Emtricitabina tenofovir
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EMTRICITABINA TENOFOVIR
Composición:
Principios activos: emtricitabina, tenofovir disoproxilo fumarato;
Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato (equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo);
Sustancias auxiliares: almidón pregelatinizado, lactosa (monohidrato), celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Opadry II Blue 32K505037 (indigocarmín (E 132), triacetina, lactosa (monohidrato), hipromelosa).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos.
Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos de color azul en forma de cápsula, recubiertos con película, con la inscripción «H» en un lado y «124» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa para uso sistémico. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH en combinación. Código ATC J05A R03.
Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. El tenofovir disoproxilo fumarato se convierte in vivo en tenofovir, un análogo del monofosfato nucleósido (nucleótido) del adenosina monofosfato. Tanto emtricitabina como tenofovir muestran actividad específica contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y el virus de la hepatitis B.
Emtricitabina y tenofovir se fosforilan mediante enzimas celulares, formando emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han demostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden fosforilarse completamente cuando se combinan conjuntamente en las células. El emtricitabina trifosfato y el tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, lo que conduce a la interrupción de la cadena de ADN.
Emtricitabina y tenofovir difosfato son inhibidores débiles de la ADN polimerasa de mamíferos; no hay evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro ni in vivo.
Actividad antiviral in vitro
Se observó actividad antiviral sinérgica al combinar emtricitabina y tenofovir in vitro. Se observaron efectos adicionales en combinación con inhibidores de la proteasa y con análogos nucleósidos y no nucleósidos de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.
Resistencia
In vitro. Se observó resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados con VIH-1, relacionada con el desarrollo de las mutaciones M184V/I con emtricitabina o la mutación K65R con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada a lamivudina, pero mantuvieron sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede seleccionarse mediante abacavir o didanosina y conduce a una disminución de la sensibilidad a estas sustancias, así como a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Se debe evitar el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con VIH-1 que presenten la mutación K65R. Además, el reemplazo K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 es seleccionado por tenofovir y conduce a una reducción significativa de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.
Los pacientes con VIH-1 que presentaron 3 o más mutaciones asociadas con análogos de timidina (thymidine analogue associated mutations – TAMs), incluyendo la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa, mostraron una sensibilidad reducida al tenofovir disoproxilo fumarato.
In vivo – Tratamiento del VIH-1. En un estudio clínico aleatorizado y abierto en pacientes previamente no tratados con medicamentos antirretrovirales, se realizó genotipificación en aislados de VIH-1 del plasma sanguíneo de todos los pacientes con VIH ARN confirmado > 400 copias/ml en la semana 48, 96 o 144, o al momento de la interrupción prematura del tratamiento. Al final de la semana 144:
– según el análisis realizado, la mutación M184V/I se desarrolló en 2 de 19 (10,5 %) aislados de pacientes tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato/efavirenz, y en 10 de 29 (34,5 %) aislados analizados en pacientes tratados con lamivudina/zidovudina/efavirenz (valor p < 0,05, comparación según la prueba exacta de Fisher entre pacientes que recibieron emtricitabina + tenofovir disoproxilo fumarato y pacientes que recibieron lamivudina/zidovudina);
– ninguno de los virus analizados presentó mutaciones K65R o K70E;
– la resistencia genotípica a efavirenz, principalmente la mutación viral K103N, se desarrolló en 13 de 19 (68 %) pacientes que recibieron emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato/efavirenz, en comparación con 21 de 29 (72 %) pacientes del grupo de comparación.
In vivo – Profilaxis preexposición. Muestras de plasma de dos estudios clínicos en sujetos no infectados con VIH-1 se analizaron para detectar 4 variantes del VIH-1 que expresan sustituciones de aminoácidos (es decir, K65R, K70E, M184V y M184I), que potencialmente confieren resistencia a tenofovir o emtricitabina. En uno de estos estudios clínicos no se detectaron variantes del VIH-1 que expresaran K65R, K70E, M184V o M184I durante la seroconversión en sujetos infectados con VIH-1 tras su inclusión en el estudio. En 3 de 10 sujetos con infección aguda por VIH en el momento de la inclusión, las mutaciones M184I y M184V se detectaron en el VIH en 2 de 2 sujetos del grupo emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato y en 1 de 8 sujetos del grupo placebo.
En otro estudio clínico no se detectaron variantes del VIH-1 que expresaran K65R, K70E, M184V o M184I durante la seroconversión en sujetos infectados con VIH-1 durante el estudio. En 2 de 14 sujetos con infección aguda por VIH en el momento del ingreso, la mutación K65R se detectó en el VIH en 1 de 5 sujetos del grupo tenofovir disoproxilo 245 mg, y la mutación M184V (relacionada con resistencia a emtricitabina) se detectó en el VIH en 1 de 3 sujetos del grupo emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato.
Población pediátrica
La seguridad y eficacia del uso de la combinación fija de emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato en niños menores de 12 años no han sido establecidas.
Tratamiento de la infección por VIH-1 en la población pediátrica
No se han realizado estudios clínicos con la combinación fija de emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes pediátricos con VIH-1. La eficacia clínica y la seguridad de esta combinación se han establecido en estudios realizados con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato como monoterapia.
Estudios con emtricitabina
En recién nacidos y niños de 4 meses en adelante, en la mayoría de los pacientes que recibieron emtricitabina se logró o mantuvo una supresión completa del ARN del VIH-1 en plasma a las 48 semanas (89 % alcanzaron ≤ 400 copias/ml y 77 % alcanzaron ≤ 50 copias/ml).
Estudios con tenofovir disoproxilo fumarato
En el estudio 87, a pacientes infectados con VIH-1 de 12 a 18 años se les administró tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) en combinación con un régimen optimizado previamente (OBR) durante 48 semanas. Debido a limitaciones del estudio, no se observó ventaja del uso de tenofovir disoproxilo fumarato frente al placebo según el análisis del nivel de ARN del VIH-1 en plasma a la semana 24. Sin embargo, se espera beneficio para adolescentes basado en la extrapolación de datos de adultos y datos farmacocinéticos comparativos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
En pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato o placebo, los índices Z promedio de densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar fueron -1,004 y -0,809, y los índices Z promedio de DMO total del cuerpo fueron -0,866 y -0,584 para tenofovir disoproxilo fumarato y placebo, respectivamente. Los cambios promedio a la semana 48 (final de la fase doble ciego) fueron -0,215 y -0,165 en los índices Z de DMO lumbar y -0,254 y -0,179 en los índices Z de DMO total del cuerpo con tenofovir disoproxilo fumarato o placebo, respectivamente. El coeficiente promedio de DMO fue menor con tenofovir disoproxilo fumarato que con placebo. A la semana 48, 6 adolescentes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato y 1 adolescente que recibió placebo tuvieron una pérdida significativa de DMO lumbar (definida como > 4 %). En 28 pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato durante 96 semanas, los índices Z de DMO disminuyeron a -0,341 para la columna lumbar y a -0,458 para el cuerpo total.
En otro estudio, 97 pacientes previamente tratados, de 2 a 12 años con supresión viral estable mediante un régimen que incluía estavudina o zidovudina, fueron aleatorizados para sustituir estavudina o zidovudina por tenofovir disoproxilo fumarato (n = 48) o continuar con el régimen inicial (n = 49) durante 48 semanas. A la semana 48, el 83 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y el 92 % en el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina tenían concentraciones de VIH-1 ARN < 400 copias/ml. La diferencia en la proporción de pacientes con niveles < 400 copias/ml a la semana 48 se debió principalmente a un mayor número de interrupciones del tratamiento en el grupo de tenofovir disoproxilo fumarato. Cuando se excluyeron los datos faltantes, el 91 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y el 94 % en el grupo de estavudina o zidovudina tenían concentraciones de VIH-1 ARN < 400 copias/ml a la semana 48.
Se han notificado casos de disminución de la DMO en pacientes pediátricos. En pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato o estavudina o zidovudina, los índices Z promedio de DMO lumbar fueron -1,034 y -0,498, y los índices Z promedio de DMO total del cuerpo fueron -0,471 y -0,386, respectivamente. Los cambios promedio a la semana 48 (final de la fase aleatorizada) fueron 0,032 y 0,087 para los índices Z de DMO lumbar y -0,184 y -0,027 para los índices Z de DMO total del cuerpo con tenofovir disoproxilo fumarato o estavudina o zidovudina, respectivamente. Los cambios promedio a la semana 48 en la columna lumbar fueron similares en los grupos de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y estavudina o zidovudina. El coeficiente promedio de cambio en la DMO total del cuerpo fue menor en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato que en el de estavudina o zidovudina. El tratamiento exclusivo con tenofovir disoproxilo fumarato sin estavudina o zidovudina provocó una pérdida significativa (> 4 %) de DMO lumbar a la semana 48. El índice Z de DMO disminuyó en -0,012 para la columna lumbar y en -0,338 para el cuerpo total en 64 individuos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato durante 96 semanas. Los índices Z de DMO no fueron corregidos según el crecimiento y el peso corporal del paciente.
En un estudio, 8 de 89 pacientes pediátricos (9,0 %) expuestos a tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron los estudios clínicos del medicamento debido a trastornos renales. Se realizaron pruebas clínicas de laboratorio para detectar tubulopatía renal proximal en cinco pacientes (5,6 %), cuatro de los cuales interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (tiempo medio de exposición a tenofovir disoproxilo fumarato: 331 semanas).
Profilaxis preexposición en la población pediátrica
Se espera que la eficacia y seguridad de la combinación fija de emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato para profilaxis preexposición en adolescentes que cumplen con la dosificación diaria sean similares a las de adultos con el mismo nivel de adherencia. Los posibles efectos sobre los riñones y los huesos con el uso prolongado de esta combinación fija para profilaxis preexposición en adolescentes son desconocidos (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Farmacocinética
Absorción
Se estableció la bioequivalencia de una tableta de la combinación fija emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato y una cápsula dura de emtricitabina de 200 mg más una tableta de tenofovir disoproxilo fumarato de 300 mg tras una dosis única administrada en ayunas a voluntarios sanos. Tras la administración oral de la combinación fija a voluntarios sanos, emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato se absorben rápidamente, y tenofovir disoproxilo fumarato se convierte en tenofovir. Las concentraciones máximas (Cmax) de emtricitabina y tenofovir se alcanzan en suero entre 0,5 y 3,0 horas tras la administración en ayunas. La ingestión de la combinación fija con alimentos retrasa en aproximadamente tres cuartos de hora el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas de tenofovir. Los valores del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) y la Cmax de tenofovir aumentan aproximadamente un 35 % y un 15 %, respectivamente, con alimentos grasos o ligeros en comparación con la administración en ayunas. Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda tomar el medicamento con alimentos.
Distribución
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente de 1,4 l/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral de emtricitabina o tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el organismo. In vitro, la unión de emtricitabina a las proteínas plasmáticas humanas fue < 4 % e independiente de la concentración en el rango de 0,02 a 200 µg/ml. In vitro, la unión de tenofovir a las proteínas plasmáticas o suero fue < 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en el rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml.
Biotransformación
El metabolismo de emtricitabina es limitado. La biotransformación de emtricitabina incluye la oxidación de la fracción tiol para formar diastereómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9 % de la dosis) y la conjugación con ácido glucurónico para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4 % de la dosis). Estudios in vitro mostraron que ni tenofovir disoproxilo fumarato ni tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo mediado por ninguna de las isoformas principales CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos. Además, emtricitabina no inhibió la uridina-5'-difosfoglucuronil transferasa, la enzima responsable de la glucuronidación.
Eliminación
Emtricitabina se elimina principalmente por vía renal, con la dosis completa detectada en orina (aproximadamente el 86 %) y heces (aproximadamente el 14 %). El 13 % de la dosis de emtricitabina se excreta en orina como tres metabolitos. La depuración sistémica de emtricitabina fue en promedio de 307 ml/min. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.
Tenofovir se elimina principalmente por vía renal mediante filtración y un sistema activo de transporte tubular, con aproximadamente el 70-80 % de la dosis excretada sin cambios en orina tras la administración intravenosa. La depuración aparente media de tenofovir es de aproximadamente 307 ml/min. La depuración renal es de aproximadamente 210 ml/min, lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios farmacocinéticos de emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).
Sexo
La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes de ambos sexos.
Origen étnico
No hay diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes de emtricitabina según el grupo étnico de los pacientes. La farmacocinética de tenofovir no ha sido estudiada específicamente en diferentes grupos étnicos.
Niños
No se han realizado estudios de farmacocinética de la combinación fija en niños y adolescentes (menores de 18 años). La farmacocinética en estado estacionario de tenofovir se determinó en 8 pacientes infectados con VIH-1 adolescentes (12-18 años) con peso corporal ≥ 35 kg y en 23 niños infectados con VIH-1 (de 2 a 12 años). El impacto de tenofovir en pacientes pediátricos que recibieron una dosis oral de tenofovir disoproxilo de 245 mg (como fumarato) o 6,5 mg/kg de peso corporal de tenofovir disoproxilo (como fumarato) hasta una dosis máxima de 245 mg fue similar al impacto en adultos que recibieron dosis diarias de tenofovir disoproxilo de 245 mg (como fumarato). No se han realizado estudios farmacocinéticos con tenofovir disoproxilo (como fumarato) en niños menores de 2 años. La farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños pequeños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos.
Se espera que la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir (como tenofovir disoproxilo fumarato) sea la misma en adolescentes infectados y no infectados con VIH-1, basado en exposiciones similares de emtricitabina y tenofovir en adolescentes infectados con VIH-1 y adultos, así como exposiciones similares de emtricitabina y tenofovir en adultos infectados y no infectados con VIH-1.
Insuficiencia renal
No hay datos suficientes sobre la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes con alteraciones renales tras la administración simultánea de estos fármacos por separado o en combinación fija. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron principalmente tras la administración de dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados con VIH con diferentes grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió según los valores iniciales de aclaramiento de creatinina (CrCl) (función renal normal con CrCl > 80 ml/min; alteración leve con CrCl = 50-79 ml/min; alteración moderada con CrCl = 30-49 ml/min; alteración grave con CrCl = 10-29 ml/min). La exposición media (% CV – coeficiente de variación) a emtricitabina aumentó de 12 µg•h/ml (25 %) en pacientes con función renal normal a 20 µg•h/ml (6 %), 25 µg•h/ml (23 %) y 34 µg•h/ml (6 %) en personas con alteraciones leve, moderada y grave de la función renal, respectivamente.
La exposición media (% CV) a tenofovir aumentó de 2185 ng•h/ml (12 %) en pacientes con función renal normal a 3064 ng•h/ml (30 %), 6009 ng•h/ml (42 %) y 15985 ng•h/ml (45 %) en personas con alteraciones leve, moderada y grave de la función renal, respectivamente.
Se espera que un intervalo de dosificación prolongado en pacientes infectados con VIH y con insuficiencia renal moderada conduzca, en comparación con pacientes con función renal normal, a una Cmax más alta y una concentración mínima en plasma (Cmin) más baja.
En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (end-stage renal disease – ESRD) que requieren hemodiálisis, el AUC del fármaco aumenta significativamente: hasta 53 µg•h/ml (19 %) para emtricitabina durante 72 horas y hasta 42 857 ng•h/ml (29 %) para tenofovir durante 48 horas.
Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética de tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con emtricitabina en pacientes infectados con VIH y con alteraciones renales. En un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina inicial de 50-60 ml/min, la administración diaria del fármaco provocó un aumento de 2 a 4 veces del AUC de tenofovir y un deterioro de la función renal.
La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes pediátricos con alteraciones renales no ha sido estudiada. No hay datos disponibles para formular recomendaciones de dosis (véanse las secciones «Instrucciones de uso», «Posología y forma de administración»).
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado la farmacocinética de la combinación fija en pacientes con insuficiencia hepática.
La farmacocinética de emtricitabina no ha sido estudiada en pacientes no infectados con el virus de la hepatitis B (VHB) con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados con VHB fue similar a la farmacocinética en pacientes sin VHB y en pacientes infectados con VIH.
Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes no infectados con VIH con diferentes grados de insuficiencia hepática, definidos según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no cambiaron significativamente en pacientes con insuficiencia hepática, lo que indica que no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ de tenofovir fueron 223 ng/ml (34,8 %) y 2050 ng·h/ml (50,8 %), respectivamente, en pacientes sin insuficiencia hepática, frente a 289 ng/ml (46 %) y 2310 ng·h/ml (43,5 %) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y 305 ng/ml (24,8 %) y 2740 ng·h/ml (44 %) en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Características clínicas
Indicaciones
El medicamento debe administrarse como parte de un tratamiento antirretroviral combinado para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1. El medicamento también está indicado para el tratamiento de adolescentes infectados por el VIH-1 con resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa o con toxicidad que excluya el uso de medicamentos de primera línea (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso» y «Vía y dosis de administración»).
El medicamento está indicado, en combinación con prácticas sexuales seguras, para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) con el fin de reducir el riesgo de infección por VIH-1 por vía sexual en adultos y adolescentes con alto riesgo (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso» y «Vía y dosis de administración»).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Uso para profilaxis previa a la exposición en personas con estado de infección por VIH-1 desconocido o positivo.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones
Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.
Dado que el medicamento contiene emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, cualquier interacción observada con el uso individual de estas sustancias puede ocurrir también con el uso del medicamento. La farmacocinética en estado estacionario de la emtricitabina y del tenofovir no se vio afectada cuando se administraron conjuntamente emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, en comparación con la administración de cada medicamento por separado.
Estudios in vitro y estudios clínicos de farmacocinética de interacción han demostrado que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre la emtricitabina y el tenofovir disoproxilo fumarato con otros medicamentos es baja.
No se recomienda la administración concomitante
El medicamento no debe tomarse simultáneamente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo (en forma de fumarato), tenofovir alafenamida o análogos de citidina como la lamivudina (véase la sección «Precauciones de uso»). El medicamento no debe tomarse simultáneamente con adefovir dipivoxilo.
Didanosina. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con didanosina (véase la sección «Precauciones de uso» y la tabla 1).
Medicamentos excretados por los riñones. Dado que la emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente por los riñones, la administración concomitante del medicamento con otros medicamentos excretados mediante secreción tubular activa (por ejemplo, cidofovir) puede provocar un aumento en la concentración sérica de emtricitabina y/o de los medicamentos concomitantes, debido a la competencia por esta vía de eliminación.
Debe evitarse el uso del medicamento junto con medicamentos nefrotóxicos administrados concomitantemente o recientemente. Algunos ejemplos incluyen, entre otros, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (véase la sección «Precauciones de uso»).
Otras interacciones
Las interacciones entre los componentes del medicamento y otros medicamentos se presentan en la tabla 1 a continuación (el aumento se indica con «↑», la disminución con «↓», la ausencia de cambios con «↔», dos veces al día con «b.i.d.» y una vez al día con «q.d.»). Cuando existan, los intervalos de confianza del 90 % se indican entre paréntesis.
Tabla 1
Interacciones entre los componentes del medicamento y otros medicamentos
| Medicamentos por áreas terapéuticas |
Efecto sobre el nivel de concentración de medicamentos. Valor medio del cambio porcentual en AUC, Cmax, Cmin con intervalos de confianza del 90 %, si están disponibles (mecanismo) |
Recomendaciones sobre la administración concomitante con el medicamento (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg) |
| AGENTES ANTINFECCIOSOS |
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| Antirretrovirales |
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| Inhibidores de la proteasa |
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| Atazanavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) |
Atazanavir: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 a ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % |
No se recomienda ajustar la dosis. El aumento de la exposición al tenofovir puede intensificar los eventos adversos relacionados con este fármaco, incluyendo alteraciones renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Atazanavir/ritonavir/emtricitabina |
Interacción no estudiada |
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| Darunavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) |
Darunavir: AUC: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % |
No se recomienda ajustar la dosis. El aumento de la exposición al tenofovir puede intensificar los eventos adversos relacionados con este fármaco, incluyendo alteraciones renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Darunavir/ritonavir/emtricitabina |
Interacción no estudiada |
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| Lopinavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo fumarato (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) |
Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 a ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 a ↑ 66) |
No se recomienda ajustar la dosis. El aumento de la exposición al tenofovir puede intensificar los eventos adversos relacionados con este fármaco, incluyendo alteraciones renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Lopinavir/ritonavir/emtricitabina |
Interacción no estudiada |
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| Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) |
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| Didanosina/tenofovir disoproxilo fumarato |
La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina no se recomienda, ya que provoca un aumento del 40–60 % en la exposición sistémica a la didanosina. |
No se recomienda la administración concomitante del medicamento con didanosina (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). El aumento de la exposición sistémica a la didanosina puede incrementar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con este fármaco. Se han notificado casos infrecuentes, a veces fatales, de pancreatitis y acidosis láctica. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina a una dosis de 400 mg/día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de linfocitos CD4, posiblemente debido al aumento de la interacción intracelular del fármaco fosforilado (es decir, activo). La dosis reducida de didanosina de 250 mg, administrada simultáneamente con terapia de tenofovir disoproxilo, se ha relacionado con altas tasas de ineficacia virológica durante el tratamiento con múltiples combinaciones controladas para el VIH-1. |
| Didanosina/emtricitabina |
Interacción no estudiada |
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| Lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato |
Lamivudina: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 a ↑ 15) Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 a ↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4 % (↓ 15 a ↑ 8) Cmax: ↓ 102 % (↓ 96 a ↑ 108) Cmin: NC |
No se deben administrar simultáneamente lamivudina y el medicamento (ver sección «Propiedades farmacodinámicas») |
| Efavirenz/tenofovir disoproxilo fumarato |
Efavirenz: AUC: ↓ 4 % (↓ 7 a ↓ 1) Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 a ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 a ↑ 6) Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 a ↑ 22) Cmin: NC |
No es necesario ajustar la dosis de efavirenz |
| AGENTES ANTINFECCIOSOS |
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| Medicamentos antivirales para la hepatitis B (HBV) |
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| Adefovir dipivoxilo/tenofovir disoproxilo fumarato |
Adefovir dipivoxilo: AUC: ↓ 11 % (↓ 14 a ↓ 7) Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 a ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2 % (↓ 5 a ↑ 0) Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 a ↑ 6) Cmin: NC |
No se deben administrar simultáneamente adefovir dipivoxilo y el medicamento (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Medicamentos antivirales para la hepatitis C (HCV) |
||
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1 |
Ledipasvir: AUC: ↑ 96 % (↑ 74 a ↑ 121) Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 a ↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 a ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 a ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 a ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 a ↑ 64) Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 a ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 a ↑ 57) |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, ledipasvir/sofosbuvir y atazanavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo trastornos renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse solo bajo supervisión frecuente de la función renal y en ausencia de alternativas terapéuticas (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1 |
Ledipasvir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27 % (↓ 35 a ↓ 18) Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 a ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 a ↑ 63) Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 a ↑ 59) Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 a ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 a ↑ 70) |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, ledipasvir/sofosbuvir y darunavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo trastornos renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse solo bajo supervisión frecuente de la función renal y en ausencia de alternativas terapéuticas (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
Ledipasvir: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 a ↓ 25) Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 a ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 a ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 a ↑ 123) Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 a ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 a ↑ 197) |
No se recomienda ajustar la dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) |
Ledipasvir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 a ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 a ↑ 110) |
No se recomienda ajustar la dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 a ↑ 71) Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 a ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 a ↑ 126) |
No es necesario ajustar la dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 a ↑ 49) Velpatasvir: AUC: ↑ 142 % (↑ 123 a ↑ 164) Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 a ↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 a ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 a ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 a ↑ 44) Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 a ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 a ↑ 48) |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir y atazanavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse solo bajo supervisión frecuente de la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↓ 28 % (↓ 34 a ↓ 20) Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 a ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 a ↑ 44) Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 a ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 a ↑ 59) |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir y darunavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse solo bajo supervisión frecuente de la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg q.d./200 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↓ 29 % (↓ 36 a ↓ 22) Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 a ↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 a ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 a ↑ 57) Cmin: ↔ |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir y lopinavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse solo bajo supervisión frecuente de la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 a ↑ 48) Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 a ↑ 45) Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 a ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 a ↑ 79) |
No se recomienda ajustar la dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 a ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 a ↓ 43) Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 a ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 a ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 a ↑ 94) Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 a ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 a ↑ 143) |
La administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir y efavirenz reduce la concentración plasmática de velpatasvir. No se recomienda la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir en regímenes que contengan efavirenz. |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143 % Cmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Darunavir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ritonavir: AUC: ↑ 45 % Cmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % |
El aumento de la concentración plasmática de tenofovir debido a la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y darunavir/ritonavir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat). Esta combinación debe administrarse solo bajo supervisión frecuente de la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 a ↑ 46) Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 a ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 a ↑ 92) |
No se recomienda ajustar la dosis. El aumento de la dosis de tenofovir puede intensificar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe controlarse cuidadosamente (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). |
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 a ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 a ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 a ↑ 45) Cmin: ↔ |
No es necesario ajustar la dosis. |
| Ribavirina/tenofovir disoproxilo fumarato |
Ribavirina: AUC: ↑ 26 % (↑ 20 a ↑ 32) Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 a ↑ 1) Cmin: NC |
No es necesario ajustar la dosis de ribavirina. |
| Medicamentos antivirales para el virus del herpes |
||
| Famciclovir/emtricitabina |
Famciclovir: AUC: ↓ 9 % (↓ 16 a ↓ 1) Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 a ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabina AUC: ↓ 7 % (↓ 13 a ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 a ↑ 1) Cmin: NC |
No es necesario ajustar la dosis de famciclovir. |
| Medicamentos antimicobacterianos |
||
| Rifampicina/tenofovir disoproxilo fumarato |
Tenofovir: AUC: ↓ 12 % (↓ 16 a ↓ 8) Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 a ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 a ↓ 9) |
No es necesario ajustar la dosis. |
| ANTICONCEPTIVOS ORALES |
||
| Norgestimato/etinilestradiol/tenofovir disoproxilo fumarato |
Norgestimato: AUC: ↓ 4 % (↓ 32 a ↑ 34) Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 a ↑ 24) Cmin: NC Etinilestradiol: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 a ↑ 0) Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 a ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 a ↑ 6) |
No es necesario ajustar la dosis de norgestimato/etinilestradiol. |
| INMUNODEPRESORES |
||
| Tacrolimus/tenofovir disoproxilo fumarato/emtricitabina |
Tacrolimus: AUC: ↑ 4 % (↓ 3 a ↑ 11) Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 a ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ↓ 5 % (↓ 9 a ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 a ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 a ↑ 13) Cmax: ↑ 13 % (↑ 1 a ↑ 27) Cmin: NC |
No es necesario ajustar la dosis de tacrolimus. |
| ANALGÉSICOS NARCÓTICOS |
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| Metadona/tenofovir disoproxilo fumarato |
Metadona: AUC: ↑ 5 % (↓ 2 a ↑ 13) Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 a ↑ 14) Cmin: NC |
No es necesario ajustar la dosis de metadona. |
NC – no calculado
1 Datos obtenidos con la administración concomitante con ledipasvir/sofosbuvir. La administración secuencial (con un intervalo de 12 horas) produjo resultados similares.
2 Metabolito circulante predominante del sofosbuvir.
3 Estudio realizado con una concentración adicional de voxilaprevir de 100 mg para alcanzar la exposición a voxilaprevir esperada en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C.
Características de uso
Pacientes con cepas de VIH-1 con mutaciones
Se debe evitar el uso del medicamento en pacientes previamente tratados con antirretrovirales que tengan cepas de VIH-1 con la mutación K65R (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Estrategia general de prevención de la infección por VIH-1
Emtricitabina Tenofovir no siempre es eficaz para prevenir la infección por VIH-1. El tiempo necesario para alcanzar la protección tras iniciar el medicamento no se conoce.
El medicamento debe usarse únicamente como profilaxis preexposición como parte de una estrategia general de prevención de la infección por VIH-1, que incluya otras medidas preventivas (por ejemplo, uso sistemático y correcto de condones, conocimiento del estado serológico frente al VIH-1, pruebas regulares de otras infecciones de transmisión sexual).
Riesgo de resistencia en caso de infección por VIH-1 no diagnosticada
Emtricitabina Tenofovir debe usarse únicamente para reducir el riesgo de infección por VIH-1 en personas con estado VIH-negativo confirmado (ver sección «Contraindicaciones»). Es necesario confirmar periódicamente (por ejemplo, al menos cada 3 meses) el estado VIH-negativo mediante una prueba combinada de antígeno/anticuerpo durante el tratamiento profiláctico.
Emtricitabina Tenofovir por sí solo no constituye un régimen completo de tratamiento del VIH-1, y se han observado mutaciones de resistencia al VIH-1 en personas con infección por VIH no diagnosticada que toman únicamente Emtricitabina Tenofovir.
Si existen síntomas clínicos compatibles con una infección viral aguda y se sospecha una infección reciente por VIH-1 (< 1 mes), el uso del medicamento debe posponerse al menos un mes y debe confirmarse nuevamente el estado VIH-1 antes de iniciar el tratamiento con el medicamento para profilaxis preexposición.
Importancia de la adherencia
La eficacia de la combinación fija para reducir el riesgo de infección por VIH-1 está estrechamente relacionada con la adherencia, lo que se ha confirmado mediante niveles mensurables del medicamento en sangre (ver sección «Propiedades farmacológicas»). A las personas no infectadas por VIH-1 se les debe aconsejar periódicamente sobre la necesidad de una estricta adherencia al régimen posológico diario recomendado.
Pacientes con VIH y coinfección por virus de hepatitis B o C
Los pacientes infectados por VIH con hepatitis crónica por virus B o C que reciben terapia antirretroviral tienen un riesgo aumentado de reacciones adversas graves y potencialmente fatales hepáticas. Los médicos deben consultar las directrices actuales sobre el tratamiento del VIH para el manejo de la infección por VIH en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B (HBV) y C (HCV).
No se han establecido la seguridad ni la eficacia de la combinación fija para profilaxis preexposición en pacientes con infección por HBV o HCV.
Al prescribir terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, también se deben consultar las instrucciones correspondientes para el uso de estos medicamentos (ver sección «Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir»).
Tenofovir (fumarato de tenofovir disoproxilo) está indicado para el tratamiento del virus de la hepatitis B, y emtricitabina ha demostrado actividad contra el virus de la hepatitis B en estudios farmacodinámicos, sin embargo, no se han establecido la seguridad ni la eficacia del uso de la combinación fija para el tratamiento de pacientes con infección crónica por HBV.
La interrupción del tratamiento con el medicamento en pacientes con coinfección por VIH y HBV puede asociarse con un empeoramiento hepático agudo grave. Es necesario un seguimiento clínico y de laboratorio cuidadoso durante varios meses tras la interrupción del tratamiento en pacientes con coinfección por VIH y HBV. En caso necesario, puede estar justificada la reanudación del tratamiento para la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la reactivación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.
Enfermedades hepáticas
No se han establecido la seguridad ni la eficacia del uso de la combinación fija en pacientes con alteraciones hepáticas significativas preexistentes. La farmacocinética de tenofovir ha sido estudiada en pacientes con alteraciones hepáticas, y no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes. La farmacocinética de emtricitabina en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada. Dado el mínimo metabolismo hepático y la excreción renal de emtricitabina, es poco probable que los pacientes con alteraciones hepáticas requieran ajuste de dosis (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Posología y forma de administración»).
Los pacientes infectados por VIH con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada (TARV), y deben ser vigilados según la práctica habitual. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática, se debe considerar la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento.
Efectos renales y óseos en adultos
Efectos renales
Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Reacciones adversas»).
Vigilancia renal
Antes de iniciar el tratamiento de la infección por VIH-1 con el medicamento, o su uso para profilaxis preexposición, se recomienda determinar el aclaramiento de creatinina (CrCl) en todos los pacientes. En pacientes sin factores de riesgo de enfermedad renal, se recomienda realizar seguimiento de la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato en suero) a las 2–4 semanas tras el inicio del tratamiento y cada 3–6 meses después. En pacientes con riesgo de enfermedad renal, se debe realizar un control más frecuente de la función renal.
Ver también «Uso concomitante con otros medicamentos» más abajo.
Tratamiento renal en pacientes infectados por VIH-1
Si el nivel de fósforo en suero es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el CrCl disminuye a <50 ml/min en cualquier paciente que tome el medicamento, la función renal debe reevaluarse dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa y potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas»). Debe suspenderse el tratamiento con el medicamento en pacientes con CrCl <50 ml/min o con concentración de fósforo en suero reducida a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También debe considerarse la suspensión del tratamiento si hay una disminución progresiva de la función renal sin causa identificada.
La seguridad del tratamiento con el medicamento sin ajuste renal ha sido parcialmente estudiada en pacientes infectados por VIH-1 con alteraciones de la función renal (CrCl <80 ml/min). Para pacientes infectados por VIH-1 con CrCl de 30–49 ml/min se recomienda ajustar los intervalos de dosificación (ver sección «Posología y forma de administración»).
Los datos limitados de estudios clínicos sugieren que los intervalos prolongados entre dosis no son óptimos y pueden provocar mayor toxicidad y posiblemente respuesta desconocida. Además, en un pequeño estudio clínico en pacientes con CrCl de 50 a 60 ml/min que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato junto con emtricitabina cada 24 horas, se observó un aumento de 2 a 4 veces en los niveles de tenofovir y deterioro de la función renal (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo y vigilarse estrechamente la función renal si el medicamento se administra a pacientes con CrCl <60 ml/min. Además, debe controlarse cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento en pacientes que toman el medicamento con intervalos prolongados entre dosis. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteraciones renales significativas (CrCl <30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis, ya que el comprimido combinado no permite reducir adecuadamente la dosis (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Posología y forma de administración»).
Tratamiento renal en profilaxis preexposición
La combinación fija de emtricitabina/tenofovir disoproxilo no ha sido estudiada en personas no infectadas por VIH-1 con aclaramiento de creatinina <60 ml/min, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población. Si el nivel de fósforo en suero es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a <60 ml/min en cualquier persona que reciba el medicamento para profilaxis preexposición, la función renal debe reevaluarse dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas», «Tubulopatía proximal»). Debe considerarse la suspensión del medicamento en personas con CrCl <60 ml/min o con niveles de fósforo en suero <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También debe considerarse la interrupción del tratamiento si hay una disminución progresiva de la función renal sin causa identificada.
Efectos óseos
Las anomalías óseas (que a veces se asocian con fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal (ver sección «Reacciones adversas»).
Si se sospecha o se detectan anomalías óseas, se deben obtener consultas especializadas.
Tratamiento de la infección por VIH-1
Se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) con el uso de tenofovir disoproxilo en ensayos clínicos aleatorizados y controlados de hasta 144 semanas en pacientes infectados por VIH o HBV. Estas disminuciones de DMO generalmente disminuyen tras la interrupción del tratamiento.
En otros estudios, la disminución más pronunciada de DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que incluía un inhibidor de proteasa potenciado. Deben considerarse regímenes alternativos de tratamiento en pacientes con osteoporosis y alto riesgo de fracturas.
Profilaxis preexposición
En estudios clínicos en personas no infectadas por VIH-1 se observó una disminución leve de la DMO. En un estudio con 498 hombres, los cambios promedio de DMO desde el valor basal hasta la semana 24 fueron de -0,4 % a -1,0 % en cadera, columna vertebral, cuello femoral y trocánter en hombres que recibieron profilaxis diaria con la combinación fija (n = 247) en comparación con placebo (n = 251).
Efectos renales y óseos en grupos pediátricos
Existen incertidumbres sobre los efectos a largo plazo de tenofovir disoproxilo sobre los riñones y huesos en la población pediátrica durante el tratamiento de la infección por VIH-1, y sobre los efectos a largo plazo de emtricitabina y tenofovir disoproxilo sobre los riñones y huesos en adolescentes no infectados cuando se usan para profilaxis preexposición (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Además, no puede establecerse completamente la reversibilidad de la toxicidad renal tras la interrupción de tenofovir disoproxilo para el tratamiento del VIH-1 o tras la interrupción de la combinación fija para profilaxis preexposición.
Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario en cada caso individual para determinar la relación beneficio/riesgo del uso del medicamento para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para profilaxis preexposición, tomar decisiones sobre el seguimiento adecuado durante el tratamiento (incluyendo la posibilidad de interrupción) y considerar la necesidad de medidas adicionales.
Durante el uso del medicamento para profilaxis preexposición, los pacientes deben reevaluarse en cada visita para asegurar que siguen perteneciendo al grupo de alto riesgo de infección por VIH-1. El riesgo de infección por VIH-1 debe equilibrarse con la posibilidad de efectos sobre los riñones y huesos con el uso prolongado del medicamento.
Efectos renales
Se han notificado reacciones adversas de tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 2 a 12 años en un estudio clínico (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Reacciones adversas»).
Vigilancia renal
Antes de iniciar el medicamento para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para profilaxis preexposición, debe evaluarse la función renal (aclaramiento de creatinina y nivel de fósforo en suero) y controlarse durante el tratamiento de la misma manera que en adultos (ver arriba).
Control de la función renal
Si el nivel de fósforo en suero es <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba el medicamento, debe realizarse una reevaluación de la función renal dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa y potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). Si se sospecha o detecta una anomalía renal, debe consultarse con un nefrólogo para considerar la suspensión del tratamiento. También debe considerarse la suspensión del tratamiento si hay una disminución progresiva de la función renal sin causa identificada.
Uso concomitante con otros medicamentos y riesgo de toxicidad renal
Se aplican las mismas recomendaciones que para adultos (ver sección «Uso concomitante con otros medicamentos» más abajo).
Insuficiencia renal
No se recomienda el tratamiento con el medicamento en pacientes menores de 18 años con alteraciones de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). No debe iniciarse el tratamiento con el medicamento en pacientes pediátricos con alteraciones renales, ni debe continuarse en aquellos pacientes pediátricos en los que se desarrolle insuficiencia renal durante el tratamiento.
Efectos óseos
El fumarato de tenofovir disoproxilo puede causar una disminución de la DMO. Las consecuencias a largo plazo de los cambios en la DMO relacionados con el fumarato de tenofovir disoproxilo para la salud ósea y el riesgo de fracturas aún no se conocen (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Si se detectan alteraciones óseas o se sospecha de ellas en pacientes pediátricos, debe consultarse con un endocrinólogo y/o nefrólogo.
Peso corporal y parámetros metabólicos
Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento del peso corporal y niveles elevados de lípidos y glucosa en suero. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el tratamiento y el estilo de vida. En algunos casos, el tratamiento puede influir en los niveles de lípidos, pero no hay evidencia sustancial de aumento de peso corporal debido al uso de medicamentos específicos. Las directrices actuales sobre el tratamiento del VIH incluyen recomendaciones para el control de lípidos y glucosa en sangre. En caso de necesidad clínica, deben tratarse los trastornos de lípidos.
Disfunción mitocondrial por exposición intrauterina
Los análogos nucleósidos y nucleótidos pueden afectar significativamente la función mitocondrial, especialmente stavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH-negativos expuestos a análogos nucleósidos durante el período intrauterino y/o postnatal; principalmente en regímenes que incluían zidovudina. Los principales eventos adversos notificados fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos suelen ser transitorios. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas tardías (hipertensión arterial, convulsiones, comportamiento anormal). Aún no se sabe si estas alteraciones neurológicas son temporales o permanentes. Estos resultados deben considerarse en cualquier niño expuesto a análogos nucleósidos o nucleótidos intrauterinamente si se hace un diagnóstico clínico de etiología desconocida, especialmente neurológico. Estos resultados no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Síndrome de reactivación inmune
En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la TARV, puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede causar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Típicamente, estas reacciones se observan durante las primeras semanas o meses de TARV. Ejemplos incluyen rinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciar tratamiento.
También se han notificado enfermedades autoinmunes (como enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que se desarrollan durante la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad varía ampliamente, pudiendo ocurrir varios meses tras el inicio del tratamiento.
Infecciones oportunistas
Los pacientes infectados por VIH-1 que toman el medicamento u otra terapia antirretroviral pueden seguir siendo susceptibles a infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH, por lo que deben permanecer bajo vigilancia clínica continua por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1.
Osteonecrosis
Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), se han observado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o con TARV prolongada. A los pacientes se les debe aconsejar que consulten si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.
Uso concomitante con otros medicamentos
Debe evitarse el uso del medicamento con medicamentos nefrotóxicos administrados simultáneamente o recientemente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no puede evitarse la coadministración del medicamento con agentes nefrotóxicos, debe controlarse la función renal semanalmente.
En pacientes infectados por VIH-1 que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato y tenían factores de riesgo de alteración renal, se han observado casos de insuficiencia renal aguda tras iniciar dosis altas o múltiples de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Si el medicamento se usa con AINE, debe vigilarse cuidadosamente la función renal.
Un mayor riesgo de deterioro de la función renal se observa en pacientes infectados por VIH-1 que usan tenofovir disoproxilo fumarato junto con un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. Estos pacientes requieren un control estricto de la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe evaluarse cuidadosamente la coadministración de tenofovir disoproxilo fumarato con un inhibidor de proteasa potenciado en pacientes infectados por VIH-1 con factores de riesgo de daño renal.
No debe administrarse el medicamento simultáneamente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo (como fumarato), tenofovir alafenamida o análogos citidínicos como lamivudina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No debe usarse el medicamento simultáneamente con adefovir dipivoxilo.
Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir
Se ha demostrado que el uso simultáneo de tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir aumenta la concentración plasmática de tenofovir, especialmente cuando se usa junto con un régimen anti-VIH que incluye tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat).
No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato cuando se usa simultáneamente con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético. Deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales del uso concomitante, especialmente en pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. En pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir simultáneamente con tenofovir disoproxilo fumarato y un inhibidor de proteasa potenciado para VIH, debe vigilarse cuidadosamente las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato.
Uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina
No se recomienda el uso simultáneo de tenofovir disoproxilo y didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Terapia triple con nucleósidos
Se han notificado altos niveles de fracaso virológico y aparición temprana de resistencia en pacientes infectados por VIH-1 cuando el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, o con lamivudina y didanosina una vez al día. Existe una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina, así como similitud farmacocinética y farmacodinámica entre ambos medicamentos. Por lo tanto, los mismos problemas podrían presentarse si el medicamento se toma con un tercer análogo nucleósido.
Pacientes de edad avanzada
No se ha estudiado el efecto de la combinación fija en personas de 65 años o más. Las personas de 65 años o más suelen tener función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al usar el medicamento en estos pacientes.
El medicamento contiene monohidrato de lactosa. Por lo tanto, los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteración en la absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, por lo que es prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
Una gran cantidad de datos de embarazos completados (más de 1000) indica ausencia de malformaciones o toxicidad para el embrión/recién nacido relacionada con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. Los estudios en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato no muestran toxicidad reproductiva. Por lo tanto, el uso del medicamento puede considerarse durante el embarazo si es necesario.
Lactancia
Se ha detectado emtricitabina y tenofovir en la leche materna humana. No hay suficiente información sobre las consecuencias del efecto de emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, no se debe usar el medicamento durante la lactancia.
Generalmente se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no amamanten bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH al niño.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto de la combinación fija en humanos. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad.
Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir automóviles o utilizar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes que puede ocurrir mareo durante el tratamiento con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato.
Vía de administración y dosis
El medicamento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Dosificación
Tratamiento de la infección por VIH en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 35 kg: 1 comprimido una vez al día.
Prevención de la infección por VIH en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 35 kg: 1 comprimido una vez al día.
Para el tratamiento de la infección por VIH-1 existen medicamentos individuales de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, disponibles en caso de que sea necesario interrumpir o ajustar la dosis de alguno de los componentes del medicamento (véanse las instrucciones de uso para estos medicamentos).
Si han pasado menos de 12 horas desde el momento habitual de la dosis olvidada, se debe tomar la dosis tan pronto como sea posible y luego continuar con el horario habitual. Si desde la última dosis han pasado más de 12 horas y ya casi es hora de tomar la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada; se debe continuar con el horario habitual de dosificación.
Si se produce vómito dentro de la primera hora tras la ingestión del medicamento, se debe tomar otro comprimido. Si el vómito ocurre más de una hora después de la ingestión del medicamento, no es necesario tomar otra dosis.
Pacientes con características especiales
Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Pacientes con alteración de la función renal. La emtricitabina y el tenofovir se eliminan por la orina, y el efecto de la emtricitabina y el tenofovir aumenta en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).
Adultos con insuficiencia renal. El medicamento puede administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) < 80 ml/min solo si el beneficio potencial se considera superior al riesgo (véase la tabla 2).
Tabla 2
Recomendaciones de dosificación para adultos con insuficiencia renal
| Tratamiento de la infección por VIH-1 |
Profilaxis previa a la exposición |
|
| Alteraciones renales leves (ClCr 50–80 ml/min) |
Los datos limitados obtenidos en estudios clínicos apoyan la administración del medicamento una vez al día (véase la sección «Instrucciones de uso») |
Los datos limitados de estudios clínicos confirman el uso del medicamento una vez al día en personas no infectadas por VIH-1 con un aclaramiento de creatinina de 60-80 ml/min. No se recomienda el uso en personas no infectadas por VIH-1 con un aclaramiento de creatinina <60 ml/min, ya que no se han realizado estudios en esta población (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas») |
| Alteraciones renales de moderada intensidad (ClCr 30–49 ml/min) |
Se recomienda la administración del medicamento cada 48 horas, basándose en la simulación de datos farmacocinéticos de dosis única de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato en personas no infectadas por VIH con diversos grados de insuficiencia renal (véase la sección «Instrucciones de uso») |
No recomendado para uso en esta categoría de pacientes |
| Insuficiencia renal aguda (ClCr < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis |
No se recomienda la administración del medicamento, ya que no es posible lograr una reducción adecuada de la dosis mediante medicamentos combinados |
No recomendado para uso en esta categoría de pacientes |
Pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes menores de 18 años con alteraciones de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática no es necesario ajustar la dosis (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso»).
Niños. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 12 años (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Vía de administración
Vía oral. Las tabletas deben tomarse durante las comidas.
Las tabletas pueden triturarse y disolverse en aproximadamente 100 ml de agua, jugo de naranja o jugo de uva, y tomarse inmediatamente.
Niños
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 12 años (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Sobredosificación
En caso de sobredosificación, se debe observar al paciente para detectar signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas»); si es necesario, se debe aplicar un tratamiento de soporte estándar.
Hasta un 30 % de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10 % de la dosis de tenofovir pueden eliminarse mediante diálisis hemática. No se sabe si la emtricitabina o el tenofovir se eliminan mediante diálisis peritoneal.
Reacciones adversas
Perfil de seguridad
Tratamiento de la infección por VIH-1. En un estudio clínico con participación de adultos, las reacciones adversas más frecuentes probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo fumarato fueron náuseas (12 %) y diarrea (7 %). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato en este estudio fue consistente con la experiencia previa de uso de cada una de estas sustancias por separado junto con otros medicamentos antirretrovirales.
Profilaxis previa a la exposición. En dos estudios clínicos en los que 2830 adultos no infectados por VIH-1 recibieron emtricitabina/tenofovir una vez al día como profilaxis previa a la exposición, no se identificaron nuevas reacciones adversas asociadas a emtricitabina/tenofovir. El seguimiento de los pacientes fue de 71 y 87 semanas de media, respectivamente. La reacción adversa más frecuente notificada en el grupo emtricitabina/tenofovir en uno de los estudios fue cefalea (1 %).
Tabla resumida de reacciones adversas
Las reacciones adversas que posiblemente estuvieron relacionadas con los componentes del medicamento y que se observaron en estudios clínicos y tras la comercialización en pacientes infectados por VIH-1 se enumeran en la tabla 3 a continuación, clasificadas por órganos y sistemas y frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100) o rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000).
Tabla 3
Reacciones adversas asociadas con componentes individuales del medicamento, basadas en estudios clínicos y experiencia poscomercialización
| Frecuencia |
Emtricitabina |
Fumarato de tenofovir disoproxilo |
| Trastornos del sistema hematopoyético y linfático |
||
| frecuente |
neutropenia |
|
| no frecuente |
anemia2 |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
||
| frecuente |
reacciones alérgicas |
|
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
||
| muy frecuente |
hipofosfatemia1 |
|
| frecuente |
hiperglucemia, hipertigliceridemia |
|
| no frecuente |
hipokalemia1 |
|
| raro |
acidosis láctica |
|
| Trastornos psiquiátricos |
||
| frecuente |
insomnio, sueños anormales |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
||
| muy frecuente |
dolor de cabeza |
mareo |
| frecuente |
mareo |
dolor de cabeza |
| Trastornos gastrointestinales |
||
| muy frecuente |
diarrea, náuseas |
diarrea, vómitos, náuseas |
| frecuente |
aumento del nivel de amilasa, incluyendo aumento del nivel de amilasa pancreática, aumento del nivel de lipasa en suero, vómitos, dolor abdominal, dispepsia |
dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia |
| no frecuente |
pancreatitis |
|
| Trastornos hepatobiliares |
||
| frecuente |
aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST) y/o aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) en suero, hiperbilirrubinemia |
aumento de transaminasas |
| raro |
degeneración grasa del hígado, hepatitis |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
||
| muy frecuente |
erupción cutánea |
|
| frecuente |
erupción vesiculobullosa, erupciones pustulosas, erupciones máculo-papulosas, erupción cutánea, prurito, urticaria, cambio de color de la piel (hiperpigmentación)2 |
|
| no frecuente |
angioedema3 |
|
| raro |
angioedema |
|
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
||
| muy frecuente |
aumento del nivel de creatina quinasa |
|
| frecuente |
disminución de la densidad mineral ósea |
|
| no frecuente |
necrosis aguda del músculo esquelético1, debilidad muscular1 |
|
| raro |
osteomalacia (manifestada como dolor óseo y, raramente, como causa de fracturas)1,3, miopatía1 |
|
| Trastornos del sistema urinario |
||
| no frecuente |
aumento del nivel de creatinina, proteinuria, tubulopatía proximal, incluyendo síndrome de Fanconi |
|
| raro |
insuficiencia renal (aguda y crónica), necrosis aguda de los túbulos, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)3, diabetes insípida nefrogénica |
|
| Alteraciones sistémicas y alteraciones relacionadas con la vía de administración |
||
| muy frecuente |
astenia |
|
| frecuente |
dolor, astenia |
|
1 Una reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. No se considera que esté causalmente relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta enfermedad.
2 La anemia fue frecuente, y el cambio de color de la piel (hiperpigmentación) fue muy frecuente cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos.
3 Esta reacción adversa fue identificada durante la vigilancia poscomercialización, pero no se observó en estudios clínicos en adultos ni en estudios clínicos de tratamiento con emtricitabina para el VIH en niños, ni en estudios clínicos o en el programa de acceso ampliado con tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estableció mediante cálculos estadísticos basados en el número total de pacientes que recibieron emtricitabina en el marco de estudios clínicos y programas de acceso ampliado (n = 1563) o tenofovir disoproxilo fumarato en estudios clínicos y programas de acceso ampliado (n = 7319).
Descripción de reacciones adversas individuales
Insuficiencia renal. Dado que el medicamento puede provocar alteraciones en la función renal, se recomienda realizar un seguimiento de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). La tubulopatía renal proximal generalmente mejoró o se resolvió tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por el VIH, la disminución del aclaramiento de creatinina no desapareció completamente, a pesar de la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo iniciales de alteración renal, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos) tienen un mayor riesgo de no recuperar completamente la función renal, incluso tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).
Acidosis láctica. Se han notificado casos de acidosis láctica durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, ya sea solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Los pacientes con predisposición, es decir, pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden causar acidosis láctica, tienen un riesgo aumentado de desarrollar una acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, a veces con desenlace fatal.
Parámetros metabólicos. Durante la terapia antirretroviral, el peso corporal, así como los niveles de lípidos en sangre y glucosa, pueden aumentar (ver sección «Precauciones de uso»).
Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunosupresión grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada, puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo transcurrido hasta la aparición de la enfermedad fue muy variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).
Necrosis ósea. Se han observado casos de necrosis ósea en pacientes con factores de riesgo, enfermedad por VIH avanzada o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de este evento es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).
Pacientes de edad avanzada. No se han estudiado los efectos del medicamento en pacientes de 65 años o más. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar disminución de la función renal; por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a pacientes de edad avanzada con este medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).
Pacientes pediátricos
La evaluación de reacciones adversas respecto a la emtricitabina se basa en tres estudios pediátricos (n = 169), en los que pacientes infectados por el VIH, de entre 4 meses y 18 años de edad, recibieron tratamiento con emtricitabina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales: pacientes que recibían tratamiento por primera vez (n = 123) y pacientes previamente tratados (n = 46). Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, la anemia (9,5 %) y los cambios en el color de la piel (31,8 %) fueron más frecuentes en los estudios clínicos en niños que en adultos (ver sección «Reacciones adversas», Tabla resumida de reacciones adversas).
La evaluación de reacciones adversas respecto al tenofovir disoproxilo fumarato se basa en dos estudios en los que 184 pacientes infectados por el VIH-1 en edad pediátrica (de 2 a 18 años) recibieron tenofovir disoproxilo fumarato (n = 93) o placebo/comparador activo (n = 91), en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. El tratamiento duró 48 semanas (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Las reacciones adversas en pacientes pediátricos tratados con tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en estudios clínicos con adultos (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas», Tabla resumida de reacciones adversas).
En pacientes pediátricos se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea (DMO). En adolescentes infectados por el VIH-1 (de 12 a 18 años), los valores Z de la DMO con tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que con placebo. En niños infectados por el VIH-1 (de 2 a 15 años), los valores Z de la DMO tras el cambio a tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que con el mantenimiento de un régimen que contenía estavudina o zidovudina (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso»).
En un estudio, 89 pacientes pediátricos con una edad media de 7 años (de 2 a 15 años) recibieron tenofovir disoproxilo fumarato durante un promedio de 331 semanas. Ocho de los 89 pacientes (9,0 %) interrumpieron el estudio clínico debido a trastornos del sistema urinario. Se realizaron pruebas clínicas y de laboratorio para detectar tubulopatía renal proximal en cinco pacientes (5,6 %), de los cuales cuatro interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. En siete pacientes se midió la tasa de filtración glomerular (TFG), con valores entre 70 y 90 ml/min/1,73 m². En tres de ellos se observó una disminución clínicamente significativa de la TFG durante la terapia, que mejoró tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato.
Otros grupos especiales de pacientes
Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar nefrotoxicidad, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en todos los adultos con insuficiencia renal que tomen este medicamento (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso», «Posología y forma de administración»). No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver secciones «Precauciones de uso», «Posología y forma de administración»).
Pacientes con infecciones concomitantes por VIH/virus de la hepatitis B o C. El perfil de reacciones adversas de la emtricitabina y del tenofovir disoproxilo fumarato en un número limitado de pacientes infectados por el VIH que también estaban infectados por el virus de la hepatitis B (n = 13) o C (n = 26) durante el estudio fue similar al observado en pacientes infectados por el VIH sin infección concomitante. Sin embargo, como era de esperar en esta población, se observaron aumentos de los niveles de AST y ALT con mayor frecuencia que en la población general de infectados por el VIH.
Exacerbación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento, en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B se han observado signos clínicos y de laboratorio de exacerbación de la hepatitis (ver sección «Precauciones de uso»).
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Duración de la validez. 2 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. 30 comprimidos en un recipiente; 1 recipiente en una caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. HETERO LABS LIMITED / Hetero Labs Limited.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad
Unidad III, Parcela de formulación Nº 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.