Emtrycytabina tenofowir

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU EMTRYCYTABINA TENOFOWIR

Skład:

Substancje czynne: emtrycytabina, fumaran tenofowiru dizoproksylu;

1 tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny i 300 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu (równoważne 245 mg tenofowiru dizoproksylu);

Substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, laktoza (monohydrat), celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmelozowa, stearynian magnezu, Opadry II Blue 32K505037 (karmel indygo (E 132), triacetyna, laktoza (monohydrat), hipromeloza).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki niebieskie, w kształcie kapsułki, powleczone powłoką filmową, z wygrawerowaniem „H” po jednej stronie i „124” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia HIV w kombinacjach. Kod ATC J05AR03.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Emtrycytabina tenofowir to analog nukleozydowy cytydyny. Tenofovir disoproxil fumaran przekształca się in vivo do tenofowiru, analogu monofosforanu nukleozydowego (nukleotydowego) monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazują aktywność specyficzną wobec wirusa immunodeficytu ludzkiego (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.

Emtrycytabina i tenofowir fosforylują się pod wpływem enzymów komórkowych, tworząc odpowiednio emtrycytabinę trifosforan i tenofowir difosforan. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane połączone razem w komórkach. Emtrycytabina trifosforan i tenofowir difosforan konkurencyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA.

Emtrycytabina trifosforan i tenofowir difosforan są słabymi inhibitorami polimerazy DNA ssaków, nie ma dowodów na toksyczność mitochondrialną in vitro ani in vivo.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Synergistyczna aktywność przeciwwirusowa obserwowana była przy połączeniu emtrycytabiny i tenofowiru in vitro. Dodatkowe efekty synergistyczne obserwowano w badaniach połączeniowych z inhibitorami proteazy oraz z analogami nukleozydowymi i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV.

Odporność

In vitro. Odporność obserwowano in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 w związku z rozwojem mutacji M184V/I dla emtrycytabiny lub mutacji K65R dla tenofowiru. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były krzyżowo oporne na lamiwudynę, ale zachowywały wrażliwość na didanosynę, stawudydynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może również być wybrana przez abakawir lub didanosynę i prowadzi do zmniejszonej wrażliwości na te substancje, a także na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Pacjentom z HIV-1, którzy mają mutację K65R, należy unikać stosowania tenofowiru disoproxil fumaranu. Ponadto substytucja K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 jest wybrana przez tenofowir i prowadzi do istotnego zmniejszenia wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir.

Pacjenci z HIV-1, u których wykryto 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tyminy (thymidine analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywali zmniejszoną wrażliwość na tenofowir disoproxil fumaran.

In vivo – leczenie HIV-1. W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia lekami przeciwwirusowymi, genotypowanie przeprowadzono na izolatach HIV-1 z osocza krwi wszystkich pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV > 400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu lub w momencie przedwczesnego zakończenia podawania badanego leku. Na 144. tydzień:

– zgodnie z przeprowadzonym analizą, mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5 %) izolatów uzyskanych od pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/tenofowir disoproxil fumaran/efawirenz oraz u 10 z 29 (34,5 %) izolatów przeanalizowanych u pacjentów otrzymujących lamiwudynę/zydowudynę/efawirenz (wartość p < 0,05, porównanie według dokładnego kryterium Fishera pacjentów otrzymujących emtrycytabinę + tenofowir disoproxil fumaran oraz pacjentów otrzymujących lamiwudynę/zydowudynę);

– żaden z przeanalizowanych wirusów nie zawierał mutacji K65R ani K70E;

– oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja wirusa K103N, rozwinęła się u 13 z 19 (68 %) pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/tenofowir disoproxil fumaran/efawirenz, w porównaniu do 21 z 29 (72 %) pacjentów z grupy porównawczej.

In vivo – profilaktyka preekspozycyjna. Próbki osocza z dwóch badań klinicznych niezakażonych wirusem HIV-1 podmiotów zostały przeanalizowane pod kątem 4 wariantów HIV-1 wyrażających substytucje aminokwasowe (czyli K65R, K70E, M184V i M184I), które potencjalnie mogą powodować oporność na tenofowir lub emtrycytabinę. W jednym z tych badań klinicznych nie wykryto wariantów HIV-1 wyrażających K65R, K70E, M184V ani M184I podczas serokonwersji wśród podmiotów, które zakaziły się HIV-1 po włączeniu do badania. U 3 z 10 podmiotów, którzy mieli ostrą infekcję HIV w momencie włączenia do badania, mutacje M184I i M184V zostały wykryte u wirusa HIV u 2 z 2 podmiotów w grupie emtrycytabina/tenofowir disoproxil fumaran oraz u 1 z 8 podmiotów w grupie placebo.

W innym badaniu klinicznym nie wykryto wariantów HIV-1 wyrażających K65R, K70E, M184V ani M184I podczas serokonwersji wśród podmiotów, które zakaziły się HIV-1 podczas badania. U 2 z 14 podmiotów, którzy mieli ostrą infekcję HIV w momencie włączenia do badania, mutacja K65R została wykryta u wirusa HIV u 1 z 5 podmiotów w grupie tenofowir disoproxil 245 mg, a mutacja M184V (związana z opornością na emtrycytabinę) została wykryta u wirusa HIV u 1 z 3 podmiotów w grupie emtrycytabina/tenofowir disoproxil fumaran.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania stałej kombinacji emtrycytabina/tenofowir disoproxil fumaran u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.

Leczenie infekcji HIV-1 u populacji pediatrycznej

Nie przeprowadzono badań klinicznych stałej kombinacji emtrycytabina/tenofowir disoproxil fumaran z udziałem pacjentów pediatrycznych z HIV-1. Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo tej kombinacji ustalono w badaniach przeprowadzonych z użyciem emtrycytabiny i tenofowiru disoproxil fumaranu jako monoterapii.

Badania emtrycytabiny

U noworodków i dzieci od 4. miesiąca życia w większości pacjentów przyjmujących emtrycytabinę osiągnięto lub utrzymano pełne podożnienie RNA HIV-1 w osoczu krwi po 48 tygodniach (u 89 % osiągnięto ≤ 400 kopii/ml, a u 77 % osiągnięto ≤ 50 kopii/ml).

Badania tenofowiru disoproxil fumaranu

W badaniu 87 pacjentom zakażonym HIV-1 w wieku od 12 do 18 lat podawano tenofowir disoproxil fumaran (n = 45) lub placebo (n = 42) w połączeniu z optymalizowanym schematem wcześniejszego leczenia (OBR) przez 48 tygodni. Ze względu na ograniczenia badania nie stwierdzono korzyści z zastosowania tenofowiru disoproxil fumaranu w porównaniu z placebo na podstawie analizy poziomu RNA HIV-1 w osoczu krwi w 24. tygodniu. Jednak oczekuje się korzyści dla pacjentów-adolescentów na podstawie ekstrapolacji danych u dorosłych oraz porównywalnych danych farmakokinetycznych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

U pacjentów otrzymujących leczenie tenofowirem disoproxil fumaranem lub placebo średnie wartości Z gęstości mineralnej kości (BMD) odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,004 i -0,809, a średnie wartości Z BMD całego ciała wynosiły -0,866 i -0,584 dla tenofowiru disoproxil fumaranu i placebo odpowiednio. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec podwójnej ślepej fazy) wynosiły -0,215 i -0,165 dla wartości Z BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,254 i -0,179 dla wartości Z BMD całego ciała przy stosowaniu tenofowiru disoproxil fumaranu lub placebo odpowiednio. Średni współczynnik BMD był niższy przy stosowaniu tenofowiru disoproxil fumaranu w porównaniu z placebo. W 48. tygodniu 6 osób dorastających przyjmujących tenofowir disoproxil fumaran i 1 osoba dorastająca przyjmująca placebo miały istotną utratę BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (określoną jako > 4 %). U 28 pacjentów, którzy przez 96 tygodni otrzymywali leczenie tenofowirem disoproxil fumaranem, wartości Z BMD spadły do -0,341 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i do -0,458 dla całego ciała.

W innym badaniu 97 pacjentów, którzy wcześniej leczono, w wieku od 2 do 12 lat ze stabilną supresją wirusa przy użyciu schematu zawierającego stawudydynę lub zydowudynę, podzielono losowo na grupę zastępowania stawudydyny lub zydowudyny tenofowirem disoproxil fumaranem (n = 48) lub kontynuowania pierwotnego schematu leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu 83 % pacjentów w grupie leczenia tenofowirem disoproxil fumaranem i 92 % pacjentów w grupie leczenia stawudydyną lub zydowudyną miało stężenie RNA HIV-1 <400 kopii/ml. Różnica w liczbie pacjentów, którzy mieli wynik poniżej 400 kopii/ml w 48. tygodniu, była głównie spowodowana większą liczbą pacjentów, którzy przerwali leczenie, w grupie stosowania tenofowiru disoproxil fumaranu. Gdy brakujące dane zostały wykluczone, 91 % pacjentów w grupie leczenia tenofowirem disoproxil fumaranem i 94 % pacjentów w grupie leczenia stawudydyną lub zydowudyną miało stężenie RNA HIV-1 <400 kopii/ml w 48. tygodniu.

Zgłaszano przypadki zmniejszenia BMD u pacjentów pediatrycznych. U pacjentów otrzymujących terapię tenofowirem disoproxil fumaranem lub stawudydyną lub zydowudynę, średnie wartości Z BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,034 i -0,498, a średnie wartości Z BMD całego ciała wynosiły odpowiednio -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wartości Z BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,184 i -0,027 dla wartości Z BMD całego ciała przy stosowaniu tenofowiru disoproxil fumaranu i stawudydyny lub zydowudyny odpowiednio. Średnie zmiany w 48. tygodniu w odcinku lędźwiowym kręgosłupa były podobne w grupie leczenia tenofowirem disoproxil fumaranem i stawudydyną lub zydowudyną. Ogólny współczynnik zmiany BMD całego ciała w grupie leczenia tenofowirem disoproxil fumaranem jest niższy niż w grupie leczenia stawudydyną lub zydowudyną. Leczenie wyłącznie tenofowirem disoproxil fumaranem bez stosowania stawudydyny lub zydowudyny doprowadzi do istotnej (> 4 %) utraty BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu. Wartość Z BMD spadła o -0,012 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i o -0,338 dla całego ciała u 64 osób, które przez 96 tygodni otrzymywały leczenie tenofowirem disoproxil fumaranem. Wartości Z BMD nie zostały skorygowane odpowiednio do wzrostu i masy ciała pacjenta.

W badaniu u 8 z 89 pacjentów pediatrycznych (9,0 %), którzy byli narażeni na tenofowir disoproxil fumaran, badania kliniczne leku zostały przerwane z powodu zaburzeń układu moczowego. Przeprowadzono badania laboratoryjne kliniczne dotyczące proksymalnej nerkowej tubulopatii u pięciu pacjentów (5,6 %), z których czterech przerwało leczenie tenofowirem disoproxil fumaranem (średni czas narażenia na tenofowir disoproxil fumaran – 331 tygodni).

Profilaktyka preekspozycyjna u populacji pediatrycznej

Oczekuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo stałej kombinacji emtrycytabina/tenofowir disoproxil fumaran w profilaktyce preekspozycyjnej u dorastających przestrzegających codziennego dawkowania będą podobne do tych u dorosłych przestrzegających tego samego poziomu. Potencjalne efekty na nerki i kości przy długotrwałym stosowaniu tej stałej kombinacji w profilaktyce preekspozycyjnej u dorastających są nieznane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Farmakokinetyka

Absorpcja

Bioekwiwalentność jednej tabletki stałej kombinacji emtrycytabina/tenofowir disoproxil fumaran i jednej kapsułki twardej emtrycytabiny 200 mg + jednej tabletki tenofowiru disoproxil fumaranu 300 mg została ustalona po jednorazowym podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom. Po doustnym przyjęciu stałej kombinacji przez zdrowych ochotników emtrycytabina i tenofowir disoproxil fumaran szybko się wchłaniały, a tenofowir disoproxil fumaran przekształcał się w tenofowir. Maksymalne stężenia (Cmax) emtrycytabiny i tenofowiru osiągane są w surowicy krwi w ciągu 0,5–3,0 godziny po przyjęciu na czczo. Przyjmowanie stałej kombinacji z posiłkiem powodowało opóźnienie osiągnięcia maksymalnych stężeń tenofowiru o około trzy czwarte godziny. Wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) i Cmax tenofowiru zwiększały się o około 35 % i 15 % odpowiednio przy przyjmowaniu z posiłkiem bogatym w tłuszcze lub lekkim posiłkiem w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. W celu optymalizacji wchłaniania tenofowiru zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem.

Rozkład

Po wewnątrzżylnym podaniu objętość rozkładu emtrycytabiny i tenofowiru wynosiła odpowiednio około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym przyjęciu emtrycytabiny lub tenofowiru disoproxil fumaranu emtrycytabina i tenofowir znacznie rozprzestrzeniają się po całym organizmie. In vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza krwi człowieka wynosiło < 4 % i nie zależało od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 μg/ml. In vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza krwi lub białkami surowicy krwi wynosiło mniej niż 0,7 % i 7,2 % odpowiednio w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformacja

Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie części tiolowej z tworzeniem diastereomerów 3'-sulfoxidu (około 9 % dawki) oraz koniugację z kwasem glukuronowym z tworzeniem 2'-O-glukuronidu (około 4 % dawki). Badania in vitro wykazały, że ani tenofowir disoproxil fumaran, ani tenofowir nie są substratami enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leków pośredniczonego przez którąkolwiek z głównych izoform CYP450 człowieka zaangażowanych w biotransformację leków. Emtrycytabina również nie hamowała uridylo-5'-difosfoglukuronidotransferazy, enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację.

Wydalanie

Emtrycytabina wydzielana jest głównie przez nerki, przy czym cała dawka wykrywana jest w moczu (około 86 %) i kałach (około 14 %). 13 % dawki emtrycytabiny wydzielane jest z moczem w postaci 3 metabolitów. Klirens systemowy emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min. Okres półtrwania emtrycytabiny po doustnym podaniu wynosi około 10 godzin.

Tenofowir wydzielany jest głównie przez nerki zarówno przez filtrację, jak i aktywny układ transportowy kanalikowy, przy czym po wewnątrzżylnym podaniu około 70–80 % dawki wydzielane jest w niezmienionej postaci z moczem. Przypuszczalny średni klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy wynosi około 210 ml/min, co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważnym elementem wydalania tenofowiru. Okres półtrwania tenofowiru po doustnym przyjęciu wynosi około 12–18 godzin.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne emtrycytabiny lub tenofowiru z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i więcej) nie były przeprowadzane.

Płeć

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów płci męskiej i żeńskiej jest podobna.

Pochodzenie etniczne

Nie ma klinicznie istotnej różnicy farmakokinetycznej emtrycytabiny w zależności od grupy etnicznej pacjentów. Farmakokinetyka tenofowiru nie była specjalnie badana w różnych grupach etnicznych.

Dzieci

Badania farmakokinetyki stałej kombinacji nie były przeprowadzane z udziałem dzieci i dorastających (do 18. roku życia). Farmakokinetykę stacjonarną tenofowiru określono u 8 zakażonych HIV-1 pacjentów-adolescentów (12–18 lat) o masie ciała ≥ 35 kg oraz u 23 zakażonych HIV-1 dzieci (w wieku od 2 do 12 lat). Wpływ tenofowiru u pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali doustną dawkę tenofowiru disoproxil 245 mg (w postaci fumaranu) lub 6,5 mg/kg masy ciała tenofowiru disoproxil (w postaci fumaranu) do maksymalnej dawki 245 mg, był podobny do wpływu u dorosłych, którzy otrzymywali codziennie dawki tenofowiru disoproxil 245 mg (w postaci fumaranu). Badania farmakokinetyczne nie były przeprowadzane z tenofowirem disoproxil (w postaci fumaranu) z udziałem dzieci poniżej 2. roku życia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, małych dzieci i dorastających (w wieku od 4. miesiąca do 18. roku życia) jest podobna do tej obserwowanej u dorosłych.

Oczekuje się, że farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru (w postaci tenofowiru disoproxil fumaranu) będzie taka sama u zakażonych i niezakażonych HIV-1 dorastających na podstawie podobnej ekspozycji emtrycytabiny i tenofowiru u zakażonych HIV-1 dorastających i dorosłych, a także podobnej ekspozycji emtrycytabiny i tenofowiru u zakażonych i niezakażonych HIV-1 dorosłych.

Niewydolność nerek

Brak wystarczających danych farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek po jednoczesnym przyjmowaniu tych leków osobno lub w postaci stałej kombinacji. Parametry farmakokinetyczne określano głównie po jednorazowym podaniu dawek emtrycytabiny 200 mg lub tenofowiru disoproxil 245 mg niezakażonym HIV pacjentom z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określano zgodnie z początkowymi wartościami klirensu kreatyniny (CrCl) (normalna funkcja nerek przy CrCl > 80 ml/min; nieznaczne zaburzenia przy CrCl = 50–79 ml/min; umiarkowane zaburzenia przy CrCl = 30–49 ml/min i ciężkie zaburzenia przy CrCl = 10–29 ml/min). Średnia (% CV – współczynnik zmienności) ekspozycja emtrycytabiny zwiększała się z 12 μg•h/ml (25 %) u pacjentów z normalną funkcją nerek do 20 μg•h/ml (6 %), 25 μg•h/ml (23 %) i 34 μg•h/ml (6 %) u osób z nieznacznymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Średnia (% CV) ekspozycja tenofowiru zwiększała się z 2185 ng•h/ml (12 %) u pacjentów z normalną funkcją nerek do 3064 ng•h/ml (30 %), 6009 ng•h/ml (42 %) i 15985 ng•h/ml (45 %) u osób z nieznacznymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Oczekuje się, że wydłużony interwał dawkowania leku u zakażonych HIV pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek doprowadzi, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, do wyższego Cmax i niższego stężenia minimalnego w osoczu krwi (Cmin).

U pacjentów z końcowym stadium choroby nerek (end-stage renal disease – ESRD), którzy wymagają hemodializy, AUC leku znacznie wzrastała: w ciągu 72 godzin do 53 μg•h/ml (19 %) emtrycytabiny i w ciągu 48 godzin do 42 857 ng•h/ml (29 %) tenofowiru.

Przeprowadzono niewielkie badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo, aktywność przeciwwirusową i farmakokinetykę tenofowiru disoproxil fumaranu w połączeniu z emtrycytabiną z udziałem zakażonych HIV pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. W podgrupie pacjentów z początkowym kliresem kreatyniny 50–60 ml/min przyjmowanie leku raz na dobę prowadziło do 2–4-krotnego wzrostu AUC tenofowiru i pogorszenia funkcji nerek.

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami funkcji nerek nie była badana. Brak danych umożliwiających uzyskanie zaleceń dotyczących dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka stałej kombinacji u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana.

Farmakokinetyka emtrycytabiny nie była badana u pacjentów niezakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z różnym stopniem niewydolności wątroby. Ogólnie farmakokinetyka emtrycytabiny u zakażonych HBV pacjentów była podobna do farmakokinetyki u pacjentów bez HBV i zakażonych HIV pacjentów.

Jednorazową dawkę 245 mg tenofowiru disoproxil podano niezakażonym HIV pacjentom z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh-Turcotte (CPT). Parametry farmakokinetyczne tenofowiru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z niewydolnością wątroby, co wskazuje, że dla tych pacjentów nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0-∞ tenofowiru wynosiły odpowiednio 223 ng/ml (34,8 %) i 2050 ng·h/ml (50,8 %) u pacjentów bez niewydolności wątroby w porównaniu z 289 ng/ml (46 %) i 2310 ng·h/ml (43,5 %) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz 305 ng/ml (24,8 %) i 2740 ng·h/ml (44 %) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Lek należy stosować w ramach kombinowanej terapii przeciwwirusowej w leczeniu dorosłych zakażonych HIV-1. Lek należy również stosować w leczeniu dorosłych i młodzieży zakażonej HIV-1 z opornością na inhibitory odwrotnej transkryptazy lub z toksycznością wykluczającą stosowanie leków I linii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania i dawka”).

Lek wskazany jest w połączeniu z bezpiecznymi praktykami seksualnymi w profilaktyce preekspozycyjnej (PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą seksualną u dorosłych i młodzieży z wysokim ryzykiem (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania i dawka”).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Stosowanie w profilaktyce preekspozycyjnej u osób z nieznanym lub pozytywnym wynikiem testu na HIV-1.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ponieważ lek zawiera emtrycytabinę i tenofowiru disoproxil fumaran, wszelkie interakcje występujące przy stosowaniu tych substancji oddzielnie mogą również wystąpić przy stosowaniu leku. Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru w stanie stacjonarnym nie była wpływowana przez jednoczesne stosowanie emtrycytabiny i tenofowiru disoproxil fumaranu w porównaniu ze stosowaniem każdego leku oddzielnie.

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne wskazują, że ryzyko interakcji pośrednich przez CYP450 emtrycytabiny i tenofowiru disoproxil fumaranu z innymi lekami jest niskie.

Stosowanie jednoczesne nie jest zalecane

Nie należy przyjmować leku jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir disoproxil (w postaci fumaranu), tenofowir alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Nie należy przyjmować leku jednocześnie z adewowirem dipiwoksylem.

Didanozyna. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku i didanozyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz tabela 1).

Leki wydzielane przez nerki. Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie leku z innymi lekami wydalanymi drogą aktywnej sekrecji kanalikowej (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu emtrycytabiny i/lub współpodawanych leków z powodu konkurencji o ten mechanizm wydalania.

Należy unikać stosowania leku w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym przyjmowaniem leków nefrotoksycznych. Niektóre przykłady obejmują, ale nie są do nimi ograniczone, aminoglikozydy, amfoterycynę B, foskarnet, gancyklowir, pentamidynę, wancomycynę, cydofowir lub interleukinę-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne interakcje

Interakcje między składnikami leku a innymi lekami przedstawiono w poniższej tabeli 1 (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie – „↓”, brak zmian – „↔”, 2 razy dziennie – „b.i.d.”, 1 raz dziennie – „q.d.”). Jeśli dostępne, 90% przedziały ufności podano w nawiasach.

Tabela 1

Interakcje między składnikami leku a innymi lekami

NC – nie obliczono

1 Dane uzyskane przy jednoczesnym stosowaniu z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podanie kolejne (po 12 godzinach) dało podobne wyniki.

2 Główny cyrkulujący metabolit sofosbuwiru.

3 Badanie przeprowadzone z dodatkową dawką wokselaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji wokselaprewiru, oczekiwanej u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C.

Szczególne wskazania

Pacjenci z mutacjami szczepu HIV-1

Należy unikać stosowania leku u pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwwirusowymi, u których stwierdzono szczepy HIV-1 z mutacją K65R (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Emtrycytabina tenofowir nie zawsze jest skuteczna w zapobieganiu zakażeniu HIV-1. Czas potrzebny do osiągnięcia ochrony po rozpoczęciu przyjmowania leku jest nieznany.

Lek należy stosować wyłącznie w profilaktyce preekspozycyjnej jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, w tym stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (np. konsekwentne i poprawne używanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne testowanie na inne infekcje przenoszone drogą płciową).

Ryzyko oporności przy niezdiagnozowanym zakażeniu HIV-1

Emtrycytabina tenofowir należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób, u których potwierdzono negatywny status HIV-1 (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Podczas stosowania leku w profilaktyce preekspozycyjnej należy okresowo (np. co najmniej co 3 miesiące) ponownie potwierdzać negatywny status HIV-1 przy użyciu testu kombinowanego antygen/antyciało.

Emtrycytabina tenofowir samodzielnie nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a mutacje oporności HIV-1 pojawiały się u osób z niezdiagnozowanym zakażeniem HIV-1, które przyjmowały wyłącznie Emtrycytabina tenofowir.

Jeśli występują objawy kliniczne wskazujące na ostrą infekcję wirusową i istnieje podejrzenie niedawnego (< 1 miesiąc) zakażenia HIV-1, należy odłożyć stosowanie leku co najmniej na jeden miesiąc i ponownie potwierdzić status HIV-1 przed rozpoczęciem leczenia w profilaktyce preekspozycyjnej.

Znaczenie przestrzegania zaleceń

Skuteczność stałej kombinacji w redukcji ryzyka zakażenia HIV-1 jest ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń, co potwierdzono przez mierzalne stężenia leku we krwi (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Osoby niezakażone HIV-1 należy regularnie konsultować w zakresie ścisłego przestrzegania zalecanego codziennego trybu dawkowania.

Pacjenci z HIV i współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci zakażeni HIV z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy poddawani są terapii przeciwwirusowej, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. Lekarze powinni odnieść się do aktualnych wytycznych dotyczących leczenia HIV w celu kontroli infekcji HIV u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub typu C (HCV).

Bezpieczeństwo i skuteczność stałej kombinacji w profilaktyce preekspozycyjnej u pacjentów z zakażeniem HBV lub HCV nie są ustalone.

Przy przepisywaniu współistniejącej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy również odnieść się do odpowiednich wytycznych dotyczących stosowania tych leków (patrz sekcja „Stosowanie z ledipaswir i sofosbuwir lub sofosbuwir i welpataswir”).

Tenofowir (fumaran dysopryksołu) jest stosowany w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu B, a emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe w badaniach farmakodynamicznych, jednak bezpieczeństwo i skuteczność stosowania stałej kombinacji w leczeniu pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV nie zostały ustalone.

Przerywanie leczenia u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i HBV może być związane z ciężkim ostrym pogorszeniem przebiegu zapalenia wątroby. Pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i HBV, którzy przestają przyjmować lek, należy dokładnie monitorować klinicznie i laboratoryjnie co najmniej przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. W razie potrzeby może okazać się uzasadnione wznowienie leczenia zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekom­pensacji wątroby.

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania stałej kombinacji u pacjentów z wcześniej istniejącymi znaczącymi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone. Farmakokinetyka tenofowiru została zbadana u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana. Ze względu na minimalny metabolizm wątrobowy i nerkowy sposób wydalania emtrycytabiny mało prawdopodobne jest, że pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby będą wymagali modyfikacji dawki leku (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci zakażeni HIV z wcześniej istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas terapii przeciwwirusowej skojarzonej (TAK), i należy ich monitorować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią dowody pogorszenia przebiegu choroby wątroby, należy rozważyć konieczność przerwania lub odstawienia leczenia.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych

Wpływ na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są głównie wydalane przez nerki poprzez połączenie filtracji kłębuszkowej i aktywnej sekrecji kanalików. Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń nerek, podwyższonego poziomu kreatyniny, hipofosfatemii i patologii kanalików bliższych (w tym zespół Fanconi) przy stosowaniu fumaranu tenofowiru dysopryksołu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek

Przed rozpoczęciem leczenia infekcji HIV-1 lekiem lub w celu stosowania go w profilaktyce preekspozycyjnej zaleca się oznaczenie klirensu kreatyniny (CrCl) u wszystkich pacjentów. U pacjentów bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie funkcji nerek (klirens kreatyniny i fosfor w surowicy krwi) po 2–4 tygodniach od rozpoczęcia trzymiesięcznego stosowania i następnie co 3–6 miesięcy. U pacjentów z ryzykiem choroby nerek należy częściej kontrolować funkcję nerek.

Zobacz również „Jednoczesne stosowanie innych leków” poniżej.

Leczenie nerek u pacjentów zakażonych HIV-1.

Jeśli poziom fosforu w surowicy krwi wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub CrCl spada poniżej <50 ml/min u dowolnego pacjenta przyjmującego lek, funkcję nerek należy ponownie sprawdzić w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy przerwać leczenie lekiem u pacjentów z CrCl <50 ml/min lub zmniejszonym stężeniem fosforu w surowicy krwi do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Należy również rozważyć odstawienie leczenia w przypadku stopniowego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Bezpieczeństwo leczenia lekiem bez wpływu na nerki zostało częściowo zbadane u zakażonych HIV-1 pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CrCl <80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z CrCl 30–49 ml/min zaleca się dostosowanie interwałów przyjmowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ograniczone dane z badań klinicznych pozwalają przypuszczać, że dłuższe interwały między dawkami nie są optymalne i mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności i potencjalnie nieznanego działania. Co więcej, w małym badaniu klinicznym u pacjentów z CrCl od 50 do 60 ml/min, którzy przyjmowali fumaran tenofowiru dysopryksoł w połączeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, stężenie tenofowiru było 2–4 razy wyższe, a funkcja nerek się pogorszyła (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie monitorować funkcję nerek, jeśli lek jest przyjmowany przez pacjentów z CrCl <60 ml/min. Ponadto należy dokładnie kontrolować kliniczne działanie terapii u pacjentów przyjmujących lek z dłuższymi interwałami między dawkami. Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (CrCl <30 ml/min) i u pacjentów wymagających dializy hemodializacyjnej, ponieważ skombinowana tabletka nie pozwala na osiągnięcie niezbędnego zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Sposób stosowania i dawki”).

Leczenie nerek w profilaktyce preekspozycyjnej

Stałą kombinację emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dysopryksołu nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z kliremsem kreatyniny < 60 ml/min, dlatego nie zaleca się stosowania leku tej populacji. Jeśli poziom fosforu w surowicy krwi wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spada poniżej < 60 ml/min u jakiejkolwiek osoby przyjmującej lek w profilaktyce preekspozycyjnej, funkcję nerek należy ponownie ocenić w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć poziom glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane” („Patologia kanalików bliższych”)). Należy rozważyć przerwanie stosowania leku u osób z obniżonym kliremsem kreatyniny do < 60 ml/min lub zmniejszonym poziomem fosforu w surowicy krwi do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Należy również rozważyć przerwanie stosowania leku w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie stwierdzono innej przyczyny.

Wpływ na kości

Zaburzenia kości (czasem powodujące złamania) mogą być związane z patologią kanalików bliższych nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jeśli pojawi się podejrzenie lub wykryte zostaną zaburzenia kości, należy uzyskać odpowiednie konsultacje.

Leczenie infekcji HIV-1

Zmniejszenie gęstości mineralnej kości (GMC) obserwowano przy stosowaniu fumaranu tenofowiru dysopryksołu w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych trwających do 144 tygodni u pacjentów zakażonych HIV lub HBV. Te zmniejszenia GMC ogólnie ustępowały po zakończeniu leczenia.

W innych badaniach największe zmniejszenie GMC obserwowano u pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dysopryksoł jako część schematu zawierającego zwiększone stężenie inhibitora proteazy. Należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, którzy są narażeni na wysokie ryzyko złamań.

Profilaktyka preekspozycyjna

W badaniach klinicznych u osób niezakażonych HIV-1 obserwowano niewielkie zmniejszenie GMC. W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnie zmiany GMC od wartości początkowej do 24 tygodnia wynosiły od -0,4% do -1,0% w biodrze, kręgosłupie, szyjce kości udowej i trzonerze u mężczyzn przyjmujących codzienną profilaktyczną terapię stałą kombinacją (n = 247) w porównaniu z placebo (n = 251).

Wpływ na nerki i kości u grup pediatrycznych

Istnieją niepewności związane z długoterminowym wpływem fumaranu tenofowiru dysopryksołu na nerki i kości podczas leczenia infekcji HIV-1 w populacji pediatrycznej oraz długoterminowym wpływem emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dysopryksołu na nerki i kości przy stosowaniu w profilaktyce preekspozycyjnej u niezakażonych HIV-1 nastolatków (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ponadto nie można w pełni ustalić odwracalności toksyczności nerek po zakończeniu stosowania fumaranu tenofowiru dysopryksołu w leczeniu HIV-1 lub po zakończeniu stosowania stałej kombinacji w profilaktyce preekspozycyjnej.

Dlatego zaleca się podejście multidyscyplinarne w odniesieniu do każdego przypadku w celu określenia stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku w leczeniu infekcji HIV-1 lub w profilaktyce preekspozycyjnej oraz podjęcie decyzji o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzji o jego zakończeniu) i rozważenie konieczności dodatkowych działań.

Przy stosowaniu leku w profilaktyce preekspozycyjnej pacjentów należy ponownie oceniać podczas każdej wizyty, aby upewnić się, że nadal należą do grupy wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1. Ryzyko zakażenia HIV-1 należy zrównoważyć z możliwością wpływu na nerki i kości przy długotrwałym stosowaniu leku.

Wpływ na nerki

Zgłaszano działania niepożądane w postaci patologii kanalików bliższych nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 12 lat w badaniu klinicznym (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek

Przed rozpoczęciem stosowania leku w leczeniu HIV-1 lub w profilaktyce preekspozycyjnej należy ocenić funkcję nerek (klirens kreatyniny i poziom fosforu w surowicy krwi) i kontrolować ją podczas leczenia tak samo jak u dorosłych (patrz wyżej).

Kontrola funkcji nerek

Jeśli poziom fosforu w surowicy krwi wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u dowolnego pacjenta pediatrycznego przyjmującego lek, należy ponownie monitorować funkcję nerek w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, patologia kanalików bliższych). Jeśli podejrzewa się lub wykryto zaburzenie nerek, należy skonsultować się z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia. Przerwanie leczenia lekiem należy również rozważyć w przypadku stopniowego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Jednoczesne stosowanie innych leków i ryzyko toksyczności nerek

Stosuje się te same zalecenia, co dla dorosłych (patrz sekcja „Jednoczesne stosowanie innych leków” poniżej).

Niewydolność nerek

Nie zaleca się leczenia lekiem pacjentów w wieku do 18 lat z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenia lekiem nie należy rozpoczynać u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami funkcji nerek, a także należy je przerwać u tych pacjentów pediatrycznych, u których rozwinęła się niewydolność nerek podczas leczenia lekiem.

Wpływ na kości

Fumaran tenofowiru dysopryksoł może powodować zmniejszenie GMC. Skutki zmian GMC związanych z fumaranem tenofowiru dysopryksoł na zdrowie kości i ryzyko złamań w długoterminowej perspektywie są dotąd nieznane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Jeśli u pacjentów pediatrycznych wykryto zaburzenia funkcji kości lub istnieje ich podejrzenie, należy skonsultować się z endokrynologiem i/lub nefrologiem.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała pacjenta oraz wzrost poziomu lipidów i glukozy w surowicy krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z leczeniem i stylem życia. W niektórych przypadkach obserwuje się wpływ leczenia na poziom lipidów, ale nie ma istotnych dowodów na zwiększenie masy ciała w wyniku przyjmowania jakichkolwiek konkretnych leków. W opracowanych wytycznych dotyczących leczenia infekcji HIV zawarto zalecenie kontroli poziomu lipidów i glukozy we krwi. W razie klinicznej potrzeby należy leczyć zaburzenia poziomu lipidów.

Zaburzenia funkcji mitochondrialnej w wyniku wewnątrzmacicznego wpływu

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą istotnie wpływać na funkcję mitochondrialną, co jest szczególnie związane z stavudyną, didanozyną, zidowudyną. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondrialnej u dzieci HIV-negatywnych w młodszym wieku, które były narażone na działanie analogów nukleozydów w okresie prenatalnym i/lub postnatalnym; dotyczy to głównie schematów leczenia zawierających zidowudynę. Głównymi niekorzystnymi zjawiskami, o których informowano, były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska są często przejściowe. Rzadko zgłaszano niektóre późniejsze zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie tętnicze, drgawki, nietypowe zachowanie). Dotąd nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Te wyniki należy rozważyć w odniesieniu do każdej dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów lub nukleotydów w okresie prenatalnym, jeśli stwierdzono kliniczne wnioski nieznanej etiologii, szczególnie neurologiczne. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania leczenia przeciwwirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężką niedobornością odporności w momencie rozpoczęcia TAK może wystąpić reakcja zapalna na nieobjawowe lub pozostałe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Typowo takie reakcje obserwowano w pierwszych tygodniach lub miesiącach prowadzenia TAK. Odpowiednimi przykładami są zakażenie cytomegalowirusem, ogólnikowe i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby przepisać leczenie.

Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które rozwijały się w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany, te zjawiska mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Infekcje oportunistyczne

Pacjenci zakażeni HIV-1, którzy przyjmują lek lub jakąkolwiek inną terapię przeciwwirusową, mogą nadal być narażeni na infekcje oportunistyczne i mieć inne powikłania infekcji HIV, dlatego powinni pozostawać pod stałą opieką kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1.

Osteonekroza

Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożycie alkoholu, ciężkie zahamowanie odporności, wysoka wartość wskaźnika masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano, w szczególności u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub po długotrwałym TAK. Pacjentom należy doradzić, aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Jednoczesne stosowanie innych leków

Należy unikać przyjmowania leku przy jednoczesnym lub niedawnym stosowaniu leku nefrotoksycznego (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku i środków nefrotoksycznych, funkcję nerek należy kontrolować co tydzień.

U pacjentów zakażonych HIV-1, którzy przyjmowali fumaran tenofowiru dysopryksoł i mieli czynniki ryzyka zaburzeń funkcji nerek, wystąpiły przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu przyjmowania dużych dawek lub kilku niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Jeśli lek jest stosowany z NLPZ, funkcję nerek należy dokładnie kontrolować.

Większe ryzyko pogorszenia funkcji nerek występuje u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy przyjmowali fumaran tenofowiru dysopryksoł w połączeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem. Pacjenci ci wymagają ścisłej kontroli funkcji nerek (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dla pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka uszkodzenia nerek należy dokładnie ocenić jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dysopryksoł z wzmocnionym inhibitorem proteazy.

Lek nie powinien być przepisywany jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dysopryksoł (w postaci fumaranu), tenofowir alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Lek nie powinien być stosowany jednocześnie z adewofiru dipiwoksyłem.

Stosowanie z ledipaswir i sofosbuwir lub sofosbuwir i welpataswir

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dysopryksoł z ledipaswir/sofosbuwir lub sofosbuwir/welpataswir zwiększa stężenie tenofowiru w osoczu krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu ze schematem HIV zawierającym fumaran tenofowiru dysopryksoł i wzmacniacz farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat).

Bezpieczeństwo fumaranu tenofowiru dysopryksoł przy jednoczesnym stosowaniu ledipaswir/sofosbuwir lub sofosbuwir/welpataswir i wzmacniacza farmakokinetycznego nie jest ustalone. Należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z zwiększonym ryzykiem dysfunkcji nerek. U pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir lub sofosbuwir/welpataswir jednocześnie z fumaranem tenofowiru dysopryksoł i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy kontrolować działania niepożądane związane z fumaranem tenofowiru dysopryksoł.

Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dysopryksoł i didanozyny

Jednoczesne przyjmowanie fumaranu tenofowiru dysopryksoł i didanozyny nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terapia trzema nukleozydami

Zgłaszano przypadki wysokiego poziomu niepowodzenia wirusologicznego i pojawienia się oporności na wczesnym etapie u pacjentów zakażonych HIV-1, gdy leczenie fumaranem tenofowiru dysopryksoł połączono z lamiwudyną i abakawirem, a także z lamiwudyną i didanozyną raz dziennie. Istnieje silna podobieństwo strukturalne między lamiwudyną a emtrycytabiną oraz podobieństwo farmakokinetyki i farmakodynamiki tych dwóch leków. Dlatego te same problemy mogą wystąpić, jeśli lek jest przyjmowany z trzecim analogiem nukleozydowym.

Pacjenci w starszym wieku

Działania stałej kombinacji nie badano u osób w wieku 65 lat i starszych. Osoby w wieku 65 lat i starsze często mają obniżoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy przyjmowaniu leku przez tych pacjentów.

Lek zawiera monohydrat laktozy. Dlatego pacjenci z takimi rzadkimi dziedzicznymi problemami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce. Oznacza to, że jest praktycznie bezsodowy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych (ponad 1000 ukończonych ciąż) wskazuje na brak wad wrodzonych lub toksyczności dla embrionu/noworodka związanej z emtrycytabiną i fumaranem tenofowiru dysopryksoł. Badania na zwierzętach dotyczące działania emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dysopryksoł nie wykazały toksyczności rozrodczej. Dlatego stosowanie leku jest możliwe w czasie ciąży, jeśli jest to konieczne.

Okres karmienia piersią

Emtrycytabina i tenofowir zostały wykryte w mleku matki. Brakuje wystarczających informacji o skutkach działania emtrycytabiny i tenofowiru na noworodków/maluchy. Dlatego leku nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Ogólnie zaleca się, aby zakażone HIV kobiety nie karmiły piersią dzieci w żadnych okolicznościach, aby uniknąć przekazania HIV dziecku.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu stałej kombinacji na człowieka. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dysopryksoł na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów

Badania wpływu na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami nie były prowadzone. Jednak pacjentów należy poinformować, że możliwe jest zawroty głowy podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i fumaranem tenofowiru dysopryksoł.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy przepisać lekarzowi posiadającemu doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg: 1 tabletka 1 raz na dobę.

Profilaktyka zakażenia HIV u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg: 1 tabletka 1 raz na dobę.

Dla leczenia zakażenia HIV-1 dostępne są oddzielne leki zawierające emtrycytabinę i tenofowiru disoproxil fumaran, gdy istnieje potrzeba przerwania stosowania lub zmiany dawki jednego ze składników leku (patrz ulotki do tych leków).

Jeśli od momentu pominiętego przyjęcia leku minęło mniej niż 12 godzin, dawkę należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do normalnego trybu stosowania. Jeśli od ostatniego przyjęcia leku minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, pominiętą dawkę nie należy uzupełniać – należy powrócić do regularnego dawkowania zgodnie z harmonogramem.

Jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku, należy przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpiły więcej niż 1 godzinę po przyjęciu leku, nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Osoby szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Emtrycytabina i tenofowir są wydalane z moczem, a działanie emtrycytabiny i tenofowiru zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dorośli z niewydolnością nerek. Lek można stosować u pacjentów z ClCr < 80 ml/min tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść jest uznawana za przeważającą nad ryzykiem (patrz tabela 2).

Tabela 2

Zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych z niewydolnością nerek

Pacjenci pediatryczni z niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów w wieku do 18 lat z zaburzeniami funkcji nerek (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz punkty «Właściwości farmakologiczne», «Szczególne środki ostrożności»).

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 12 lat nie zostały ustalone (patrz punkt «Właściwości farmakologiczne»).

Sposób stosowania

Stosować doustnie. Należy przyjmować tabletki podczas jedzenia.

Tabletki można rozdrobnić i rozpuścić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, a następnie od razu przyjąć.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 12 lat nie zostały ustalone (patrz punkt «Właściwości farmakologiczne»).

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt «Działania niepożądane»); w razie potrzeby należy stosować standardowe leczenie wspierające.

Do 30 % dawki emtrycytabiny oraz około 10 % dawki tenofowiru może być usuwanych za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir są usuwane przez dializę otrzewnową.

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa

Leczenie zakażenia HIV-1. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które najprawdopodobniej były związane z emtrycytabiną i/lub tenofowiru disoproxilu fumaranem, były nudności (12%) i biegunka (7%). Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru disoproxilu fumaranu w tym badaniu był zgodny z wcześniejszym doświadczeniem stosowania każdej z tych substancji oddzielnie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Profilaktyka preekspozycyjna. W dwóch badaniach klinicznych, w których 2830 niezakażonych HIV-1 dorosłych otrzymywało emtrycytabinę/tenofowir raz dziennie w ramach profilaktyki preekspozycyjnej, nie wykryto nowych działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną/tenofowirem. Obserwacja pacjentów trwała średnio 71 i 87 tygodni odpowiednio. Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie emtrycytabiny/tenofowiru w jednym z badań był ból głowy (1%).

Podsumowana tabela działań niepożądanych

Działania niepożądane, które mogą być związane z wpływem poszczególnych składników leku i które występowały w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek u pacjentów zakażonych HIV-1, wymieniono w tabeli 3 poniżej według układów narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy według częstości działania niepożądane są uporządkowane według malejącej ciężkości. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100) lub bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 3

Działania niepożądane związane z poszczególnymi składnikami leku, na podstawie badań klinicznych i doświadczenia z okresu po wprowadzeniu na rynek

1 Reakcja niepożdana może wystąpić jako wynik proksymalnej nerczanej tubulopatii. Nie uważa się, że istnieje związek przyczynowy z tenofoviru disoproxil fumaranem w przypadku braku tej choroby.

2 Anemia występowała często, zmiana koloru skóry (zwiększona pigmentacja) występowała bardzo często, gdy emtrycytabina była stosowana u pacjentów pediatrycznych.

3 Ta reakcja niepożądana została zidentyfikowana podczas obserwacji po wyemitowaniu na rynek, ale nie obserwowano jej w badaniach klinicznych u dorosłych ani w badaniach klinicznych leczenia HIV emtrycytabiną u dzieci, ani w badaniach klinicznych lub programie rozszerzonego dostępu tenofoviru disoproxil fumaranu. Kategoria częstości została ustalona na podstawie obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów, którzy przyjmowali emtrycytabinę w ramach badań klinicznych i programu rozszerzonego dostępu (n = 1563) lub tenofoviru disoproxil fumaran w ramach badań klinicznych i programu rozszerzonego dostępu (n = 7319).

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Niewydolność nerek. Ponieważ lek może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Proksymalna nerczana tubulopatia ogólnie ustępowała lub obserwowano poprawę po zaprzestaniu przyjmowania tenofoviru disoproxil fumaranu. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV zmniejszenie się klirensu kreatyniny nie ustępowało całkowicie pomimo zaprzestania przyjmowania tenofoviru disoproxil fumaranu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek (np. pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka zaburzeń nerek, pacjenci z postępującą chorobą HIV lub pacjenci przyjmujący leki nefrotoksyczne) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji funkcji nerek pomimo zaprzestania przyjmowania tenofoviru disoproxil fumaranu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Kwasica mleczanowa. Zarejestrowano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania tenofoviru disoproxil samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Pacjenci z odpowiednią predyspozycją, a mianowicie pacjenci z dekompenzowaną chorobą wątroby lub pacjenci stosujący jednocześnie leki powodujące kwasicę mleczanową, mają zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofoviru disoproxil, czasem zakończonej śmiercią.

Parametry metaboliczne. Podczas terapii przeciwwirusowej masa ciała pacjenta oraz poziom lipidów we krwi i glukozy mogą wzrastać (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężką niedobornością odpornościową w momencie wprowadzenia skojarzonej terapii przeciwwirusowej może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunisticzne. Donoszono również o chorobach autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany i te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Osteonekroza. Przypadki osteonekrozy obserwowano u pacjentów z czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Stosowanie leku u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie było badane. Pacjenci w wieku podeszłym są bardziej skłonni do obniżenia czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia lekiem u pacjentów w wieku podeszłym (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci pediatryczni

Ocena reakcji niepożądanych dotyczących emtrycytabiny opiera się na trzech badaniach pediatrycznych (n = 169), w których pacjenci zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat byli leczeni emtrycytabiną w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi: pacjenci leczeni po raz pierwszy (n = 123) oraz ci, którzy wcześniej byli leczeni (n = 46). Oprócz reakcji niepożądanych zgłaszanych u dorosłych, anemia (9,5%) i zmiany koloru skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt „Reakcje niepożądane”, Zestawiona tabela reakcji niepożądanych).

Ocena reakcji niepożądanych dotyczących tenofoviru disoproxil fumaranu opiera się na dwóch badaniach, w których 184 pacjentów dziecięcych zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 18 lat) otrzymywało tenofoviru disoproxil fumaran (n = 93) lub placebo/aktywny preparat porównawczy (n = 91) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Leczenie trwało 48 tygodni (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”). Reakcje niepożądane u pacjentów pediatrycznych leczonych tenofoviru disoproxil fumaranem odpowiadały tym, które obserwowano w badaniach klinicznych stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu u dorosłych (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” oraz „Reakcje niepożądane”, Zestawiona tabela reakcji niepożądanych).

U pacjentów pediatrycznych odnotowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). U zakażonych HIV-1 nastolatków (w wieku od 12 do 18 lat) wartości Z BMD przy stosowaniu tenofoviru disoproxil fumaranu były niższe niż przy stosowaniu placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości Z BMD zarejestrowane po przejściu na tenofoviru disoproxil fumaran były niższe niż w przypadku kontynuacji leczenia schematem zawierającym stavudyne lub zidowudynę (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W ramach badania 89 pacjentów pediatrycznych o średnim wieku 7 lat (od 2 do 15 lat) przyjmających tenofoviru disoproxil fumaran przez średnio 331 tygodni. 8 z 89 pacjentów (9,0%) zaprzestało udziału w badaniach klinicznych z powodu zaburzeń ze strony układu moczowego. Wykonano badania laboratoryjne kliniczne dotyczące proksymalnej nerczanej tubulopatii u pięciu pacjentów (5,6%), z których czterech zaprzestało leczenia tenofoviru disoproxil fumaranem. U 7 pacjentów zmierzono szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m². U trzech z nich stwierdzono klinicznie istotne obniżenie GFR podczas terapii, które poprawiło się po zaprzestaniu stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu.

Inne specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ponieważ tenofoviru disoproxil fumaran może prowadzić do nefrotoksyczności, zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych z niewydolnością nerek przyjmujących lek (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”). Nie zaleca się stosowania leku pacjentom pediatrycznym z niewydolnością nerek (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z współistniejącą infekcją HIV/wirusa zapalenia wątroby typu B lub C. Profil reakcji niepożądanych emtrycytabiny i tenofoviru disoproxil fumaranu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, którzy jednocześnie byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (n = 13) i C (n = 26) podczas badania, był podobny do tego obserwowanego u pacjentów zakażonych HIV bez współistniejącej infekcji. Jednak jak można się spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenie poziomu AST i ALT obserwowano częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia. Po zaprzestaniu leczenia u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B wystąpiły kliniczne i laboratoryjne objawy zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 30 tabletek w pojemniku; po 1 pojemniku w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. HETERO LABS LIMITED / Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby zakładu prowadzącego działalność

Jednostka III, Plac Formuły nr 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.