekazywanie HIV

Ponieważ nie udowodniono, że skuteczne stłumienie wirusa za pomocą terapii antyretrowirusowej lekiem Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran istotnie zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą seksualną, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy podjąć środki zapobiegające przeniesieniu infekcji zgodnie z krajowymi zaleceniami.

Pacjenci z mutacjami szczepu HIV-1

Należy unikać stosowania leku u pacjentów leczonych wcześniej lekami antyretrowirusowymi z szczepami HIV-1 posiadającymi mutację K65R (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z HIV i współistniejącym zakażeniem wirusami zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci zakażeni HIV z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy poddawani są terapii antyretrowirusowej, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. Lekarze powinni konsultować aktualne wytyczne dotyczące leczenia HIV w celu kontroli infekcji HIV u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i C (HCV).

Przy przepisywaniu współistniejącej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy również konsultować odpowiednie wytyczne dotyczące stosowania tych leków (patrz sekcja „Stosowanie z ledipaswir/em i sofosbuwir/em lub sofosbuwir/em i welpataswir/em”).

Tenofowir (dizoproksylu fumaran) jest stosowany w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu B, a emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe w badaniach farmakodynamicznych, jednak bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran w leczeniu pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV nie zostały ustalone.

Przestanie stosowania leku Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i HBV może być związane z ciężkim ostrym nasileniem przebiegu zapalenia wątroby. Pacjenci z współistniejącym zakażeniem HIV i HBV, którzy przestają przyjmować lek, powinni być poddawani ścisłej obserwacji klinicznej i dalszym badaniom laboratoryjnym przez co najmniej kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. W razie potrzeby może okazać się uzasadnione wznowienie leczenia zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub z postacią cyrozową nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekom­pensacji wątroby.

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z istniejącymi wcześniej znaczącymi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone. Farmakokinetyka tenofowiru została przebadana u pacjentów z zaburzeniami wątroby, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana. Ze względu na minimalny metabolizm wątrobowy i nerkowy sposób wydalania emtrycytabiny, mało prawdopodobne jest, że pacjenci z zaburzeniami wątroby będą wymagali dostosowania dawki leku (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci zakażeni HIV z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas terapii skojarzonej antyretrowirusowej (TSA), i należy ich obserwować zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku dowodów pogorszenia się choroby wątroby należy rozważyć konieczność przerwania lub odstawienia leczenia.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych

Wpływ na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są głównie wydalane przez nerki poprzez połączenie filtracji kłębuszkowej i aktywnej sekrecji kanalikowej. Napływają doniesienia o niewydolności nerek, zaburzeniach nerek, podwyższeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i bliskiej kanalikopatii (w tym zespole Fanconiego) przy stosowaniu tenofowiru dizoproksylu fumaranu (patrz sekcja „Działania niepożądane*”*).

Obserwacja nerek

Przed rozpoczęciem leczenia infekcji HIV-1 tym lekiem zaleca się oznaczenie klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów. U pacjentów bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie funkcji nerek (klirens kreatyniny i fosfor w osoczu) po 2–4 tygodniach od rozpoczęcia trzymiesięcznego leczenia i następnie co 3–6 miesięcy. U pacjentów z ryzykiem choroby nerek należy częściej sprawdzać funkcję nerek.

Zobacz również „Jednoczesne stosowanie innych leków” poniżej.

Leczenie nerek u pacjentów zakażonych HIV-1

Jeśli stężenie fosforu w osoczu wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spada poniżej 50 ml/min u dowolnego pacjenta przyjmującego lek, funkcję nerek należy ponownie sprawdzić w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy przerwać stosowanie leku u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min lub obniżonym stężeniem fosforu w osoczu do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Należy również rozważyć odstawienie leku w przypadku stopniowego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny. Bezpieczeństwo stosowania leku bez wpływu na nerki zostało częściowo przebadane u zakażonych HIV-1 pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirens kreatyniny 30–49 ml/min zaleca się dostosowanie interwałów przyjmowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ograniczone dane badań klinicznych pozwalają przypuszczać, że dłuższe interwały między dawkami nie są optymalne i mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności i, być może, do nieznanej reakcji. Ponadto w małym badaniu klinicznym u pacjentów z klirens kreatyniny od 50 ml/min do 60 ml/min, którzy przyjmowali tenofowir dizoproksylu fumaran w połączeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, stwierdzono 2–4-krotne zwiększenie stężenia tenofowiru i pogorszenie funkcji nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie monitorować funkcję nerek, jeśli lek przyjmują pacjenci z klirens kreatyniny < 60 ml/min. Ponadto należy dokładnie monitorować kliniczną reakcję na terapię u pacjentów przyjmujących lek z dłuższym interwałem między dawkami. Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ skojarzona tabletka nie pozwala na osiągnięcie niezbędnego zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na kości

Anomalie kostne, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się trwonym bólem lub pogorszeniem bólu w kościach i które czasem były przyczyną złamania, mogą być związane z bliską kanalikopatią nerkową wywołaną tenofowirem dizoproksylem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Tenofowiru dizoproksylu fumaran może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD).

Jeśli pojawia się podejrzenie lub wykryto anomalie kostne, należy uzyskać odpowiednie konsultacje.

Leczenie infekcji HIV-1

W obu grupach pacjentów w 144 tygodniu kontrolowanego badania klinicznego (GS-99-903), które porównywało tenofowir dizoproksylu fumaran z stavudyliną w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami antyretrowirusowymi, zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie BMD w kości udowej i kręgosłupie. Spadek BMD kręgosłupa i zmiany biomarkerów kości w porównaniu z poziomem wyjściowym były istotnie większe w grupie leczonej tenofowirem dizoproksylem przez 144 tygodnie. Spadek BMD kości udowej był istotnie większy w tej grupie do 96 tygodnia. Jednak po 144 tygodniach nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka złamań ani klinicznie istotnych odchyleń stanu kości od normy.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenie BMD zaobserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali tenofowir dizoproksylu fumaran jako część schematu zawierającego zwiększone stężenie inhibitora proteazy. Ogólnie rzecz biorąc, ze względu na zaburzenia kostne związane z tenofowirem dizoproksylem oraz istniejące ograniczone dane dotyczące długotrwałego wpływu tego leku na stan kości i ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, którzy są narażeni na wysokie ryzyko złamań.

Wpływ na nerki i kości u grup pediatrycznych

Istnieje niepewność związana z długotrwałym wpływem tenofowiru dizoproksylu fumaranu na kości i toksycznością nerek. Ponadto nie można w pełni określić odwracalności toksyczności nerek. Dlatego zaleca się podejście multidyscyplinarne do każdego przypadku w celu określenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o odpowiedniej obserwacji podczas leczenia (w tym decyzji o jego przerwaniu) oraz rozważenia potrzeby dodatkowych działań.

Wpływ na nerki

Były doniesienia o działaniach niepożądanych w postaci bliskiej kanalikopatii nerkowej u zakażonych HIV-1 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 12 lat w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”).

Obserwacja nerek

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić funkcję nerek (klirens kreatyniny i poziom fosforu w osoczu) i monitorować ją podczas leczenia tak samo, jak u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 (patrz wyżej).

Kontrola funkcji nerek

Jeśli poziom fosforu w osoczu wynosi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u dowolnego pacjenta pediatrycznego przyjmującego lek, należy ponownie sprawdzić funkcję nerek w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, bliska kanalikopatia). Jeśli podejrzewa się lub wykryto anomalie nerek, należy skonsultować się z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia. Przerwanie leczenia lekiem należy również rozważyć przy stopniowym pogarszaniu się funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Jednoczesne stosowanie innych leków i ryzyko toksyczności nerek

Stosuje się te same zalecenia, co dla dorosłych (patrz sekcja „Jednoczesne stosowanie innych leków” poniżej).

Niewydolność nerek

Nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów w wieku do 18 lat z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie należy rozpoczynać stosowania leku Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami funkcji nerek, a także należy go odstawić u tych pacjentów pediatrycznych, u których rozwinęła się niewydolność nerek podczas stosowania leku Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran.

Wpływ na kości

Tenofowiru dizoproksylu fumaran może powodować zmniejszenie BMD. Skutki zmian BMD związanych z tenofowirem dizoproksylem fumaranem dla zdrowia kości i ryzyka złamań w długoterminowej perspektywie nie zostały jeszcze określone (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli u pacjentów pediatrycznych wykryto zaburzenia funkcji kości lub istnieje ich podejrzenie, należy skonsultować się z endokrynologiem i/lub nefrologiem.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii antyretrowirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała pacjenta oraz wzrost poziomu lipidów i glukozy w osoczu. Takie zmiany mogą być częściowo związane z leczeniem i trybem życia. W niektórych przypadkach obserwuje się wpływ leczenia na poziom lipidów, ale nie ma istotnych dowodów na zwiększenie masy ciała w wyniku przyjmowania jakichkolwiek konkretnych leków. W opracowanych wytycznych dotyczących leczenia infekcji HIV zawarto zalecenie dotyczące kontroli poziomu lipidów i glukozy we krwi. W razie potrzeby klinicznej należy leczyć zaburzenia poziomu lipidów.

Uszkodzenie funkcji mitochondriów w wyniku wewnątrzmacicznego wpływu

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą znacząco wpływać na funkcję mitochondriów, co jest szczególnie związane ze stavudyliną, didanozyną, zidowudyną. Napływają doniesienia o zaburzeniach funkcji mitochondriów u dzieci HIV-negatywnych w młodszym wieku, które były narażone na działanie analogów nukleozydów w okresie prenatalnym i/lub postnatalnym; dotyczy to głównie schematów leczenia zawierających zidowudynę. Głównymi niekorzystnymi zjawiskami, o których się donosiło, były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska są często przejściowe. Rzadko napływają doniesienia o niektórych zaburzeniach neurologicznych, które pojawiają się później (nadciśnienie tętnicze, drgawki, nietypowe zachowanie). Nie wiadomo jeszcze, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Te wyniki należy rozważyć w odniesieniu do każdego dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów lub nukleotydów w okresie prenatalnym, jeśli stwierdzono nieznaną etiologię kliniczną, szczególnie jeśli chodzi o wnioski neurologiczne. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania leczenia antyretrowirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia TSA może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Typowo takie reakcje obserwuje się w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach prowadzenia TSA. Przykładami są zespół zapalenia nosa wywołany wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie.

Donoszono również o chorobach autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które rozwijają się w warunkach reaktywacji immunologicznej, jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany i te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Infekcje oportunistyczne

Pacjenci zakażeni HIV-1, którzy przyjmują lek Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran lub jakąkolwiek inną terapię antyretrowirusową, mogą nadal być narażeni na infekcje oportunistyczne i inne powikłania infekcji HIV, dlatego powinni pozostawać pod ciągłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1.

Osteonekroza

Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie steroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie osłabienie odporności, wysoka wartość wskaźnika masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub po długotrwałym TSA. Pacjentom należy doradzić, aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Jednoczesne stosowanie innych leków

Należy unikać przyjmowania leku Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran przy jednoczesnym lub niedawnym stosowaniu leku nefrotoksycznego (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran i leków nefrotoksycznych, należy kontrolować funkcję nerek co tydzień.

U pacjentów zakażonych HIV-1, którzy przyjmowali tenofowir dizoproksylu fumaran i mieli czynniki ryzyka zaburzeń funkcji nerek, zaobserwowano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu przyjmowania dużych dawek lub kilku niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID). Jeśli lek jest stosowany w połączeniu z NSAID, należy uważnie kontrolować funkcję nerek.

Wyższe ryzyko zaburzeń funkcji nerek obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy przyjmowali tenofowir dizoproksylu fumaran w połączeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem. Ci pacjenci wymagają dokładnego monitorowania funkcji nerek (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka uszkodzenia nerek należy dokładnie ocenić jednoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu z wzmocnionym inhibitorem proteazy.

Lek Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie powinien być przepisywany jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl (w postaci fumaranu), tenofowir alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Lek nie powinien być stosowany jednocześnie z adefowirem dipiwoksylolem.

Stosowanie z ledipaswir/em i sofosbuwir/em, sofosbuwir/em i welpataswir/em lub sofosbuwir/em, welpataswir/em i woxilaprewir/em

Ustalono, że jednoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu z ledipaswir/em/sofosbuwir/em, sofosbuwir/em/welpataswir/em lub sofosbuwir/em/welpataswir/em/woxilaprewir/em zwiększa stężenie tenofowiru w osoczu, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu ze schematem HIV zawierającym tenofowir dizoproksylu fumaran i wzmocnienie farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dizoproksylu fumaranu przy jednoczesnym stosowaniu ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woxilaprewiru i wzmocnienia farmakokinetycznego nie zostało ustalone. Należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z zwiększonego ryzyka dysfunkcji nerek. U pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/welpataswir/woxilaprewir jednoczesnie z tenofowirem dizoproksylu fumaranem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy kontrolować działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem fumaranem.

Jednoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu fumaranu i didanozyny

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i didanozyny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terapia trzema nukleozydami

Napływają doniesienia o wysokim poziomie niepowodzenia wirusologicznego i wczesnym powstawaniu oporności u pacjentów zakażonych HIV-1, gdy leczenie tenofowirem dizoproksylu fumaranem było połączone z lamiwudyną i abakawirem, a także z lamiwudyną i didanozyną raz dziennie. Istnieje bliska podobieństwo strukturalne między lamiwudyną a emtrycytabiną oraz podobieństwo farmakokinetyki i farmakodynamiki tych dwóch leków. Dlatego te same problemy mogą wystąpić, jeśli lek jest przyjmowany z trzecim analogiem nukleozydowym.

Pacjenci w podeszłym wieku

Działanie leku nie było badane u osób w wieku 65 lat i starszych. Osoby w wieku 65 lat i starszych często mają obniżoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tych pacjentów.

Substancje pomocnicze

Lek Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran zawiera laktozę monohydrat. Pacjenci z takimi rzadkimi dziedzicznymi problemami, jak nietolerancja galaktozy, całkowita niedostateczność laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej tabletce, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych (ponad 1000 ukończonych ciąż) wskazuje na brak wad rozwojowych lub toksyczności dla embrionu/noworodka związanej z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem. Badania działania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazały toksyczności rozrodczej. Dlatego stosowanie leku jest możliwe w czasie ciąży, jeśli jest to konieczne.

Karmienie piersią

Emtrycytabina i tenofowir zostały wykryte w mleku matki. Brakuje wystarczających informacji o skutkach działania emtrycytabiny i tenofowiru na noworodki/dzieci. Dlatego lek Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Nie zaleca się, aby zakażone HIV kobiety karmiły piersią swoje dzieci w żadnych okolicznościach, aby uniknąć przekazania HIV dziecku.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu leku na człowieka. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu na płodność.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy kierowaniu pojazdami lub innymi maszynami.

Badania wpływu na zdolność kierowania pojazdami i pracy z innymi maszynami nie były przeprowadzane. Pacjentów należy informować, że możliwe jest zawroty głowy podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i tenofowirem dizoproksylu fumaranem.

Sposób stosowania i dawki

Lek powinien przepisać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i u dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg: jedna tabletka raz dziennie.

Dostępne są oddzielne leki zawierające emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksylu fumaran do leczenia zakażenia HIV-1, gdy istnieje potrzeba przerwania stosowania lub zmiany dawki jednego z składników leku (patrz „Streszczenie charakterystyki produktu leczniczego” dla tych leków).

Jeśli od pominiętego przyjęcia leku minęło mniej niż 12 godzin, należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i wrócić do normalnego harmonogramu stosowania. Jeśli od ostatniego przyjęcia leku minęło więcej niż 12 godzin i prawie nadszedł czas na przyjęcie kolejnej dawki, pominiętej dawki nie należy uzupełniać — należy powrócić do zwykłego dawkowania zgodnie z harmonogramem.

Jeśli wymioty wystąpią w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku, należy przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpią ponad 1 godzinę po przyjęciu leku, nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. Emtrycytabina i tenofowir są wydalane z moczem, a działanie emtrycytabiny i tenofowiru wzmacniane jest u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Dorośli z niewydolnością nerek. Ten lek można stosować u pacjentów z ClCr < 80 ml/min tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz tabela 2).

Tabela 2

Zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek

Pacjenci pediatryczni z niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania leku Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran u pacjentów w wieku do 18 lat z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci w wieku do 12 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób podania

Droga doustna. Należy przyjmować tabletki Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran podczas posiłku.

Tabletki Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu fumaran można rozdrobnić i rozpuścić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, a następnie od razu przyjąć.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci w wieku do 12 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”); w razie potrzeby należy zastosować standardowe leczenie wspierające.

Do 30 % dawki emtrycytabiny oraz około 10 % dawki tenofowiru może być usuwanych za pomocą dializy krwi. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir są usuwane przez dializę otrzewnową.

Działania niepożądane.

Profil bezpieczeństwa

W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych (GS-01-934, patrz sekcja „Farmakodynamika”) najczęstsze działania niepożądane, prawdopodobnie związane z emtrycytabiną i/lub tenofowirem dizoproksylu fumaranem, to nudności (12%) i biegunka (7%). Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu fumaranu w tym badaniu odpowiadał wcześniejszym doświadczeniom z zastosowania każdej z tych substancji oddzielnie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Podsumowująca tabela działań niepożądanych

Działania niepożądane, które mogą być związane z wpływem składników leku i które obserwowano w badaniach klinicznych oraz w okresie posrejestrowym u pacjentów zakażonych HIV-1, wymieniono w tabeli 3 według układów narządów i częstości występowania. W ramach każdej grupy według częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100) lub rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 3

Działania niepożądane związane z poszczególnymi składnikami leku, na podstawie badań klinicznych i doświadczenia posrejestrowego

1 Reakcja niepożądana może wystąpić jako wynik proksymalnej nefropatii kanalikowej. Nie uważa się, że jest ona przyczynowo związana z fumaranem tenofofowiru w przypadku braku tej choroby.

2 Anemia występowała często, zmiana koloru skóry (zwiększona pigmentacja) występowała bardzo często, gdy emtrycytabina była stosowana u pacjentów pediatrycznych.

3 Ta reakcja niepożądana została zidentyfikowana podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek, ale nie była obserwowana w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych ani w badaniach klinicznych leczenia emtrycytabiną HIV u dzieci, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych lub programie dostępu rozszerzonego fumaranu tenofofowiru. Kategoria częstości została ustalona na podstawie obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów, którzy przyjmowali emtrycytabinę w ramach randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych i programu dostępu rozszerzonego (n = 1 563) lub fumaran tenofofowiru w ramach randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych i programu dostępu rozszerzonego (n = 7 319).

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Niewydolność nerek. Ponieważ lek Emtrycytabina/tenofofowiru dizoproksylu fumaran może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Ogólnie proksymalna nefropatia kanalikowa ustępowała lub obserwowano poprawę po zaprzestaniu przyjmowania fumaranu tenofofowiru. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustąpiło całkowicie, mimo zaprzestania przyjmowania fumaranu tenofofowiru. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z postępującą chorobą HIV lub pacjenci przyjmujący leki nefrotoksyczne) mają zwiększone ryzyko niepełnego odzyskania czynności nerek, mimo zaprzestania przyjmowania fumaranu tenofofowiru (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Laktoacydoza. Zarejestrowano przypadki laktoacydozy podczas stosowania tenofofowiru dizoproksylu samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Pacjenci z odpowiednią predyspozycją, a mianowicie pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki powodujące laktoacydozę, mają zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiej laktoacydozy podczas leczenia tenofofowirem dizoproksylem, czasem zakończonej śmiercią.

Parametry metaboliczne. Podczas terapii przeciwwirusowej masa ciała pacjenta oraz poziom lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężką niedobornością odporności w momencie rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej skojarzonej może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczny zapalenie wątroby), jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany, a te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nekroza kości. Przypadki nekrozy kości obserwowano u pacjentów z czynnikami ryzyka, rozwiniętą chorobą HIV lub przy długotrwałym stosowaniu terapii przeciwwirusowej skojarzonej. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku nie było badane. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej skłonni do obniżonej czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci pediatryczni

Ocena reakcji niepożądanych dotyczących emtrycytabiny opiera się na trzech badaniach pediatrycznych (n = 169), podczas których pacjenci zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat otrzymywali leczenie emtrycytabiną w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi: pacjenci leczeni po raz pierwszy (n = 123) oraz pacjenci wcześniej leczeni (n = 46). Oprócz reakcji niepożądanych zgłaszanych u dorosłych, anemia (9,5%) i zmiany koloru skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci niż u dorosłych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”, Zestawiona tabela reakcji niepożądanych).

Ocena reakcji niepożądanych dotyczących fumaranu tenofofowiru dizoproksylu opiera się na dwóch badaniach randomizowanych (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352), podczas których 184 pacjentów dziecięcych zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 18 lat) otrzymywało fumaran tenofofowiru dizoproksylu (n = 93) lub placebo/aktywny lek porównawczy (n = 91) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Leczenie trwało 48 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Reakcje niepożądane u pacjentów pediatrycznych leczonych fumaratem tenofofowiru dizoproksylu odpowiadały tym obserwowanym w badaniach klinicznych stosowania fumaranu tenofofowiru dizoproksylu u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika” oraz sekcja „Reakcje niepożądane”, Zestawiona tabela reakcji niepożądanych).

U pacjentów pediatrycznych zgłaszano zmniejszenie gęstości kości. U podopiecznych zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do 18 lat) wartości Z gęstości kości przy stosowaniu fumaranu tenofofowiru dizoproksylu były niższe niż przy stosowaniu placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości Z gęstości kości zarejestrowane po przejściu na tenofofowiru dizoproksylu fumaran były niższe niż przy kontynuowaniu leczenia schematem zawierającym stavudyne lub zidowudynę (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W ramach badania GS-US-104-0352, 89 pacjentów pediatrycznych o średnim wieku 7 lat (w wieku od 2 do 15 lat) przyjmowało fumaran tenofofowiru dizoproksylu średnio przez 331 tygodni. 8 z 89 pacjentów (9,0%) zakończyło badania kliniczne z powodu zaburzeń układu moczowego. Przeprowadzono badania laboratoryjne kliniczne dotyczące proksymalnej nefropatii kanalikowej u pięciu pacjentów (5,6%), z których czterech zaprzestało leczenia fumaratem tenofofowiru dizoproksylu. U 7 pacjentów zmierzono szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m². U trzech z nich zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie GFR podczas terapii, które poprawiło się po zaprzestaniu stosowania fumaranu tenofofowiru dizoproksylu.

Inne specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ponieważ fumaran tenofofowiru dizoproksylu może prowadzić do nefrotoksyczności, zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”). Nie zaleca się stosowania tego leku pacjentom pediatrycznym z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Pacjenci z infekcjami współistniejącymi HIV/wirusa zapalenia wątroby typu B lub typu C. Profil reakcji niepożądanych emtrycytabiny i fumaranu tenofofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, którzy byli jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (n = 13) i typu C (n = 26) w trakcie badania GS-01-934, był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych HIV bez infekcji współistniejących. Jednak jak można się było spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenia poziomu aspARTaminotransferazy (AST) i alaninaminotransferazy (ALT) obserwowano częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia. Po zaprzestaniu leczenia u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B wystąpiły objawy kliniczne i laboratoryjne zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30 tabletek w butelce z środkiem osuszającym, po 1 butelce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Mylan Laboratories Limited

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Plot nr 11, 12 i 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, Indie

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

lub

H-12 i H-13, MIDC, Waluj, Aurangabad, Maharashtra State, 431136, Indie

H-12 & H-13, MIDC, Waluj, Aurangabad, Maharashtra State, 431136, India

Wnioskodawca.

M.BIOTECH LIMITED

Lokalizacja wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Wielka Brytania

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom