Емтрицитабин тенофовир

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭМТРИЦИТАБИН ТЕНОФОВИР

Состав:

действующие вещества: эмтрицитабин, фумарат тенофовира дизопроксила;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг фумарата тенофовира дизопроксила (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, лактоза (моногидрат), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, стеарат магния, Opadry II Blue 32K505037 (индиго кармин (Е 132), триацетин, лактоза (моногидрат), гипромеллоза).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы синего цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Н» на одной стороне и «124» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях. Код АТХ J05AR03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Эмтрицитабин — это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир — нуклеозид монофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозинмонофосфата. Эмтрицитабин и тенофовир проявляют активность, специфическую в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), а также вируса гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при совместном применении в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию цепи ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих; in vitro и in vivo нет свидетельств митохондриальной токсичности.

Противовирусная активность in vitro

Синергическая противовирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнительные синергические эффекты наблюдались при комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность

In vitro. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых инфицированных ВИЧ-1 пациентов в связи с развитием мутаций M184V/I под действием эмтрицитабина или мутации K65R под действием тенофовира. Вирусы, резистентные к эмтрицитабину с мутацией M184V/I, были кросс-резистентны к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может также отбираться абакавиром или диданозином и приводит к снижению чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, имеющим мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксил фумарата. Кроме того, замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 отбирается тенофовиром и приводит к значительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

Пациенты с ВИЧ-1, у которых было выявлено 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs), включая мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, проявляли сниженную чувствительность к тенофовиру дизопроксил фумарату.

In vivo – лечение ВИЧ-1. В открытом рандомизированном клиническом исследовании у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови у всех пациентов с подтвержденным уровнем ВИЧ РНК > 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе или в момент преждевременного прекращения приема исследуемого препарата. На 144-й неделе:

– согласно проведенному анализу, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5 %) изолятов, полученных от пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат/эфавиренз, и у 1 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов, получавших ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение p < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера пациентов, получавших эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат, и пациентов, получавших ламивудин/зидовудин);

– ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E;

– генотипическая резистентность к эфавирензу, в основном мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68 %) пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат/эфавиренз, по сравнению с 21 из 29 (72 %) пациентов в группе сравнения.

In vivo – премаркированная профилактика. Образцы плазмы крови из двух клинических исследований неинфицированных ВИЧ-1 субъектов были проанализированы на наличие 4 вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих замены аминокислот (т.е. K65R, K70E, M184V и M184I), которые потенциально могут вызывать устойчивость к тенофовиру или эмтрицитабину. В одном из этих клинических исследований не было выявлено вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих K65R, K70E, M184V или M184I, во время сероконверсии среди субъектов, инфицировавшихся ВИЧ-1 после включения в исследование. У 3 из 10 субъектов, имевших острую ВИЧ-инфекцию на момент включения в исследование, мутации M184I и M184V были обнаружены у ВИЧ у 2 из 2 субъектов в группе эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и у 1 из 8 субъектов в группе плацебо.

В другом клиническом исследовании не было выявлено вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих K65R, K70E, M184V или M184I, во время сероконверсии среди субъектов, инфицировавшихся ВИЧ-1 во время исследования. У 2 из 14 субъектов, имевших острую ВИЧ-инфекцию на момент включения в исследование, мутация K65R была выявлена у ВИЧ у 1 из 5 субъектов в группе тенофовира дизопроксил 245 мг, а мутация M184V (связанная с устойчивостью к эмтрицитабину) была выявлена у ВИЧ у 1 из 3 субъектов в группе эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Лечение ВИЧ-1-инфекции у педиатрической популяции

Клинические исследования фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат с участием педиатрических пациентов с ВИЧ-1 не проводились. Клиническая эффективность и безопасность этой комбинации были установлены в исследованиях, проведенных с применением эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата в виде монотерапии.

Исследования эмтрицитабина

При применении новорождённым и детям в возрасте от 4 месяцев у большинства пациентов, принимавших эмтрицитабин, достигнуто или поддерживалось полное подавление РНК ВИЧ-1 в плазме крови через 48 недель (у 89 % достигнуто ≤ 400 копий/мл и у 77 % достигнуто ≤ 50 копий/мл).

Исследования тенофовира дизопроксил фумарата

В исследовании 87 ВИЧ-1-инфицированным пациентам в возрасте от 12 до 18 лет назначали тенофовира дизопроксил фумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с оптимизированной предыдущей схемой (OBR) на 48 недель. Из-за ограничений исследования преимущество применения тенофовира дизопроксил фумарата по сравнению с плацебо на основании анализа уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 24-й неделе не было зафиксировано. Однако ожидается польза для подростковых пациентов на основании экстраполяции данных у взрослых и сопоставимых фармакокинетических данных (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксил фумаратом или плацебо, средние Z-показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника составляли -1,004 и -0,809, а средние Z-показатели МПКТ всего тела составляли -0,866 и -0,584 для тенофовира дизопроксил фумарата и плацебо соответственно. Средние изменения на 48-й неделе (окончание двойной слепой фазы) составили -0,215 и -0,165 по Z-показателям МПКТ поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 по Z-показателям МПКТ всего тела при применении тенофовира дизопроксил фумарата или плацебо соответственно. Средний коэффициент МПКТ был ниже при применении тенофовира дизопроксил фумарата по сравнению с плацебо. На 48-й неделе 6 подростков, принимавших тенофовира дизопроксил фумарат, и 1 подросток, принимавший плацебо, имели значительную потерю МПКТ поясничного отдела позвоночника (определено как > 4 %). У 28 пациентов, которые 96 недель получали лечение тенофовира дизопроксил фумаратом, Z-показатели МПКТ снизились до -0,341 для поясничного отдела позвоночника и до -0,458 для всего тела.

В другом исследовании 97 пациентов, ранее проходивших лечение, в возрасте от 2 до 12 лет со стабильной супрессией вируса посредством режима с применением ставудина или зидовудина, были рандомизированы для замены ставудина или зидовудина на тенофовира дизопроксил фумарат (n = 48) или продолжения начального режима лечения (n = 49) в течение 48 недель. На 48-й неделе 83 % пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксил фумаратом и 92 % пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию ВИЧ-1 РНК <400 копий/мл. Разница в доле пациентов, имевших показатель <400 копий/мл на 48-й неделе, в основном была обусловлена большим количеством пациентов, прекративших лечение, в группе применения тенофовира дизопроксил фумарата. Когда отсутствующие данные были исключены, 91 % пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксил фумаратом и 94 % пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию ВИЧ-1 РНК <400 копий/мл на 48-й неделе.

Поступали сообщения о снижении МПКТ у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших терапию тенофовира дизопроксил фумаратом или ставудином или зидовудином, средние Z-показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника составляли -1,034 и -0,498, а средние Z-показатели МПКТ всего тела составляли -0,471 и -0,386 соответственно. Средние изменения на 48-й неделе (окончание рандомизированной фазы) составили 0,032 и 0,087 для Z-показателей МПКТ поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 для Z-показателей МПКТ всего тела при применении тенофовира дизопроксил фумарата и ставудина или зидовудина соответственно. Средние изменения на 48-й неделе в поясничном отделе позвоночника были схожи в группе лечения тенофовира дизопроксил фумаратом и ставудином или зидовудином. Общий коэффициент изменения МПКТ всего тела в группе лечения тенофовира дизопроксил фумаратом ниже, чем при лечении ставудином или зидовудином. Лечение только тенофовира дизопроксил фумаратом без применения ставудина или зидовудина приведёт к значительной (> 4 %) потере МПКТ поясничного отдела позвоночника на 48-й неделе. Z-показатель МПКТ снизился на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела у 64 лиц, получавших лечение тенофовира дизопроксил фумаратом в течение 96 недель. Z-показатели МПКТ не скорректированы с учётом роста и массы тела пациента.

В исследовании у 8 из 89 педиатрических пациентов (9,0 %), подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксил фумарата, клинические исследования препарата были прекращены из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Были проведены клинические лабораторные исследования на предмет проксимальной почечной тубулопатии с участием пяти пациентов (5,6 %), четверо из которых прекратили лечение тенофовира дизопроксил фумаратом (средний срок воздействия тенофовира дизопроксил фумарата — 331 неделя).

Профилактика перед инфицированием у педиатрической популяции

Ожидается, что эффективность и безопасность фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат для премаркированной профилактики у подростков, соблюдающих ежедневное дозирование, будут схожи с таковыми у взрослых, соблюдающих такой же уровень. Потенциальные эффекты на почки и кости при длительном применении этой фиксированной комбинации для премаркированной профилактики у подростков неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки фиксированной комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и одной твёрдой капсулы эмтрицитабина по 200 мг + одной таблетки тенофовира дизопроксил фумарата по 300 мг была установлена после приёма натощак однократной дозы здоровыми добровольцами. После перорального приёма фиксированной комбинации здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат быстро всасывались, а тенофовира дизопроксил фумарат превращался в тенофовир. Максимальные концентрации (Cmax) эмтрицитабина и тенофовира достигаются в сыворотке крови через 0,5–3,0 часа после приёма натощак. Приём фиксированной комбинации с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа до достижения максимальных концентраций тенофовира. Увеличивались значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax тенофовира примерно на 35 % и 15 % соответственно при приёме с жирной или лёгкой пищей по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется приём препарата с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял приблизительно 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального приёма эмтрицитабина или тенофовира дизопроксил фумарата эмтрицитабин и тенофовир значительно распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови или с белками сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9 % от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4 % дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибировали in vitro метаболизм лекарственного средства, опосредствованный любой из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации лекарственного средства. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронилтрансферазу — фермент, ответственный за глюкуронидацию.

Выведение

Эмтрицитабин главным образом выводится почками, при этом полная доза обнаруживается в моче (приблизительно 86 %) и фекалиях (приблизительно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде 3-х метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками как путём фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Условный средний клиренс тенофовира составляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс — приблизительно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приёма период полувыведения тенофовира составляет приблизительно от 12 до 18 часов.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не проводились.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола подобна.

Этническое происхождение

Нет клинически значимой фармакокинетической разницы эмтрицитабина в зависимости от этнической группы пациентов. Фармакокинетика тенофовира специально не изучалась в различных этнических группах.

Дети

Исследования фармакокинетики фиксированной комбинации не проводились с участием детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Стационарную фармакокинетику тенофовира определяли у 8 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-подростков (12–18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте от 2 до 12 лет). Воздействие тенофовира у педиатрических пациентов, получавших пероральную дозу тенофовира дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксил (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, было схожим с воздействием у взрослых, получавших ежедневные дозы тенофовира дизопроксил 245 мг (в виде фумарата). Фармакокинетические исследования не проводились с тенофовира дизопроксилом (в виде фумарата) с участием детей в возрасте до 2 лет. Фармакокинетика эмтрицитабина у младенцев, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, что наблюдается у взрослых.

Ожидается, что фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (в виде тенофовира дизопроксил фумарата) будет одинаковой у ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных подростков на основании схожей экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у ВИЧ-1-инфицированных подростков и взрослых, а также схожей экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных взрослых.

Почечная недостаточность

Нет достаточных данных по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушениями функции почек после одновременного приёма этих препаратов отдельно или в составе фиксированной комбинации. Параметры фармакокинетики в основном определялись после приёма разовых доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксил 245 мг ВИЧ-неинфицированными пациентами с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения — при CrCl = 50–79 мл/мин; умеренные нарушения — при CrCl = 30–49 мл/мин и тяжёлые нарушения — при CrCl = 10–29 мл/мин). Средняя (% CV — коэффициент вариации) экспозиция эмтрицитабина увеличивалась с 12 мкг•ч/мл (25 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг•ч/мл (6 %), 25 мкг•ч/мл (23 %) и 34 мкг•ч/мл (6 %) у лиц с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличивалась с 2185 нг•ч/мл (12 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг•ч/мл (30 %), 6009 нг•ч/мл (42 %) и 15985 нг•ч/мл (45 %) у лиц с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведёт, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, к более высокой Cmax и более низкой минимальной концентрации в плазме крови (Cmin).

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease – ESRD), которым требуется гемодиализ, AUC препарата значительно увеличивалась: в течение 72 часов — до 53 мкг•ч/мл (19 %) эмтрицитабина и в течение 48 часов — до 42 857 нг•ч/мл (29 %) тенофовира.

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксил фумарата в комбинации с эмтрицитабином с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50–60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки приводил к 2–4-кратному повышению AUC тенофовира и к ухудшению функции почек.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не изучена. Нет данных для получения рекомендаций по дозе (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика фиксированной комбинации у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита B (HBV), с различной степенью печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных HBV пациентов была аналогична фармакокинетике у пациентов без HBV и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксил применялась неинфицированными ВИЧ пациентами с различной степенью печеночной недостаточности, определяемой в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что для этих пациентов нет необходимости корректировать дозу. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8 %) и 2050 нг·ч/мл (50,8 %) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг/мл (46 %) и 2310 нг·ч/мл (43,5 %) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг/мл (24,8 %) и 2740 нг·ч/мл (44 %) у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показания

Препарат назначать в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых. Препарат также назначать для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков с устойчивостью к ингибиторам обратной транскриптазы или токсичностью, исключающей применение препаратов первого ряда (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Препарат показан в сочетании с безопасными сексуальными практиками для премаркировочной профилактики с целью снижения риска заражения ВИЧ-1 половым путем у взрослых и подростков с высоким риском (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Применение для премаркировочной профилактики у лиц с неизвестным или положительным статусом ВИЧ-1.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Поскольку препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, любые взаимодействия, возникающие при применении этих веществ отдельно, могут возникнуть и при применении препарата. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира в стационарном состоянии не изменялась, если эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат применяли совместно, в отличие от применения каждого лекарственного средства отдельно.

Исследования in vitro и клинической фармакокинетической взаимодействия показали, что вероятность опосредованных CYP450 взаимодействий эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами низкая.

Одновременное применение не рекомендуется

Препарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Особенности применения»). Препарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные средства, выводящиеся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, выводящимися путем активной тубулярной секреции (например, с цидофовиром), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или лекарственных средств, применяемых одновременно, из-за конкуренции за этот путь выведения.

Следует избегать применения препарата с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами препарата и другими лекарственными средствами приведены в таблице 1 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», 2 раза в сутки – «b.i.d.», 1 раз в сутки – «q.d.»). При наличии таковых 90 % доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействия между компонентами препарата и другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по направлениям лечения	Влияние на уровень концентрации лекарственных средств. Среднее значение процентного изменения AUC, Cmax, Cmin с 90 % доверительными интервалами, если таковые имеются (механизм)	Рекомендации по одновременному применению с препаратом (эмтрицитабин 200 мг, тенофовира дисопроксила фумарат 300 мг)
АНТИИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир/ тенофовира дисопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./ 300 мг q.d.)	Атазанавир: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 до ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10) Тенофовир: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение экспозиции тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Атазанавир/ритонавир/ эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось
Дарунавир/ритонавир/ тенофовира дисопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./ 300 мг q.d.)	Дарунавир: AUC: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение экспозиции тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Дарунавир/ритонавир/ эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось
Лопинавир/ритонавир/ тенофовира дисопроксила фумарат (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./ 300 мг q.d.)	Лопинавир/ритонавир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 до ↑ 38) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 до ↑ 66)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение экспозиции тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Лопинавир/ритонавир/ эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)
Диданозин/тенофовира дисопроксила фумарат	Одновременный прием тенофовира дисопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина.	Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Повышенная системная экспозиция диданозина может увеличить риск связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дисопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки ассоциировали со значительным снижением количества лимфоцитов CD4, возможно, из-за увеличения внутриклеточного взаимодействия фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Сниженную дозу диданозина 250 мг, применяемую одновременно с терапией тенофовира дисопроксилом, ассоциировали с высокими темпами вирусологической неэффективности при лечении ВИЧ-1-инфекции несколькими контролируемыми комбинациями.
Диданозин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось
Ламивудин/тенофовира дисопроксила фумарат	Ламивудин: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 до ↑ 15) Сmax: ↓ 24 % (↓ 44 до ↓ 12) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 4 % (↓ 15 до ↑ 8) Сmax: ↓ 102 % (↓ 96 до ↑ 108) Cmin: NC	Ламивудин и препарат не следует вводить одновременно (см. раздел «Особенности применения»)
Эфавиренз/тенофовира дисопроксила фумарат	Эфавиренз: AUC: ↓ 4 % (↓ 7 до ↓ 1)↓ Сmax: 4 % (↓ 9 до ↑ 2) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 до ↑ 6) Сmax: ↑ 7 % (↓ 6 до ↑ 22) Cmin: NC	Коррекция дозы эфавиренза не требуется
АНТИИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА
Противовирусные препараты при вирусе гепатита В (HBV)
Адефовира дипивоксил/ тенофовира дисопроксила фумарат	Адефовира дипивоксил: AUC: ↓ 11 % (↓ 14 до ↓ 7) Сmax: ↓ 7 % (↓ 13 до ↓ 0) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 2 % (↓ 5 до ↑ 0) Сmax: ↓ 1 % (↓ 7 до ↑ 6) Cmin: NC	Адефовира дипивоксил и препарат не следует вводить одновременно (см. раздел «Особенности применения»).
Противовирусные препараты при вирусе гепатита С (HСV)
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1	Ледипасвир: AUC: ↑ 96 % (↑ 74 до ↓ 121) Сmax: ↑ 68 % (↑ 54 до ↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 до ↑ 150) Софосбувир: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 до ↑ 49) Атазанавир: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 до ↑ 84) Ритонавир: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 до ↑ 64) Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 47 % (↑ 37 до ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 до ↑ 57)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек и отсутствия альтернативной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1	Ледипасвир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27 % (↓ 35 до ↓ 18) Сmax: ↓ 37 % (↓ 48 до ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 до ↑ 63) Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 до ↑ 59) Сmax: ↑ 64 % (↑ 54 до ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 до ↑ 70)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек и отсутствия альтернативной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дисопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 до ↓ 25) Сmax: ↓ 34 % (↓ 41 до ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 до ↑ 24) Софосбувир: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 до ↑ 123) Сmax: ↑ 79 % (↑ 56 до ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 до ↑ 197)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 до ↑ 50) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 до ↑ 110)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Долутегравир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 до ↑ 71) Сmax: ↑ 61 % (↑ 51 до ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 до ↑ 126)	Коррекция дозы не требуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 до ↑ 49) Велпатасвир: AUC: ↑ 142 % (↑ 123 до ↑ 164) Сmax: ↑ 55 % (↑ 41 до ↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 до ↑ 350) Атазанавир: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 до ↑ 61) Ритонавир: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 до ↑ 44) Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 55 % (↑ 43 до ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 до ↑ 48)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓ 28 % (↓ 34 до ↓ 20) Сmax: ↓ 38 % (↓ 46 до ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 24 % (↓ 35 до ↓ 11) Cmin: ↔) Дарунавир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 до ↑ 44) Сmax: ↑ 55 % (↑ 45 до ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 до ↑ 59)	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир (800 мг q.d./200 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓ 29 % (↓ 36 до ↓ 22) Сmax: ↓ 41 % (↓ 51 до ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % (↓ 41 до ↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 до ↑ 85) Лопинавир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 42 % (↑ 27 до ↑ 57) Cmin: ↔	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравир (400 мг b.i.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 до ↑ 48) Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 до ↑ 45) Сmax: ↑ 46 % (↑ 39 до ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 до ↑ 79)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дисопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 38 % (↑ 14 до ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 до ↓ 43) Сmax: ↓ 47 % (↓ 57 до ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 до ↓ 48) Эфавиренз: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 до ↑ 94) Сmax: ↑ 77 % (↑ 53 до ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 до ↑ 143)	Одновременный прием софосбувира/велпатасвира и эфавиренза снижает концентрацию велпатасвира в плазме крови. Одновременный прием софосбувира/велпатасвира в схемах лечения, содержащих эфавиренз, не рекомендуется.
Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг q.d.)3 + дарунавир (800 мг q.d.) + ритонавир (100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: N/A Велпатасвир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143 % Сmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Дарунавир: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ритонавир: AUC: ↑ 45 % Сmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % Сmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 %	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром/ воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует назначать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дисопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 до ↑ 46) Сmax: ↑ 44 % (↑ 33 до ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 до ↑ 92)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дисопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир (400 мг q.d.) + эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дисопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Сmax: ↓ 19 % (↓ 40 до ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↓ 23 % (↓ 30 до ↑ 16) Эфавиренз: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Сmax: ↑ 25 % (↑ 8 до ↑ 45) Cmin: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Рибавирин/тенофовира дисопроксила фумарат	Рибавирин: AUC: ↑ 26 % (↑ 20 до ↑ 32) Сmax: ↓ 5 % (↓ 11 до ↑ 1) Cmin: NC	Коррекция дозы рибавирина не требуется.
Противовирусные препараты при вирусе герпеса
Фамцикловир/эмтрицитабин	Фамцикловир: AUC: ↓ 9 % (↓ 16 до ↓ 1) Сmax: ↓ 7 % (↓ 22 до ↑ 11) Cmin: NC Эмтрицитабин AUC: ↓ 7 % (↓ 13 до ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 20 до ↑ 1) Cmin: NC	Коррекция дозы фамцикловира не требуется.
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин/тенофовира дисопроксила фумарат	Тенофовир: AUC: ↓ 12 % (↓ 16 до ↓ 8) Сmax: ↓ 16 % (↓ 22 до ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 до ↓ 9)	Коррекция дозы не требуется.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/ этинилэстрадиол/тенофовира дисопроксила фумарат	Норгестимат: AUC: ↓ 4 % (↓ 32 до ↑ 34) Сmax: ↓ 5 % (↓ 27 до ↑ 24) Cmin: NC Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 до ↑ 0) Сmax: ↓ 6 % (↓ 13 до ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 до ↑ 6)	Коррекция дозы норгестимата/ этинилэстрадиола не требуется.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Такролимус/тенофовира дисопроксила фумарат/ эмтрицитабин	Такролимус: AUC: ↑ 4 % (↓ 3 до ↑ 11) Сmax: ↑ 3 % (↓ 3 до ↑ 9) Cmin: NC Эмтрицитабин: AUC: ↓ 5% (↓ 9 до ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 17 до ↓ 5) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 до ↑ 13) Сmax: ↑ 13 % (↑ 1 до ↑ 27) Cmin: NC	Коррекция дозы такролимуса не требуется.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон/тенофовира дисопроксила фумарат	Метадон: AUC: ↑ 5 % (↓ 2 до ↑ 13) Сmax: ↑ 5 % (↓ 3 до ↑ 14) Cmin: NC	Коррекция дозы метадона не требуется.

NC – не рассчитано

1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (с интервалом 12 часов) дало схожие результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

3 Исследование, проведенное с дополнительной концентрацией воксилапревира 100 мг для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Особенности применения

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения препарата ранее получавшим антиретровирусную терапию пациентам с штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Общая стратегия профилактики инфекции ВИЧ-1

Эмтрицитабин Тенофовир не всегда эффективен для предотвращения заражения ВИЧ-1. Время до начала защиты после начала приема препарата неизвестно.

Препарат следует использовать только для премаркировочной профилактики как часть общей стратегии профилактики инфекции ВИЧ-1, включая применение других мер профилактики ВИЧ-1 (например, последовательное и правильное использование презервативов, знание статуса ВИЧ-1, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путем).

Риск резистентности при не выявленной инфекции ВИЧ-1

Эмтрицитабин Тенофовир следует применять только для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц, у которых подтвержден ВИЧ-негативный статус (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо периодически (например, по крайней мере каждые 3 месяца) повторно подтверждать ВИЧ-негативный статус лиц с помощью комбинированного теста на антиген/антитело во время приема препарата для премаркировочной профилактики.

Эмтрицитабин Тенофовир сам по себе не является полной схемой лечения ВИЧ-1, и мутации резистентности к ВИЧ-1 возникали у лиц с не выявленной инфекцией ВИЧ-1, которые принимали только Эмтрицитабин Тенофовир.

Если присутствуют клинические симптомы, указывающие на острую вирусную инфекцию, и есть подозрение на недавнее (< 1 месяц) заражение ВИЧ-1, применение препарата следует отложить по крайней мере на один месяц и повторно подтвердить статус ВИЧ-1 перед началом лечения препаратом для премаркировочной профилактики.

Важность соблюдения режима

Эффективность фиксированной комбинации в отношении снижения риска заражения ВИЧ-1 тесно связана с соблюдением режима, что подтверждено измеримыми уровнями препарата в крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Неинфицированных ВИЧ-1 лиц следует консультировать через регулярные промежутки времени по вопросам строгого соблюдения рекомендованного ежедневного режима дозирования препарата.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита В или С

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, повышен риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к текущим инструкциям по лечению ВИЧ для контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита В (HBV) и С (HCV).

Безопасность и эффективность фиксированной комбинации для премаркировочной профилактики у пациентов с инфекцией HBV или HCV не установлены.

При назначении сопутствующей противовирусной терапии в связи с гепатитом В или С следует также обращаться к соответствующим инструкциям для применения этих лекарственных средств (см. раздел «Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром»).

Тенофовир (фумарат дизопроксила) применяется для лечения вируса гепатита В, а эмтрицитабин демонстрирует активность против вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации для лечения пациентов с хроническим инфицированием HBV не были установлены.

Прекращение лечения препаратом пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекратившими прием препарата, необходимо установить тщательное наблюдение как клиническое, так и последующее лабораторное, по крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации пациентам с ранее существовавшими значительными нарушениями функции печени не были установлены. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с нарушениями функции печени, этим пациентам коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Ввиду минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина, маловероятно, что пациенты с нарушениями функции печени будут нуждаться в коррекции дозы препарата (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на почки

Эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной секреции канальцев. Сообщалось о случаях почечной недостаточности, нарушений функции почек, повышенного уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Наблюдение за функцией почек

Перед началом лечения инфекции ВИЧ-1 препаратом или для применения его в целях премаркировочной профилактики рекомендуется определить клиренс креатинина (CrCl) у всех пациентов. У пациентов без факторов риска заболеваний почек рекомендуется проводить наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) через 2–4 недели после трехмесячного применения и каждые 3–6 месяцев после этого. У пациентов с риском заболеваний почек необходимо чаще проверять функцию почек.

См. также «Одновременное применение других лекарственных средств» ниже.

Лечение почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или CrCl снижен до <50 мл/мин у любого пациента, принимающего препарат, функцию почек следует повторно проверить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо прекратить лечение препаратом у пациентов с CrCl <50 мл/мин или снижением концентрации фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Также следует рассмотреть необходимость отмены лечения препаратом при постепенном снижении функции почек, если не было выявлено никакой другой причины.

Безопасность лечения препаратом без влияния на почки изучена частично у инфицированных ВИЧ-1 пациентов с нарушениями функции почек (CrCl <80 мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с CrCl 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервалов приема (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что более длительные интервалы между приемами не являются оптимальными и могут привести к повышенной токсичности и, возможно, неизвестной реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании у пациентов с CrCl от 50 до 60 мл/мин, принимавших тенофовир дизопроксила фумарат в сочетании с эмтрицитабином каждые 24 часа, уровень тенофовира был повышен в 2–4 раза, а функция почек ухудшилась (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому необходимо тщательно оценить соотношение пользы/риска и внимательно следить за функцией почек, если препарат принимают пациенты с CrCl <60 мл/мин. Кроме того, клиническую реакцию на терапию следует тщательно контролировать у пациентов, которые применяют препарат с более длительными интервалами между приемами. Применение препарата не рекомендуется пациентам со значительными нарушениями функции почек (CrCl <30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, поскольку комбинированная таблетка не позволяет достичь необходимого снижения дозы (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы»).

Лечение почек при премаркировочной профилактике

Фиксированная комбинация эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила не изучалась у неинфицированных ВИЧ-1 лиц с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, поэтому препарат не рекомендуется применять этой популяции. Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 60 мл/мин у любого лица, получающего препарат для премаркировочной профилактики, функцию почек следует повторно оценить в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции» («Проксимальная тубулопатия»)). Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата у лиц с снижением клиренса креатинина до < 60 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Также следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата при прогрессирующем снижении функции почек, если другой причины не установлено.

Влияние на кости

Костные аномалии (иногда ставшие одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»).

Если возникает подозрение или выявляются костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Лечение инфекции ВИЧ-1

Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдалось при применении тенофовира дизопроксила в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований продолжительностью до 144 недель у пациентов, инфицированных ВИЧ или HBV. Эти снижения МПКТ в целом уменьшались после прекращения лечения.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПКТ наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат как часть схемы, содержащей повышенный уровень ингибитора протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Премаркировочная профилактика

В клинических исследованиях у неинфицированных ВИЧ-1 лиц наблюдалось незначительное снижение МПКТ. В исследовании с участием 498 мужчин средние изменения МПКТ от исходного уровня до 24-й недели составили от -0,4 % до -1,0 % в бедре, позвоночнике, шейке бедренной кости и вертеле у мужчин, получавших ежедневную профилактическую терапию фиксированной комбинацией (n = 247) по сравнению с плацебо (n = 251).

Влияние на почки и кости у педиатрических групп

Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами тенофовира дизопроксила на почки и кости при лечении инфекции ВИЧ-1 в педиатрической популяции и долгосрочными эффектами эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила на почки и кости при применении для премаркировочной профилактики у неинфицированных подростков (см. раздел «Фармакологические свойства»). Кроме того, обратимость почечной токсичности после прекращения применения тенофовира дизопроксила для лечения ВИЧ-1 или после прекращения применения фиксированной комбинации для премаркировочной профилактики не может быть полностью установлена.

Поэтому рекомендуется применить мультидисциплинарный подход к каждому конкретному случаю для определения соотношения пользы и риска от применения препарата для лечения инфекции ВИЧ-1 или для премаркировочной профилактики, и принять решение о надлежащем наблюдении во время лечения (включая решение о его прекращении) и рассмотреть необходимость дополнительных мер.

При применении препарата для премаркировочной профилактики пациентов следует повторно оценивать во время каждого визита, чтобы убедиться, что они остаются в группе высокого риска инфицирования ВИЧ-1. Риск инфицирования ВИЧ-1 следует сбалансировать с возможностью влияния на почки и кости при длительном применении препарата.

Влияние на почки

Были сообщения о побочных реакциях в виде проксимальной почечной тубулопатии у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет в клиническом исследовании (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочные реакции»).

Наблюдение за функцией почек

Перед началом применения препарата для лечения ВИЧ-1 или для премаркировочной профилактики следует оценить функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) и контролировать их во время лечения так же, как и у взрослых (см. выше).

Контроль за функцией почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего препарат, необходимо провести повторное наблюдение за функцией почек в течение одной недели, включая определение уровня концентрации глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Если подозревается или была выявлена почечная аномалия, следует проконсультироваться с нефрологом, чтобы рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Прекращение лечения препаратом следует также рассмотреть при постепенном снижении функции почек, если не было выявлено никакой другой причины.

Одновременное применение других лекарственных средств и риск почечной токсичности

Применяются те же рекомендации, что и для взрослых (см. раздел «Одновременное применение других лекарственных средств» ниже).

Почечная недостаточность

Не рекомендуется лечение препаратом пациентов в возрасте до 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом не следует начинать у педиатрических пациентов с нарушениями функции почек, а также его следует прекратить у тех педиатрических пациентов, у которых развилась почечная недостаточность во время лечения препаратом.

Влияние на кости

Тенофовир дизопроксила фумарат может вызвать снижение МПКТ. Последствия изменений МПКТ, связанных с тенофовиром дизопроксила фумаратом, для здоровья костей и риска переломов в долгосрочной перспективе до настоящего времени неизвестны (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если у педиатрических пациентов были выявлены нарушения функции костей или подозрение на них, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть частично связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела в результате приема каких-либо конкретных лекарств. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация по контролю за уровнем липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушения уровня липидов.

Нарушения митохондриальной функции в результате внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут существенно влиять на митохондриальную функцию, что наиболее связано со ставудином, диданозином, зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это в основном касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начавшихся позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До настоящего времени неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты необходимо рассмотреть в отношении любого ребенка, подвергшегося внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, если относительно него был сделан клинический вывод неизвестной этиологии, особенно неврологические выводы. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может стать причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировало, эти явления возможны через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, принимающие препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения при движениях.

Одновременное применение других лекарственных средств

Следует избегать приема препарата при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения препарата и нефротоксических средств избежать невозможно, контролировать функцию почек необходимо еженедельно.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат и имевших факторы риска нарушения функции почек, выявлены случаи острой почечной недостаточности после начала приема больших доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Если препарат применяют с НПВП, функцию почек следует внимательно контролировать.

Больший риск ухудшения функции почек наблюдается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые применяли тенофовир дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются в четком контроле за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска поражения почек необходимо тщательно оценить одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Препарат не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дизопроксила (в виде фумарата), тенофовир алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром

Установлено, что применение тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при применении вместе с ВИЧ-схемой, содержащей тенофовир дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат).

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном применении ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением, особенно в отношении пациентов с повышенным риском дисфункции почек. У пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир одновременно с тенофовиром дизопроксила фумаратом и усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина

Одновременный прием тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической неэффективности и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, когда лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует тесная структурная сходность между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух препаратов. Поэтому те же самые проблемы могут проявляться, если препарат принимать с третьим нуклеозидным аналогом.

Пациенты пожилого возраста

Действие фиксированной комбинации не изучалось у лиц в возрасте от 65 лет. Лица в возрасте от 65 лет часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при приеме препарата этими пациентами.

Препарат содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот лекарственный препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке. То есть он практически безнатриевый.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Большое количество данных по беременным (более 1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом. Исследования на животных действия эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не показали репродуктивной токсичности. Поэтому применение препарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Период кормления грудью

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Недостаточно информации о последствиях воздействия эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому препарат не следует применять в период кормления грудью.

Обычно рекомендуют, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Нет данных о влиянии фиксированной комбинации на человека. Исследования на животных не указывают на вредное влияние эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако пациентов следует проинформировать, что возможно головокружение во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Способ применения и дозы

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка 1 раз в сутки.

Профилактика ВИЧ у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка 1 раз в сутки.

Для лечения инфекции ВИЧ-1 доступны отдельные препараты эмтрицитабина и тенофововира дизопроксила фумарата, если возникает необходимость прекратить применение или изменить дозу одного из компонентов препарата (см. инструкции по медицинскому применению для этих лекарственных средств).

Если с момента пропуска обычного приёма препарата прошло менее 12 часов, дозу следует принять как можно скорее и восстановить обычный режим применения. Если с последнего приёма препарата прошло более 12 часов и уже почти настало время для приёма следующей дозы, пропущенную дозу принимать не нужно, необходимо восстановить обычное дозирование по графику.

Если рвота возникает в течение 1 часа после приёма препарата, следует принять другую таблетку. Если рвота возникает более чем через 1 час после приёма препарата, повторный приём дозы не требуется.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости изменять дозу (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и действие эмтрицитабина и тенофовира усиливается у пациентов с нарушением функции почек (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения»).

Взрослые с почечной недостаточностью. Препарат можно применять пациентам с ClCr < 80 мл/мин только в том случае, если потенциальная польза считается превалирующей над рисками (см. таблицу 2).

Таблица 2

Рекомендации по дозировке для взрослых с почечной недостаточностью

	Лечение инфекции ВИЧ-1	Профилактика после контакта
Незначительные нарушения функции почек (СКФ 50–80 мл/мин)	Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата один раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»)	Ограниченные данные клинических исследований подтверждают применение препарата один раз в сутки у неинфицированных ВИЧ-1 лиц со скоростью клубочковой фильтрации 60–80 мл/мин. Применение не рекомендуется неинфицированным ВИЧ-1 лицам со скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин, поскольку исследования в этой популяции не проводились (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»)
Умеренные нарушения функции почек (СКФ 30–49 мл/мин)	Рекомендуется применение препарата каждые 48 часов на основании моделирования фармакокинетических данных однократной дозы эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у неинфицированных ВИЧ лиц с различной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»)	Не рекомендуется для применения в данной категории пациентов
Острая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе	Прием препарата не рекомендуется, поскольку соответствующего уменьшения дозы невозможно достичь с помощью комбинированных лекарственных средств	Не рекомендуется для применения в данной категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Применение препарата пациентам в возрасте до 18 лет с нарушениями функции почек не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения»).

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 12 лет не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Применять перорально. Таблетки следует принимать во время еды.

Таблетки можно измельчить и растворить в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу же принять.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 12 лет не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»); при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

До 30 % дозы эмтрицитабина и около 10 % дозы тенофовира могут быть удалены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин или тенофовир при перитонеальном диализе.

Побочные реакции

Профиль безопасности

Лечение инфекции ВИЧ-1. В клиническом исследовании с участием взрослых наиболее часто сообщалось о побочных реакциях, вероятно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром дизопроксилом фумаратом: тошнота (12 %) и диарея (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту применения каждого из этих компонентов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Профилактика до контакта. В двух клинических исследованиях, в которых 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых получали эмтрицитабин/тенофовир один раз в сутки для профилактики до контакта, новых побочных реакций на эмтрицитабин/тенофовир выявлено не было. За пациентами вели наблюдение в среднем 71 и 87 недель соответственно. Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось в группе эмтрицитабина/тенофовира в одном из исследований, была головная боль (1 %).

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, возможно связанные с действием компонентов препарата и наблюдавшиеся в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, перечислены в таблице 3 ниже по системам органов и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления перечислены в порядке убывания тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблица 3

Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами препарата, на основании клинического исследования и постмаркетингового опыта

Частота	Эмтрицитабин	Тенофововир дизопроксил фумарат
Со стороны кровоносной и лимфатической систем
часто	нейтропения
нечасто	анемия2
Со стороны иммунной системы
часто	аллергические реакции
Нарушения питания и обмена веществ
очень часто		гипофосфатемия1
часто	гипергликемия, гипертриглицеридемия
нечасто		гипокалиемия1
редко		лактоацидоз
Психические расстройства
часто	бессонница, аномальные сновидения
Со стороны нервной системы
очень часто	головная боль	головокружение
часто	головокружение	головная боль
Со стороны пищеварительной системы
очень часто	диарея, тошнота	диарея, рвота, тошнота
часто	повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень амилазы поджелудочной железы, повышенный уровень липазы сыворотки крови, рвота, боль в животе, диспепсия	боль в животе, вздутие живота, метеоризм
нечасто		панкреатит
Со стороны гепатобилиарной системы
часто	повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия	повышенный уровень трансаминаз
редко		жировая дегенерация печени, гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
очень часто		сыпь
часто	везикулобуллезная сыпь, гнойничковая сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (повышенная пигментация)2
нечасто	ангионевротический отек3
редко		ангионевротический отек
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
очень часто	повышенный уровень креатинкиназы
часто		снижение минеральной плотности костной ткани
нечасто		острый некроз скелетных мышц1, мышечная слабость1
редко		остеомаляция (проявляется болью в костях и редко является причиной переломов)1,3, миопатия1
Со стороны мочевыделительной системы
нечасто		повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, в т.ч. с синдромом Фанкони
редко		почечная недостаточность (острая и хроническая), острый некроз канальцев, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)3, нефрогенный несахарный диабет
Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения
очень часто		астения
часто	боль, астения

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Считается, что она не связана причинно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень частым, когда эмтрицитабин применялся педиатрическим пациентам.

3 Эта побочная реакция была выявлена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в клинических исследованиях у взрослых или в клинических исследованиях лечения эмтрицитабином ВИЧ у детей, или в клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена на основе статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, принимавших эмтрицитабин в рамках клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1563), или тенофовира дизопроксила фумарата в рамках клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была обратимой или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина полностью не исчезало, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

Лактоацидоз. Зарегистрированы случаи лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с соответствующей предрасположенностью, а именно пациенты с декомпенсированной болезнью печени или пациенты, одновременно принимающие лекарства, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск развития тяжелого лактоацидоза во время лечения тенофовиром дизопроксилом, иногда с летальным исходом.

Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента, а также уровень липидов в крови и глюкозы могут повышаться (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировало, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата пациентам в возрасте от 65 лет не изучалось. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому при лечении препаратом пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Оценка побочных реакций по эмтрицитабину основана на трех педиатрических исследованиях (n = 169), во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 4 месяцев до 18 лет проходили лечение эмтрицитабином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами: пациенты, впервые проходящие лечение (n = 123), и те, кто уже проходил лечение (n = 46). Помимо побочных реакций, о которых сообщалось у взрослых, анемия (9,5 %) и изменения цвета кожи (31,8 %) чаще встречались в клинических исследованиях у детей, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций).

Оценка побочных реакций по тенофовиру дизопроксилу фумарату основана на двух исследованиях, во время которых 184 ВИЧ-1-инфицированных пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) проходили лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом (n = 93) или плацебо/активным компаратором (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Лечение продолжалось 48 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»). Побочные реакции у педиатрических пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства» и раздел «Побочные реакции», Сводная таблица побочных реакций).

У педиатрических пациентов зафиксировано снижение МПКК. У ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) Z-показатели МПКК при применении тенофовира дизопроксила фумарата были ниже, чем при применении плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте от 2 до 15 лет) Z-показатели МПКК, зарегистрированные после перехода на тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем при продолжении лечения по схеме, содержащей ставудин или зидовудин (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения»).

В рамках исследования 89 педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (от 2 до 15 лет) принимали тенофовир дизопроксил фумарат в среднем в течение 331 недели. 8 из 89 пациентов (9,0 %) прекратили клинические исследования лекарственного средства из-за нарушений со стороны мочевыделительной системы. Были проведены клинические лабораторные исследования на проксимальную почечную тубулопатию у пяти пациентов (5,6 %), четверо из которых прекратили лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом. У 7 пациентов измеряли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в диапазоне от 70 до 90 мл/мин/1,73 м². У троих из них во время терапии было выявлено клинически значимое снижение СКФ, которое улучшилось после прекращения применения тенофовира дизопроксила фумарата.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксил фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек у всех взрослых с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Применение препарата не рекомендуется педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или C. Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у ограниченного количества ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита типа В (n = 13) и С (n = 26) во время исследования, был аналогичен тому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ, без сопутствующей инфекции. Однако, как и следовало ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня АСТ и АЛТ наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.