Emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato (Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate)
Composición:
Principios activos: emtricitabina; tenofovir disoproxilo fumarato;
Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo;
Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; Opadry II 31K80956 Blue (lactosa monohidrato; hipromelosa; dióxido de titanio (E 171); triacetina; indigocarmín (E 132) de aluminio laca).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Características físico-químicas principales: comprimidos de forma ovalada, de color azul, recubiertos con película, con la inscripción «M117» grabada en un lado y lisos en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antivirales de acción directa para uso sistémico. Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por VIH en combinación. Código ATC J05AR03.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. El tenofovir disoproxilo fumarato se convierte in vivo en tenofovir, un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido) del monofosfato de adenosina. Tanto emtricitabina como tenofovir muestran actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y el virus de la hepatitis B.
Emtricitabina y tenofovir se fosforilan por enzimas celulares, formando emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han demostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden fosforilarse completamente cuando se combinan juntos en células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, lo que interrumpe la cadena de ADN.
Tanto emtricitabina como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de la ADN polimerasa de mamíferos; no hay evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro ni in vivo.
Actividad antiviral in vitro
Se observó actividad antiviral sinérgica in vitro con la combinación de emtricitabina y tenofovir. Se observaron efectos adicionales sinérgicos en estudios combinados con inhibidores de proteasas, así como con análogos nucleósidos y no nucleósidos de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.
Resistencia
In vitro. Se observó resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados con VIH-1 debido al desarrollo de las mutaciones M184V/I con emtricitabina o la mutación K65R con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada a lamivudina, pero conservaron sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede seleccionarse con abacavir o didanosina y conduce a una sensibilidad reducida a estas sustancias, así como a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Los pacientes con VIH-1 que presentan la mutación K65R deben evitar el uso de tenofovir disoproxilo fumarato. Además, el reemplazo K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 es seleccionado por tenofovir y conduce a una reducción significativa de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.
Los pacientes con VIH-1 que presentaban 3 o más mutaciones asociadas con análogos de timidina (thymidine analogue associated mutations – TAMs), que incluían la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa, mostraron sensibilidad reducida al tenofovir disoproxilo fumarato.
In vivo. En un estudio clínico aleatorizado y abierto (GS-01-934) en pacientes previamente no tratados con fármacos antirretrovirales, se realizó genotipificación en aislados de VIH-1 del plasma sanguíneo de todos los pacientes con VIH ARN confirmado > 400 copias/ml en la semana 48, 96 o 144, o en el momento de la interrupción prematura del tratamiento. Hasta la semana 144:
- Según el análisis realizado, la mutación M184V/I se desarrolló en 2 de 19 (10,5 %) aislados de pacientes tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato/efavirenz, y en 10 de 29 (34,5 %) aislados analizados en pacientes tratados con lamivudina/zidovudina/efavirenz (valor p < 0,05, comparación según el criterio exacto de Fisher entre pacientes que recibieron emtricitabina + tenofovir disoproxilo fumarato y pacientes que recibieron lamivudina/zidovudina).
- Ninguno de los virus analizados presentó la mutación K65R o K70E.
- La resistencia genotípica a efavirenz, principalmente la mutación viral K103N, se desarrolló en 13 de 19 (68 %) pacientes tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato/efavirenz, en comparación con 21 de 29 (72 %) pacientes del grupo de comparación.
Población pediátrica
La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 12 años no han sido establecidas.
No se han realizado estudios clínicos del medicamento con participación de pacientes pediátricos infectados con VIH-1. La eficacia clínica y la seguridad del medicamento se han establecido en estudios realizados con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato como monoterapia.
Estudios con emtricitabina
En la mayoría de lactantes y niños a partir de 4 meses de edad que recibieron emtricitabina, se logró o mantuvo la supresión completa del ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo a las 48 semanas (el 89 % alcanzó ≤ 400 copias/ml y el 77 % alcanzó ≤ 50 copias/ml).
Estudios con tenofovir disoproxilo fumarato
En el estudio GS-US-104-0321, a 87 pacientes infectados con VIH-1, de 12 a 18 años de edad, se les administró tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) en combinación con un régimen optimizado previamente (OBR) durante 48 semanas. Debido a limitaciones del estudio, no se observó ventaja del uso de tenofovir disoproxilo fumarato frente al placebo basado en el análisis del nivel de ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo a la semana 24, pero se espera beneficio para adolescentes basado en la extrapolación de datos de adultos y datos farmacocinéticos comparativos (véase la sección «Farmacocinética»).
En pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato o placebo, los valores Z medios de densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar fueron -1,004 y -0,809, y los valores Z medios de DMO total del cuerpo fueron -0,866 y -0,584 para tenofovir disoproxilo fumarato y placebo, respectivamente. Los cambios medios a la semana 48 (final de la fase doble ciego) fueron -0,215 y -0,165 en los valores Z de DMO de la columna lumbar, y -0,254 y -0,179 en los valores Z de DMO total del cuerpo con tenofovir disoproxilo fumarato o placebo, respectivamente. El coeficiente medio de DMO fue menor con tenofovir disoproxilo fumarato en comparación con placebo. A la semana 48, seis adolescentes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato y uno que recibió placebo tuvieron pérdida significativa de DMO en la columna lumbar (definida como > 4 %). En 28 pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato durante 96 semanas, los valores Z de DMO disminuyeron a -0,341 en la columna lumbar y a -0,458 en el cuerpo total.
En el estudio GS-US-104-0352, 97 pacientes previamente tratados, de 2 a 12 años de edad, con supresión viral estable mediante un régimen que incluía estavudina o zidovudina, fueron aleatorizados para sustituir estavudina o zidovudina por tenofovir disoproxilo fumarato (n = 48) o continuar con el régimen de tratamiento inicial (n = 49) durante 48 semanas. A la semana 48, el 83 % de los pacientes en el grupo tratado con tenofovir disoproxilo fumarato y el 92 % en el grupo tratado con estavudina o zidovudina tenían concentración de VIH-1 ARN < 400 copias/ml. La diferencia en la proporción de pacientes con niveles < 400 copias/ml a la semana 48 se debió principalmente a un mayor número de interrupciones del tratamiento en el grupo de tenofovir disoproxilo fumarato. Cuando se excluyeron los datos faltantes, el 91 % de los pacientes en el grupo tratado con tenofovir disoproxilo fumarato y el 94 % en el grupo tratado con estavudina o zidovudina tenían concentración de VIH-1 ARN < 400 copias/ml a la semana 48.
Se han notificado casos de disminución de la DMO en pacientes pediátricos. En pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato o estavudina o zidovudina, los valores Z medios de DMO de la columna lumbar fueron -1,034 y -0,498, y los valores Z medios de DMO total del cuerpo fueron -0,471 y -0,386, respectivamente. Los cambios medios a la semana 48 (final de la fase aleatorizada) fueron 0,032 y 0,087 en los valores Z de DMO de la columna lumbar y -0,184 y -0,027 en los valores Z de DMO total del cuerpo con tenofovir disoproxilo fumarato o estavudina o zidovudina, respectivamente. Los cambios medios en la columna lumbar a la semana 48 fueron similares en el grupo tratado con tenofovir disoproxilo fumarato y en el grupo tratado con estavudina o zidovudina. El coeficiente medio de cambio en la DMO total del cuerpo en el grupo tratado con tenofovir disoproxilo fumarato fue menor que en el grupo tratado con estavudina o zidovudina. El tratamiento exclusivo con tenofovir disoproxilo fumarato, sin estavudina ni zidovudina, provocó pérdida significativa (> 4 %) de DMO en la columna lumbar a la semana 48. El valor Z de DMO disminuyó en -0,012 en la columna lumbar y en -0,338 en el cuerpo total en 64 individuos que tomaron tenofovir disoproxilo fumarato durante 96 semanas. Los valores Z de DMO no fueron corregidos según el crecimiento y peso corporal del paciente.
En el estudio GS-US-104-0352, 8 de 89 pacientes pediátricos (9,0 %) expuestos a tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron el estudio clínico del medicamento debido a trastornos del sistema urinario. Se realizaron pruebas clínicas de laboratorio para evaluar la tubulopatía renal proximal en cinco pacientes (5,6 %), de los cuales cuatro interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (tiempo medio de exposición a tenofovir disoproxilo fumarato: 331 semanas).
Farmacocinética.
Absorción
Se estableció la bioequivalencia de una tableta recubierta con película del medicamento y una cápsula dura de emtricitabina de 200 mg + una tableta recubierta con película de tenofovir disoproxilo fumarato de 300 mg tras la administración única en ayunas a voluntarios sanos. Tras la administración oral del medicamento a voluntarios sanos, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato se absorben rápidamente, y tenofovir disoproxilo fumarato se convierte en tenofovir. La concentración máxima (Cmax) de emtricitabina y tenofovir se alcanza en el suero sanguíneo entre 0,5 y 3,0 horas tras la administración en ayunas. La administración del medicamento con alimentos retrasó aproximadamente tres cuartos de hora el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de tenofovir. Los valores del área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) y la Cmax de tenofovir aumentaron aproximadamente un 35 % y un 15 %, respectivamente, al administrarse con alimentos ricos en grasas o ligeros, en comparación con la administración en ayunas. Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda administrar el medicamento con alimentos.
Distribución
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente de 1,4 l/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral de emtricitabina o tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el organismo. In vitro, la unión de emtricitabina a las proteínas del plasma sanguíneo humano fue < 4 % e independiente de la concentración en el rango de 0,02 µg/ml a 200 µg/ml. In vitro, la unión de tenofovir a las proteínas del plasma o a las proteínas del suero sanguíneo fue inferior al 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en el rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 µg/ml a 25 µg/ml.
Biotransformación
El metabolismo de emtricitabina es limitado. La biotransformación de emtricitabina incluye la oxidación de la fracción tiol para formar los diastereómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9 % de la dosis) y la conjugación con ácido glucurónico para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4 % de la dosis). Los estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir disoproxilo fumarato ni el tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Además, emtricitabina no inhibe la UDP-glucuronosiltransferasa, la enzima responsable de la glucuronidación.
Eliminación
Emtricitabina se elimina principalmente por vía renal, con aproximadamente el 86 % de la dosis recuperada en la orina y el 14 % en las heces. El 13 % de la dosis de emtricitabina se excreta en la orina como 3 metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina fue en promedio de 307 ml/min. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.
Tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por el sistema tubular activo de transporte, con aproximadamente el 70-80 % de la dosis excretada sin cambios en la orina tras la administración intravenosa. El aclaramiento aparente medio de tenofovir es de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal es de aproximadamente 210 ml/min, lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios farmacocinéticos de emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).
Sexo
La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes de ambos sexos.
Origen étnico
No hay diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes de emtricitabina según el grupo étnico de los pacientes. La farmacocinética de tenofovir no ha sido estudiada específicamente en diferentes grupos étnicos.
Niños
No se han realizado estudios farmacocinéticos del medicamento en niños y adolescentes (menores de 18 años). La farmacocinética en estado estacionario de tenofovir se determinó en 8 pacientes adolescentes infectados con VIH-1 (12-18 años) con peso corporal ≥ 35 kg y en 23 niños infectados con VIH-1 (de 2 a 12 años). La exposición a tenofovir en pacientes pediátricos que recibieron una dosis oral de tenofovir disoproxilo de 245 mg (como fumarato) o 6,5 mg/kg de peso corporal de tenofovir disoproxilo (como fumarato) hasta una dosis máxima de 245 mg fue similar a la exposición en adultos que recibieron dosis diarias de tenofovir disoproxilo de 245 mg (como fumarato). No se han realizado estudios farmacocinéticos con tenofovir disoproxilo (como fumarato) en niños menores de 2 años. La farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños pequeños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos.
Se espera que la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir (como tenofovir disoproxilo fumarato) sea la misma en adolescentes infectados y no infectados con VIH-1, basado en exposiciones similares de emtricitabina y tenofovir en adolescentes infectados con VIH-1 y adultos, así como exposiciones similares de emtricitabina y tenofovir en adultos infectados y no infectados con VIH-1.
Insuficiencia renal
No hay datos suficientes sobre la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes con disfunción renal tras la administración simultánea de estos medicamentos por separado o como parte de este medicamento. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron principalmente tras la administración de dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados con VIH con diferentes grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió según los valores basales de aclaramiento de creatinina (CrCl) (función renal normal con CrCl > 80 ml/min; alteración leve: CrCl = 50-79 ml/min; alteración moderada: CrCl = 30-49 ml/min; alteración grave: CrCl = 10-29 ml/min). La exposición media (% CV – coeficiente de variación) a emtricitabina aumentó de 12 µg•h/ml (25 %) en pacientes con función renal normal a 20 µg•h/ml (6 %), 25 µg•h/ml (23 %) y 34 µg•h/ml (6 %) en personas con alteraciones leve, moderada y grave de la función renal, respectivamente.
La exposición media (% CV) a tenofovir aumentó de 2 185 ng•h/ml (12 %) en pacientes con función renal normal a 3 064 ng•h/ml (30 %), 6 009 ng•h/ml (42 %) y 15 985 ng•h/ml (45 %) en pacientes con alteraciones leve, moderada y grave de la función renal, respectivamente.
Se espera que un intervalo de dosificación prolongado del medicamento en pacientes infectados con VIH con insuficiencia renal moderada conduzca, en comparación con pacientes con función renal normal, a un aumento de la Cmax en plasma y a una disminución de la concentración mínima (Cmin).
En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (end-stage renal disease – ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al medicamento aumentó significativamente: hasta 53 µg•h/ml (19 %) para emtricitabina durante 72 horas y hasta 42 857 ng•h/ml (29 %) para tenofovir durante 48 horas.
Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética de tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con emtricitabina en pacientes infectados con VIH con disfunción renal. En un subgrupo de pacientes con CrCl basal de 50-60 ml/min, la administración diaria del medicamento provocó un aumento de 2 a 4 veces en la exposición a tenofovir y alteraciones en la función renal.
La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes pediátricos con disfunción renal no ha sido estudiada. No hay datos disponibles para obtener recomendaciones sobre la dosis (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Dosis y vía de administración»).
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado la farmacocinética del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática.
La farmacocinética de emtricitabina no ha sido estudiada en pacientes no infectados con el virus de la hepatitis B (HBV) con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados con HBV fue similar a la farmacocinética en pacientes sin HBV y en pacientes infectados con VIH.
Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo se administró a pacientes no infectados con VIH con diferentes grados de insuficiencia hepática, definidos según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no cambiaron significativamente en pacientes con insuficiencia hepática, lo que indica que no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ de tenofovir fueron 223 ng/ml (34,8 %) y 2 050 ng•h/ml (50,8 %), respectivamente, en pacientes sin insuficiencia hepática, frente a 289 ng/ml (46 %) y 2 310 ng•h/ml (43,5 %) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y 305 ng/ml (24,8 %) y 2 740 ng•h/ml (44 %) en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento se indica en terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1. El medicamento también se indica para el tratamiento de adolescentes infectados por el VIH-1 de 12 a 18 años de edad con resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa o toxicidad que excluya el uso de fármacos de primera línea (véase la sección «Farmacodinámica»).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Está contraindicado en niños menores de 12 años.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos
Dado que este medicamento contiene emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, cualquier interacción observada con el uso de estas sustancias por separado puede ocurrir también con el uso del medicamento. La farmacocinética en estado estacionario de la emtricitabina y del tenofovir no se vio afectada cuando se administraron conjuntamente emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, en comparación con la administración de cada medicamento por separado.
Estudios in vitro y estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre la emtricitabina y el tenofovir disoproxilo fumarato con otros medicamentos es baja.
No se recomienda la administración concomitante
No se debe tomar el medicamento simultáneamente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo (en forma de fumarato), tenofovir alafenamida o análogos de citidina como la lamivudina (véase la sección «Precauciones de uso»). No se debe tomar el medicamento simultáneamente con adefovir dipivoxilo.
Didanosina. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con didanosina (véase la sección «Precauciones de uso» y la tabla 1).
Medicamentos excretados por los riñones. Dado que la emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente por los riñones, la administración concomitante del medicamento con otros medicamentos excretados mediante secreción tubular activa (por ejemplo, cidofovir) podría provocar un aumento en la concentración sérica de emtricitabina y/o de los medicamentos administrados concomitantemente, debido a la competencia por esta vía de eliminación.
Debe evitarse el uso del medicamento junto con la administración concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos, incluyendo aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (véase la sección «Precauciones de uso»).
Otras interacciones
Las interacciones entre el medicamento o sus componente(s) individuale(s) y otros medicamentos se presentan en la tabla 1 (el aumento se indica con «↑», la disminución con «↓», la ausencia de cambios con «↔», dos veces al día con «b.i.d.» y una vez al día con «q.d.»). Si están disponibles, los intervalos de confianza del 90 % se indican entre paréntesis.
Tabla 1
Interacción entre el medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato
o su(s) componente(s) y otros medicamentos
| Medicamentos por indicación terapéutica |
Efecto sobre el nivel de concentración de medicamentos Valor medio del cambio porcentual en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza del 90 %, si los hay (mecanismo) |
Recomendaciones sobre la administración concomitante con el medicamento (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg) |
| AGENTES ANTINFECCIOSOS |
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| Antirretrovirales |
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| Inhibidores de la proteasa |
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| Atazanavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) |
Atazanavir: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 a ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % |
No se recomienda ajuste de dosis. La exposición aumentada al tenofovir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con este fármaco, incluyendo alteraciones renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Atazanavir/ritonavir/emtricitabina |
No se ha estudiado la interacción. |
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| Darunavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) |
Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % |
No se recomienda ajuste de dosis. La exposición aumentada al tenofovir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con este fármaco, incluyendo alteraciones renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Darunavir/ritonavir/emtricitabina |
No se ha estudiado la interacción. |
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| Lopinavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo fumarato (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) |
Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 a ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 a ↑ 66) |
No se recomienda ajuste de dosis. La exposición aumentada al tenofovir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con este fármaco, incluyendo alteraciones renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Lopinavir/ritonavir/emtricitabina |
No se ha estudiado la interacción. |
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| Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) |
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| Didanosina/tenofovir disoproxilo fumarato |
No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40–60 % en la exposición sistémica a la didanosina. |
No se recomienda el uso concomitante de este medicamento con didanosina (ver sección «Precauciones de uso»). El aumento de la exposición sistémica a la didanosina puede incrementar el riesgo de reacciones adversas asociadas con este fármaco. Se han notificado casos infrecuentes, a veces fatales, de pancreatitis y acidosis láctica. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina en dosis de 400 mg/día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de linfocitos CD4, posiblemente debido al aumento de la interacción intracelular del fármaco fosforilado (es decir, activo). La dosis reducida de didanosina de 250 mg, administrada concomitantemente con tenofovir disoproxilo, se ha asociado con altas tasas de ineficacia virológica durante el tratamiento con múltiples combinaciones controladas para el VIH-1. |
| Didanosina/emtricitabina |
No se ha estudiado la interacción |
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| Lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato |
Lamivudina: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 a ↑ 15) Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 a ↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4 % (↓ 15 a ↑ 8) Cmax: ↓ 102 % (↓ 96 a ↑ 108) Cmin: NC |
No se deben administrar simultáneamente lamivudina y este medicamento (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Efavirenz/tenofovir disoproxilo fumarato |
Efavirenz: AUC: ↓ 4 % (↓ 7 a ↓ 1) Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 a ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 a ↑ 6) Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 a ↑ 22) Cmin: NC |
No es necesario ajustar la dosis de efavirenz. |
| AGENTES ANTINFECCIOSOS |
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| Medicamentos antivirales para el virus de la hepatitis B (VHB) |
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| Adefovir dipivoxilo/tenofovir disoproxilo fumarato |
Adefovir dipivoxilo: AUC: ↓ 11 % (↓ 14 a ↓ 7) Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 a ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2 % (↓ 5 a ↑ 0) Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 a ↑ 6) Cmin: NC |
No se deben administrar simultáneamente adefovir dipivoxilo y este medicamento (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Medicamentos antivirales para el virus de la hepatitis C (VHC) |
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| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1 |
Ledipasvir: AUC: ↑ 96 % (↑ 74 a ↑ 121) Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 a ↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 a ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 a ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 a ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 a ↑ 64) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 a ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 a ↑ 57) |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, ledipasvir/sofosbuvir y atazanavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse solo bajo control frecuente de la función renal y en ausencia de terapia alternativa (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1 |
Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27 % (↓ 35 a ↓ 18) Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 a ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 a ↑ 63) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 a ↑ 59) Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 a ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 a ↑ 70) |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, ledipasvir/sofosbuvir y darunavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse solo bajo control frecuente de la función renal y en ausencia de terapia alternativa (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
Ledipasvir: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 a ↓ 25) Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 a ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 a ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 a ↑ 123) Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 a ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 a ↑ 197) |
No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) |
Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 a ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 a ↑ 110) |
No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 a ↑ 71) Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 a ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 a ↑ 126) |
No se requiere ajuste de dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 a ↑ 49) Velapatavir: AUC: ↑ 142 % (↑ 123 a ↑ 164) Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 a ↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 a ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 a ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 a ↑ 44) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 a ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 a ↑ 48) |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir y atazanavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse bajo control frecuente de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↓ 28 % (↓ 34 a ↓ 20) Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatavir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 a ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 a ↑ 44) Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 a ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 a ↑ 59) |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir y darunavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse bajo control frecuente de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg q.d./200 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↓ 29 % (↓ 36 a ↓ 22) Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatavir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 a ↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 a ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 a ↑ 57) Cmin: ↔ |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir y lopinavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse bajo control frecuente de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 a ↑ 48) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 a ↑ 45) Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 a ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 a ↑ 79) |
No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 a ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatavir: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 a ↓ 43) Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 a ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 a ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 a ↑ 94) Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 a ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 a ↑ 143) |
La administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir y efavirenz reduce la concentración plasmática de velpatasvir. No se recomienda la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir con regímenes que contengan efavirenz. |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velapatavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 a ↑ 46) Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 a ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 a ↑ 92) |
No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velapatavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143 % Cmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ritonavir: AUC: ↑ 45 % Cmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y darunavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse bajo control frecuente de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 a ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 a ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 a ↑ 45) Cmin: ↔ |
No se requiere ajuste de dosis. |
| Ribavirina/tenofovir disoproxilo fumarato |
Ribavirina: AUC: ↑ 26 % (↑ 20 a ↑ 32) Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 a ↑ 1) Cmin: NC |
No se requiere ajuste de dosis de ribavirina. |
| Medicamentos antivirales para el virus del herpes |
||
| Famciclovir/emtricitabina |
Famciclovir: AUC: ↓ 9 % (↓ 16 a ↓ 1) Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 a ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabina AUC: ↓ 7 % (↓ 13 a ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 a ↑ 1) Cmin: NC |
No se requiere ajuste de dosis de famciclovir. |
| Medicamentos antimicobacterianos |
||
| Rifampicina/tenofovir disoproxilo fumarato |
Tenofovir: AUC: ↓ 12 % (↓ 16 a ↓ 8) Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 a ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 a ↓ 9) |
No se requiere ajuste de dosis. |
| ANTICONCEPTIVOS ORALES |
||
| Norgestimato/etinilestradiol/tenofovir disoproxilo fumarato |
Norgestimato: AUC: ↓ 4 % (↓ 32 a ↑ 34) Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 a ↑ 24) Cmin: NC Etinilestradiol: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 a ↑ 0) Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 a ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 a ↑ 6) |
No se requiere ajuste de dosis de norgestimato/etinilestradiol. |
| INMUNODEPRESORES |
||
| Tacrolimus/tenofovir disoproxilo fumarato/emtricitabina |
Tacrolimus: AUC: ↑ 4 % (↓ 3 a ↑ 11) Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 a ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ↓ 5 % (↓ 9 a ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 a ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 a ↑ 13) Cmax: ↑ 13 % (↑ 1 a ↑ 27) Cmin: NC |
No se requiere ajuste de dosis de tacrolimus. |
| ANALGÉSICOS NARCÓTICOS |
||
| Metadona/tenofovir disoproxilo fumarato |
Metadona: AUC: ↑ 5 % (↓ 2 a ↑ 13) Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 a ↑ 14) Cmin: NC |
No se requiere ajuste de dosis de metadona. |
NC – no calculado.
N/A – no aplicable.
1 Datos obtenidos con la administración concomitante de ledipasvir/sofosbuvir. La administración secuencial (con un intervalo de 12 horas) produjo resultados similares.
2 Metabolito circulante predominante del sofosbuvir.
3 Estudio realizado con una concentración adicional de voxilaprevir de 0,1 mg para alcanzar la exposición al voxilaprevir esperada en pacientes infectados con el virus de la hepatitis tipo C.
Características de aplicación.
Transmisión del VIH
Dado que no se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante tratamiento antirretroviral con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato reduzca significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede excluirse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas de acuerdo con las recomendaciones nacionales.
Pacientes con mutaciones del cepa VIH-1
Debe evitarse el uso del medicamento en pacientes previamente tratados con antirretrovirales que presenten cepas de VIH-1 con la mutación K65R (ver sección «Farmacodinámica»).
Pacientes con VIH y coinfección con hepatitis B o C
Los pacientes infectados con VIH y con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral tienen un riesgo aumentado de reacciones adversas graves y potencialmente fatales relacionadas con el hígado. Los médicos deben consultar las directrices actuales sobre el tratamiento del VIH para el control de la infección por VIH en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B (HBV) y C (HCV).
Al prescribir terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, también deben consultarse las instrucciones correspondientes para el uso de estos medicamentos (ver sección «Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir»).
El tenofovir (disoproxilo fumarato) está indicado para el tratamiento del virus de la hepatitis B, y la emtricitabina ha demostrado actividad contra el virus de la hepatitis B en estudios farmacodinámicos, aunque no se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato para el tratamiento de pacientes con infección crónica por HBV.
La interrupción del medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con coinfección por VIH y HBV puede asociarse con un empeoramiento hepático agudo grave. Los pacientes con coinfección por VIH y HBV que interrumpan el tratamiento deben ser vigilados estrechamente mediante evaluaciones clínicas y pruebas de laboratorio durante varios meses tras la interrupción. Si fuera necesario, podría justificarse la reanudación del tratamiento para la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la reactivación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.
Enfermedades hepáticas
No se han establecido la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas significativas preexistentes. La farmacocinética del tenofovir se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática, por lo que no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes. No se ha investigado la farmacocinética de la emtricitabina en pacientes con insuficiencia hepática. Dado el mínimo metabolismo hepático y la excreción renal de la emtricitabina, es poco probable que los pacientes con disfunción hepática requieran ajuste de dosis (ver secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).
Los pacientes infectados con VIH con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada (TAR), y deben vigilarse según la práctica habitual. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática, debe considerarse la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento.
Efecto sobre el riñón y los huesos en adultos
Efecto sobre el riñón
La emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Reacciones adversas»).
Vigilancia renal
Antes de iniciar el tratamiento del VIH-1 con este medicamento, se recomienda determinar la depuración de creatinina en todos los pacientes. En pacientes sin factores de riesgo de enfermedad renal, se recomienda realizar seguimiento de la función renal (depuración de creatinina y fosfato en suero) a las 2-4 semanas tras el primer mes de tratamiento y cada 3-6 meses posteriormente. En pacientes con riesgo de enfermedad renal, debe realizarse un control más frecuente de la función renal.
Ver también «Uso concomitante con otros medicamentos» más adelante.
Tratamiento renal en pacientes infectados con VIH-1
Si el nivel de fosfato en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la depuración de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba el medicamento, la función renal debe reevaluarse dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa y potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas»). Debe suspenderse el medicamento en pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min o con concentración sérica de fosfato reducida a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También debe considerarse la suspensión del medicamento si hay una disminución progresiva de la función renal sin causa identificada. La seguridad del medicamento sin efecto renal se ha estudiado parcialmente en pacientes infectados con VIH-1 con disfunción renal (depuración de creatinina < 80 ml/min). Para pacientes infectados con VIH-1 con depuración de creatinina de 30-49 ml/min, se recomienda ajustar los intervalos de dosificación (ver sección «Posología y forma de administración»). Los datos limitados de estudios clínicos sugieren que los intervalos prolongados entre dosis no son óptimos y podrían provocar mayor toxicidad y posiblemente una respuesta desconocida. Además, en un pequeño estudio clínico en pacientes con depuración de creatinina de 50 a 60 ml/min que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con emtricitabina cada 24 horas, se observó un aumento de 2 a 4 veces en los niveles de tenofovir y deterioro de la función renal (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo y vigilarse estrechamente la función renal si el medicamento se administra a pacientes con depuración de creatinina < 60 ml/min. Además, debe controlarse cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento en pacientes que reciban el medicamento con intervalos prolongados entre dosis. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con disfunción renal significativa (depuración de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis, ya que la tableta combinada no permite reducir adecuadamente la dosis (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).
Efecto sobre los huesos
Las anomalías óseas, como la osteomalacia, que pueden manifestarse como dolor óseo persistente o empeoramiento del dolor óseo y que a veces han sido causa de fracturas, pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal inducida por el tenofovir disoproxilo (ver sección «Reacciones adversas»). El tenofovir disoproxilo fumarato puede causar disminución de la DMO.
Si se sospecha o se detectan anomalías óseas, deben obtenerse las consultas especializadas pertinentes.
Tratamiento de la infección por VIH-1
En ambos grupos de pacientes en la semana 144 del estudio clínico controlado (GS-99-903), que comparó tenofovir disoproxilo fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales, se observó una disminución leve de la DMO en la cadera y la columna vertebral. La disminución de la DMO en la columna vertebral y los cambios en los biomarcadores óseos respecto al valor basal fueron significativamente mayores en el grupo tratado con tenofovir disoproxilo fumarato durante 144 semanas. La disminución de la DMO en la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, tras 144 semanas de este estudio, no se observó un riesgo aumentado de fracturas ni desviaciones clínicamente significativas del estado óseo respecto a la normalidad.
En otros estudios (prospectivos y transversales), la disminución más pronunciada de la DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que incluía un inhibidor de proteasa de alto nivel. En general, debido a las alteraciones óseas asociadas con el tenofovir disoproxilo y a los datos limitados sobre el efecto a largo plazo de este fármaco sobre la salud ósea y el riesgo de fracturas, debe considerarse la posibilidad de regímenes alternativos de tratamiento en pacientes con osteoporosis y alto riesgo de fracturas.
Efecto sobre el riñón y los huesos en grupos pediátricos
Existe incertidumbre sobre el efecto a largo plazo del tenofovir disoproxilo fumarato sobre los huesos y la toxicidad renal. Además, no puede determinarse completamente la reversibilidad de la toxicidad renal. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario individualizado para evaluar la relación beneficio/riesgo del tratamiento, tomar decisiones sobre el seguimiento adecuado durante el tratamiento (incluyendo la posibilidad de interrumpirlo) y considerar la necesidad de medidas adicionales.
Efecto sobre el riñón
Se han notificado reacciones adversas en forma de tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados con VIH-1 de 2 a 12 años de edad en el estudio clínico GS-US-104-0352 (ver secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»).
Vigilancia renal
Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse la función renal (depuración de creatinina y nivel de fosfato en suero) y controlarse durante el tratamiento de la misma manera que en adultos infectados con VIH-1 (ver arriba).
Control de la función renal
Si el nivel de fosfato en suero es < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba el medicamento, debe realizarse una reevaluación de la función renal dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa y potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). Si se sospecha o se detecta una anomalía renal, debe consultarse con un nefrólogo para considerar la interrupción del tratamiento. También debe considerarse la interrupción del tratamiento si hay una disminución progresiva de la función renal sin causa identificada.
Uso concomitante con otros medicamentos y riesgo de toxicidad renal
Se aplican las mismas recomendaciones que para adultos (ver sección «Uso concomitante con otros medicamentos» más adelante).
Insuficiencia renal
No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes menores de 18 años con disfunción renal (ver sección «Posología y forma de administración»). No debe iniciarse el tratamiento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes pediátricos con disfunción renal, ni debe continuarse en aquellos pacientes pediátricos en los que se desarrolle insuficiencia renal durante el tratamiento.
Efecto sobre los huesos
El tenofovir disoproxilo fumarato puede causar disminución de la DMO. Las consecuencias de los cambios en la DMO relacionados con el tenofovir disoproxilo fumarato sobre la salud ósea y el riesgo de fracturas a largo plazo aún no se han determinado (ver sección «Farmacodinámica»). Si se detectan alteraciones óseas o se sospecha de ellas en pacientes pediátricos, debe consultarse con un endocrinólogo y/o nefrólogo.
Masa corporal y parámetros metabólicos
Durante la terapia antirretroviral, puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles séricos de lípidos y glucosa. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el tratamiento y el estilo de vida. En algunos casos, el tratamiento influye en los niveles de lípidos, pero no hay evidencia sustancial de aumento de masa corporal debido al uso de medicamentos específicos. Las directrices actuales sobre el tratamiento del VIH recomiendan el control de los niveles séricos de lípidos y glucosa. Si es clínicamente necesario, deben tratarse los trastornos de lípidos.
Disfunción mitocondrial por exposición intrauterina
Los análogos nucleósidos y nucleótidos pueden afectar significativamente la función mitocondrial, especialmente la estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH negativos expuestos a análogos nucleósidos durante el período intrauterino y/o posnatal; esto afecta principalmente a regímenes que incluyen zidovudina. Los principales eventos adversos notificados han sido alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos suelen ser transitorios. Rara vez se han notificado trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertensión arterial, convulsiones, comportamiento anómalo). No se sabe si estos trastornos neurológicos son temporales o permanentes. Estos resultados deben considerarse en cualquier niño expuesto a análogos nucleósidos o nucleótidos durante el período intrauterino si se plantea un diagnóstico clínico de etiología desconocida, especialmente trastornos neurológicos. Estos resultados no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Síndrome de reactivación inmune
En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la TAR puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede provocar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Típicamente, estas reacciones se observan durante las primeras semanas o meses de TAR. Ejemplos adecuados incluyen rinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, debe iniciarse tratamiento.
También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que se desarrollan en el contexto de reactivación inmune, aunque el tiempo hasta la aparición de la enfermedad ha sido muy variable y estos eventos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento.
Infecciones oportunistas
Los pacientes infectados con VIH-1 que toman Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato o cualquier otra terapia antirretroviral pueden seguir siendo susceptibles a infecciones oportunistas y tener otras complicaciones de la infección por VIH, por lo que deben permanecer bajo vigilancia clínica continua por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes infectados con VIH-1.
Osteonecrosis
Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), se han observado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o con TAR prolongada. Debe aconsejarse a los pacientes que consulten a un médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.
Uso concomitante con otros medicamentos
Debe evitarse el uso del medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos nefrotóxicos administrados concomitantemente o recientemente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no puede evitarse la administración concomitante de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato y medicamentos nefrotóxicos, debe controlarse la función renal semanalmente.
En pacientes infectados con VIH-1 que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato y tenían factores de riesgo de disfunción renal, se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de dosis altas o múltiples de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Si el medicamento se administra con AINE, debe vigilarse cuidadosamente la función renal.
Un mayor riesgo de disfunción renal se observa en pacientes infectados con VIH-1 que reciben tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. Estos pacientes requieren un control riguroso de la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe evaluarse cuidadosamente el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con un inhibidor de proteasa potenciado en pacientes infectados con VIH-1 con factores de riesgo de afectación renal.
El medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo (como fumarato), tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El medicamento no debe usarse concomitantemente con adefovir dipivoxilo.
Uso con ledipasvir y sofosbuvir, sofosbuvir y velpatasvir o sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir
Se ha demostrado que el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta la concentración plasmática de tenofovir, especialmente cuando se administra junto con un régimen anti-VIH que contiene tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat).
No se ha establecido la seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato cuando se usa concomitantemente con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético. Deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales asociados con el uso concomitante, especialmente en pacientes con riesgo aumentado de disfunción renal. En pacientes que reciban ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir concomitantemente con tenofovir disoproxilo fumarato e inhibidor de proteasa potenciado anti-VIH, debe vigilarse cuidadosamente las reacciones adversas relacionadas con el tenofovir disoproxilo fumarato.
Uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina
No se recomienda el uso concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Terapia triple con nucleósidos
Se han notificado altos niveles de fracaso virológico y aparición temprana de resistencia en pacientes infectados con VIH-1 cuando el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina una vez al día. Existe una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina, así como similitud en la farmacocinética y farmacodinámica de ambos fármacos. Por lo tanto, los mismos problemas podrían presentarse si el medicamento se toma con un tercer análogo nucleósido.
Pacientes de edad avanzada
No se ha estudiado el efecto del medicamento en personas de 65 años o más. Las personas de 65 años o más suelen tener función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al administrar el medicamento a estos pacientes.
Sustancias auxiliares
El medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato contiene monohidrato de lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o alteración en la absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Una gran cantidad de datos en embarazadas (más de 1000 embarazos finalizados) indica ausencia de malformaciones o toxicidad para el embrión/recién nacido relacionada con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Los estudios en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no muestran toxicidad reproductiva. Por lo tanto, el uso del medicamento puede considerarse durante el embarazo si es necesario.
Período de lactancia
La emtricitabina y el tenofovir se han detectado en la leche materna humana. No hay información suficiente sobre las consecuencias del efecto de la emtricitabina y el tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, el medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato no debe usarse durante la lactancia.
No se recomienda que las mujeres infectadas con VIH amamanten a sus hijos en ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH al niño.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto del medicamento en humanos. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales de la emtricitabina y el tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.
No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes que puede ocurrir mareo durante el tratamiento tanto con emtricitabina como con tenofovir disoproxilo fumarato.
Vía de administración y dosis.
El medicamento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Dosificación
Tratamiento de la infección por VIH en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con un peso corporal igual o superior a 35 kg: una tableta una vez al día.
Para el tratamiento de la infección por VIH-1, están disponibles los principios activos emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato por separado, en caso de que sea necesario interrumpir o ajustar la dosis de alguno de los componentes del medicamento (ver la «Ficha técnica» de estos medicamentos).
Si han transcurrido menos de 12 horas desde el momento habitual de la dosis olvidada, se debe tomar la dosis lo antes posible y continuar con el horario normal. Si desde la última toma del medicamento han transcurrido más de 12 horas y ya casi es hora de tomar la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con el esquema habitual de dosificación.
Si se produce vómito en el plazo de 1 hora después de la toma del medicamento, se debe tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de 1 hora después de la toma del medicamento, no es necesario tomar una dosis adicional.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis (ver sección «Farmacocinética»).
Alteraciones de la función renal. La emtricitabina y el tenofovir se eliminan por la orina, y la exposición a emtricitabina y tenofovir aumenta en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Adultos con insuficiencia renal. Este medicamento puede administrarse a pacientes con una Clcr < 80 ml/min solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (ver tabla 2).
Tabla 2
Recomendaciones de dosificación para adultos con insuficiencia renal
| Tratamiento de la infección por VIH-1 |
|
| Alteración leve de la función renal (CrCl 50–80 ml/min) |
Los datos limitados obtenidos durante estudios clínicos apoyan la administración del medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxil fumarato una vez al día (véase la sección «Instrucciones de uso»). |
| Alteración moderada de la función renal (CrCl 30–49 ml/min) |
Se recomienda la administración del medicamento cada 48 horas, basándose en la simulación de datos farmacocinéticos de dosis única para emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en personas no infectadas por el VIH con diversos grados de insuficiencia renal (véase la sección «Instrucciones de uso»). |
| Insuficiencia renal aguda (CrCl < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis |
No se recomienda la administración del medicamento, ya que no es posible lograr una reducción adecuada de la dosis mediante medicamentos combinados. |
Pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No se recomienda el uso del medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes menores de 18 años con alteraciones de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso»).
Alteraciones de la función hepática. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática (ver secciones «Farmacocinética» y «Instrucciones de uso»).
Niños. La seguridad y eficacia del medicamento no han sido establecidas en niños menores de 12 años de edad (ver sección «Farmacocinética»).
Vía de administración
Vía oral. Las tabletas de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato deben tomarse durante las comidas.
Las tabletas de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo fumarato pueden triturarse y disolverse en aproximadamente 100 ml de agua, zumo de naranja o zumo de uva, y administrarse inmediatamente.
Niños.
La seguridad y eficacia del medicamento no han sido establecidas en niños menores de 12 años de edad (ver sección «Farmacocinética»).
Sobredosis.
En caso de sobredosis, se debe observar al paciente para detectar signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas»); si es necesario, se debe aplicar tratamiento de soporte estándar.
Hasta el 30 % de la dosis de emtricitabina y aproximadamente el 10 % de la dosis de tenofovir pueden eliminarse mediante diálisis hemática. No se sabe si la emtricitabina o el tenofovir se eliminan mediante diálisis peritoneal.
Reacciones adversas.
Perfil de seguridad
En un estudio clínico aleatorizado y abierto con participación de adultos (GS-01-934, véase la sección «Farmacodinámica»), las reacciones adversas más frecuentes probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo fumarato fueron náuseas (12 %) y diarrea (7 %). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato en este estudio fue coherente con la experiencia previa del uso de cada uno de estos componentes por separado junto con otros medicamentos antirretrovirales.
Tabla resumida de reacciones adversas
Las reacciones adversas que posiblemente estuvieron relacionadas con el efecto de los componentes del medicamento y que se observaron en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización en pacientes infectados por VIH-1 se enumeran en la tabla 3 según los sistemas orgánicos y la frecuencia. Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100) o rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000).
Tabla 3
Reacciones adversas asociadas con componentes individuales del medicamento, basadas en estudios clínicos y experiencia poscomercialización
| Frecuencia |
Emtricitabina |
Fumarato de tenofovir disoproxilo |
| Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático |
||
| Frecuente |
neutropenia |
|
| Infrecuente |
anemia2 |
|
| Alteraciones del sistema inmunitario |
||
| Frecuente |
reacciones alérgicas |
|
| Alteraciones del metabolismo y nutrición |
||
| Muy frecuente |
hipofosfatemia1 |
|
| Frecuente |
hiperglucemia, hipertigliceridemia |
|
| Infrecuente |
hipocalemia1 |
|
| Raro |
acidosis láctica |
|
| Trastornos psiquiátricos |
||
| Frecuente |
insomnio, sueños anormales |
|
| Alteraciones del sistema nervioso |
||
| Muy frecuente |
dolor de cabeza |
mareo |
| Frecuente |
mareo |
dolor de cabeza |
| Alteraciones gastrointestinales |
||
| Muy frecuente |
diarrea, náuseas |
|
| Frecuente |
aumento del nivel de amilasa, incluyendo amilasa pancreática elevada, aumento de la lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia |
dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia |
| Infrecuente |
pancreatitis |
|
| Alteraciones del sistema hepatobiliar |
||
| Frecuente |
aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) y/o aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) en suero, hiperbilirrubinemia |
aumento de las transaminasas |
| Raro |
degeneración grasa del hígado, hepatitis |
|
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
||
| Muy frecuente |
erupción cutánea |
|
| Frecuente |
erupción vesiculobullosa, erupciones pustulosas, erupciones maculopapulares, erupción, prurito, urticaria, cambio en el color de la piel (hiperpigmentación)2 |
|
| Infrecuente |
edema angioneurótico3 |
|
| Raro |
edema angioneurótico |
|
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
||
| Muy frecuente |
aumento de la creatincinasa |
|
| Infrecuente |
necrosis aguda del músculo esquelético1,3, debilidad muscular1 |
|
| Raro |
osteomalacia (se manifiesta como dolor óseo y rara vez es causa de fracturas)1,3, miopatía1 |
|
| Alteraciones del sistema urinario |
||
| Infrecuente |
aumento de la creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal, incluyendo síndrome de Fanconi |
|
| Raro |
insuficiencia renal (aguda y crónica), necrosis aguda de los túbulos, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)3, diabetes insípida nefrogénica |
|
| Alteraciones sistémicas y alteraciones relacionadas con la vía de administración |
||
| Muy frecuente |
astenia |
|
| Frecuente |
dolor, astenia |
|
1 Una reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía proximal renal. No se considera que esté causalmente relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta enfermedad.
2 La anemia fue frecuente, el cambio de color de la piel (hiperpigmentación) fue muy frecuente cuando emtricitabina se administró a pacientes pediátricos.
3 Esta reacción adversa fue identificada durante la vigilancia poscomercialización, pero no se observó en estudios clínicos aleatorizados y controlados en adultos, ni en estudios clínicos de tratamiento con emtricitabina para el VIH en niños, ni en estudios clínicos aleatorizados y controlados o en el programa de acceso ampliado con tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estableció mediante cálculos estadísticos basados en el número total de pacientes que recibieron emtricitabina en el marco de estudios clínicos aleatorizados y controlados y del programa de acceso ampliado (n = 1 563), o tenofovir disoproxilo fumarato en el marco de estudios clínicos aleatorizados y controlados y del programa de acceso ampliado (n = 7 319).
Descripción de reacciones adversas individuales
Insuficiencia renal. Dado que el medicamento Emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar alteraciones en la función renal, se recomienda realizar un seguimiento de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso»). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por el VIH, la disminución del aclaramiento de creatinina no desapareció completamente a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo basales de disfunción renal, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos) tienen un riesgo aumentado de recuperación incompleta de la función renal, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Instrucciones de uso»).
Acidosis láctica. Se han notificado casos de acidosis láctica durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, ya sea solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Los pacientes con predisposición adecuada, es decir, pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden causar acidosis láctica, tienen un riesgo aumentado de desarrollar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, a veces con desenlace fatal.
Parámetros metabólicos. Durante la terapia antirretroviral, el peso corporal del paciente, así como los niveles de lípidos en sangre y glucosa, pueden aumentar (ver sección «Instrucciones de uso»).
Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunosupresión grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada, puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo transcurrido hasta la aparición de la enfermedad fue muy variable y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).
Necrosis ósea. Se han observado casos de necrosis ósea en pacientes con factores de riesgo, enfermedad por VIH avanzada o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de aparición de este fenómeno es desconocida (ver sección «Instrucciones de uso»).
Pacientes de edad avanzada. No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una función renal reducida; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes de edad avanzada (ver sección «Instrucciones de uso»).
Pacientes pediátricos
La evaluación de reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en tres estudios pediátricos (n = 169), en los que pacientes infectados por el VIH de entre 4 meses y 18 años de edad fueron tratados con emtricitabina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales: pacientes que recibían tratamiento por primera vez (n = 123) y pacientes previamente tratados (n = 46). Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, la anemia (9,5 %) y los cambios en el color de la piel (31,8 %) ocurrieron con mayor frecuencia en estudios clínicos en niños que en adultos (ver sección «Reacciones adversas», Tabla resumida de reacciones adversas).
La evaluación de reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato se basa en dos estudios aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352), en los que 184 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 (de entre 2 y 18 años de edad) recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 93) o placebo/comparador activo (n = 91) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. El tratamiento duró 48 semanas (ver sección «Farmacodinámica»). Las reacciones adversas en pacientes pediátricos tratados con tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en estudios clínicos con adultos (ver secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas», Tabla resumida de reacciones adversas).
En pacientes pediátricos se notificó disminución de la densidad mineral ósea. En adolescentes infectados por el VIH-1 (de 12 a 18 años), los valores Z de DMO con tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que con placebo. En niños infectados por el VIH-1 (de 2 a 15 años), los valores Z de DMO registrados tras el cambio a tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que con la continuación del tratamiento con esquemas que incluían estavudina o zidovudina (ver secciones «Farmacodinámica» y «Instrucciones de uso»).
En el estudio GS-US-104-0352, 89 pacientes pediátricos con una edad media de 7 años (de 2 a 15 años) recibieron tenofovir disoproxilo fumarato durante un promedio de 331 semanas. Ocho de los 89 pacientes (9,0 %) interrumpieron el estudio clínico debido a trastornos del sistema urinario. Se realizaron pruebas clínicas y de laboratorio de tubulopatía renal proximal en cinco pacientes (5,6 %), de los cuales cuatro interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. En siete pacientes se midió la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m². En tres de ellos se observó una disminución clínicamente significativa de la TFG durante la terapia, que mejoró tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato.
Otros grupos de pacientes especiales
Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar nefrotoxicidad, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en todos los adultos con insuficiencia renal que tomen este medicamento (ver secciones «Farmacocinética», «Instrucciones de uso» y «Dosificación y modo de administración»). No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Dosificación y modo de administración»).
Pacientes con infecciones concomitantes por VIH/hepatitis tipo B o tipo C. El perfil de reacciones adversas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato en un número limitado de pacientes infectados por el VIH que también estaban infectados con el virus de la hepatitis B (n = 13) o C (n = 26) durante el estudio GS-01-934 fue similar al observado en pacientes infectados por el VIH sin infección concomitante. Sin embargo, como cabría esperar en esta población de pacientes, se observaron aumentos de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) con mayor frecuencia que en la población general infectada por el VIH.
Exacerbación de hepatitis tras la interrupción del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento, en pacientes infectados con el virus de la hepatitis B se observaron signos clínicos y de laboratorio de exacerbación de hepatitis (ver sección «Instrucciones de uso»).
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
30 comprimidos por frasco con desecante, 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Mylan Laboratories Limited
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India
o
H-12 & H-13, MIDC, Waluj, Aurangabad, Maharashtra State, 431136, India
Titular del registro.
M.BIOTECH LIMITED
Dirección del titular del registro.
Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom