Emtricitabina tenofovir

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE EMTRICITABINA TENOFORVIR

Composizione:

Principi attivi: emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato;

una compressa rivestita contiene 200 mg di emtricitabina e 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato (equivalente a 245 mg di tenofovir disoproxil);

Eccipienti: amido pregelatinizzato, lattosio (monoidrato), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio, Opadry II Blue 32K505037 (indigocarminio (E 132), triacetina, lattosio (monoidrato), ipromellosa).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite di forma capsulare, di colore blu, con incisione «H» su un lato e «124» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali ad azione diretta per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV in combinazione. Codice ATC J05A R03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Il tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo monofosfato (nucleotidico) dell'adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir mostrano attività specifica contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e il virus dell'epatite B.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari, formando rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono fosforilarsi completamente quando somministrati in combinazione nelle cellule. L'emtricitabina trifosfato e il tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa dell'HIV-1, causando l'interruzione della catena del DNA.

Emtricitabina e tenofovir difosfato sono deboli inibitori della DNA polimerasi dei mammiferi; non ci sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro e in vivo.

Attività antivirale in vitro

Un'attività antivirale sinergica è stata osservata in vitro con la combinazione di emtricitabina e tenofovir. Effetti additivi sono stati osservati negli studi combinati con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non nucleosidici della trascrittasi inversa dell'HIV.

Resistenza

In vitro. La resistenza è stata osservata in vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 a seguito dello sviluppo delle mutazioni M184V/I con emtricitabina o della mutazione K65R con tenofovir. I virus resistenti all'emtricitabina con mutazione M184V/I mostravano resistenza crociata alla lamivudina, ma mantenevano sensibilità alla didanosina, alla stavudina, al tenofovir e alla zidovudina. La mutazione K65R può essere indotta anche dall'abacavir o dalla didanosina e determina una ridotta sensibilità a queste sostanze, nonché alla lamivudina, all'emtricitabina e al tenofovir. Ai pazienti con HIV-1 che presentano la mutazione K65R si deve evitare l'uso di tenofovir disoproxil fumarato. Inoltre, la sostituzione K70E nella trascrittasi inversa dell'HIV-1 è selezionata dal tenofovir e determina una significativa riduzione della sensibilità all'abacavir, all'emtricitabina, alla lamivudina e al tenofovir.

Nei pazienti con HIV-1 in cui sono state identificate 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (thymidine analogue associated mutations – TAMs), comprese le mutazioni della trascrittasi inversa M41L o L210W, si è osservata una ridotta sensibilità al tenofovir disoproxil fumarato.

In vivo – trattamento dell'HIV-1. In uno studio clinico randomizzato in aperto, il genotipaggio è stato effettuato sugli isolati di HIV-1 nel plasma di tutti i pazienti con RNA HIV confermato > 400 copie/ml alla settimana 48, 96 o 144 o al momento dell'interruzione precoce del trattamento. Alla settimana 144:

‒ secondo l'analisi effettuata, la mutazione M184V/I si è sviluppata in 2 su 19 (10,5 %) isolati ottenuti da pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz e in 10 su 29 (34,5 %) isolati analizzati nei pazienti trattati con lamivudina/zidovudina/efavirenz (valore p < 0,05, confronto con il test esatto di Fisher tra pazienti che ricevevano emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e pazienti che ricevevano lamivudina/zidovudina);

‒ nessuno dei virus analizzati presentava mutazioni K65R o K70E;

‒ la resistenza genotipica all'efavirenz, principalmente la mutazione virale K103N, si è sviluppata in 13 su 19 (68 %) pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz, rispetto a 21 su 29 (72 %) nel gruppo di confronto.

In vivo – profilassi pre-esposizione. Campioni di plasma da due studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1 sono stati analizzati per quattro varianti di HIV-1 che esprimono sostituzioni amminoacidiche (cioè K65R, K70E, M184V e M184I), potenzialmente responsabili di resistenza al tenofovir o all'emtricitabina. In uno di questi studi clinici, non sono state rilevate varianti di HIV-1 che esprimono K65R, K70E, M184V o M184I durante la sieroconversione nei soggetti infettati da HIV-1 dopo l'inclusione nello studio. In 3 su 10 soggetti con infezione acuta da HIV al momento dell'inclusione, le mutazioni M184I e M184V sono state rilevate in HIV in 2 su 2 soggetti nel gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e in 1 su 8 soggetti nel gruppo placebo.

In un altro studio clinico, non sono state rilevate varianti di HIV-1 che esprimono K65R, K70E, M184V o M184I durante la sieroconversione nei soggetti infettati da HIV-1 durante lo studio. In 2 su 14 soggetti con infezione acuta da HIV al momento dell'inclusione, la mutazione K65R è stata rilevata in HIV in 1 su 5 soggetti nel gruppo tenofovir disoproxil 245 mg e la mutazione M184V (associata alla resistenza all'emtricitabina) è stata rilevata in HIV in 1 su 3 soggetti nel gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'associazione fissa emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.

Trattamento dell'infezione da HIV-1 nella popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi clinici sull'associazione fissa emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con partecipazione di pazienti pediatrici con HIV-1. L'efficacia clinica e la sicurezza di questa combinazione sono state stabilite in studi condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato come monoterapia.

Studi sull'emtricitabina

Nei neonati e nei bambini di età superiore a 4 mesi, nella maggior parte dei pazienti trattati con emtricitabina è stato raggiunto o mantenuto un completo soppressione dell'RNA HIV-1 nel plasma entro 48 settimane (l'89 % ha raggiunto ≤ 400 copie/ml e il 77 % ha raggiunto ≤ 50 copie/ml).

Studi sul tenofovir disoproxil fumarato

Nello studio 87, a 87 pazienti con HIV-1 di età compresa tra 12 e 18 anni è stato somministrato tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) in combinazione con una terapia ottimizzata preesistente (OBR) per 48 settimane. A causa delle limitazioni dello studio, non è stato dimostrato un vantaggio del tenofovir disoproxil fumarato rispetto al placebo in base all'analisi del livello di RNA HIV-1 nel plasma alla settimana 24. Tuttavia, si prevede un beneficio per i pazienti adolescenti in base all'estrapolazione dei dati ottenuti negli adulti e ai dati farmacocinetici comparativi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato o placebo, i valori medi Z di densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare erano rispettivamente -1,004 e -0,809, mentre i valori medi Z della BMD totale corporea erano -0,866 e -0,584 per tenofovir disoproxil fumarato e placebo. Le variazioni medie alla settimana 48 (fine della fase in doppio cieco) erano -0,215 e -0,165 per i valori Z della BMD lombare e -0,254 e -0,179 per i valori Z della BMD totale corporea con tenofovir disoproxil fumarato o placebo rispettivamente. Il coefficiente medio di BMD era inferiore con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al placebo. Alla settimana 48, 6 adolescenti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato e 1 adolescente che assumeva placebo presentavano una significativa perdita di BMD lombare (definita come > 4 %). In 28 pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato per 96 settimane, i valori Z di BMD sono diminuiti a -0,341 per la colonna lombare e a -0,458 per il corpo intero.

In un altro studio, 97 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 2 e 12 anni, con soppressione virale stabile mediante regime contenente stavudina o zidovudina, sono stati randomizzati a sostituire la stavudina o la zidovudina con tenofovir disoproxil fumarato (n = 48) o a continuare il regime iniziale (n = 49) per 48 settimane. Alla settimana 48, l'83 % dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 92 % dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina avevano concentrazioni di RNA HIV-1 <400 copie/ml. La differenza nella percentuale di pazienti con valore <400 copie/ml alla settimana 48 è stata principalmente influenzata dal maggior numero di interruzioni del trattamento nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato. Quando i dati mancanti sono stati esclusi, il 91 % dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 94 % dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina avevano concentrazioni di RNA HIV-1 <400 copie/ml alla settimana 48.

Sono stati segnalati casi di riduzione della BMD in pazienti pediatrici. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato o stavudina o zidovudina, i valori medi Z di BMD della colonna lombare erano rispettivamente -1,034 e -0,498, mentre i valori medi Z di BMD totale corporea erano -0,471 e -0,386. Le variazioni medie alla settimana 48 (fine della fase randomizzata) erano 0,032 e 0,087 per i valori Z di BMD lombare e -0,184 e -0,027 per i valori Z di BMD totale corporea con tenofovir disoproxil fumarato o stavudina o zidovudina rispettivamente. Le variazioni medie alla settimana 48 a livello lombare sono simili nei gruppi trattati con tenofovir disoproxil fumarato e con stavudina o zidovudina. Il coefficiente medio di variazione della BMD totale corporea nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato è inferiore rispetto a quello trattato con stavudina o zidovudina. Il trattamento esclusivo con tenofovir disoproxil fumarato, senza l'uso di stavudina o zidovudina, determina una perdita significativa (> 4 %) di BMD lombare alla settimana 48. Il valore Z di BMD è diminuito di -0,012 per la colonna lombare e di -0,338 per il corpo intero in 64 soggetti trattati con tenofovir disoproxil fumarato per 96 settimane. I valori Z di BMD non sono stati corretti per crescita e peso corporeo del paziente.

In uno studio, 8 su 89 pazienti pediatrici (9,0 %) esposti a tenofovir disoproxil fumarato hanno interrotto lo studio clinico a causa di disturbi del sistema urinario. Sono stati effettuati esami clinici di laboratorio per tubulopatia renale prossimale in cinque pazienti (5,6 %), di cui quattro hanno interrotto il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (durata media di esposizione a tenofovir disoproxil fumarato: 331 settimane).

Profilassi pre-esposizione nella popolazione pediatrica

Si prevede che l'efficacia e la sicurezza dell'associazione fissa emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato per la profilassi pre-esposizione negli adolescenti che rispettano la somministrazione giornaliera siano simili a quelle negli adulti che rispettano lo stesso livello. Gli effetti potenziali sui reni e sulle ossa con l'uso prolungato di questa associazione fissa per la profilassi pre-esposizione negli adolescenti non sono noti (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Farmacocinetica

Assorbimento

È stata dimostrata la bioequivalenza di una compressa dell'associazione fissa emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e di una capsula dura da 200 mg di emtricitabina + una compressa da 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato dopo somministrazione singola a digiuno in volontari sani. Dopo somministrazione orale dell'associazione fissa in volontari sani, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati rapidamente assorbiti e il tenofovir disoproxil fumarato è stato convertito in tenofovir. Le concentrazioni massime (Cmax) di emtricitabina e tenofovir nel siero sono state raggiunte entro 0,5–3,0 ore dopo somministrazione a digiuno. L'assunzione dell'associazione fissa con cibo ha ritardato di circa 45 minuti il raggiungimento delle concentrazioni massime di tenofovir. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax di tenofovir sono aumentate rispettivamente di circa il 35 % e il 15 % con cibo ricco di grassi o leggero rispetto all'assunzione a digiuno. Per ottimizzare l'assorbimento di tenofovir, si raccomanda di assumere il medicinale con cibo.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir era rispettivamente di circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir si distribuiscono ampiamente in tutto l'organismo. In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane era < 4 % e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 a 200 mcg/ml. In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche era rispettivamente inferiore a 0,7 % e 7,2 % nell'intervallo di concentrazioni di tenofovir da 0,01 a 25 mcg/ml.

Biotrasformazione

Il metabolismo di emtricitabina è limitato. La biotrasformazione di emtricitabina comprende l'ossidazione della parte tiolica con formazione di diastereomeri 3'-sulfossido (circa il 9 % della dose) e la coniugazione con acido glucuronico con formazione di 2'-O-glucuronide (circa il 4 % della dose). Studi in vitro hanno dimostrato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da alcuna delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non ha inibito l'UDP-glucuronosiltransferasi, l'enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Emtricitabina viene principalmente eliminata dai reni, con il ritrovamento della dose completa nell'urina (circa l'86 %) e nelle feci (circa il 14 %). Il 13 % della dose di emtricitabina viene eliminato nell'urina come 3 metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è mediamente di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir viene principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che per il sistema di trasporto tubulare attivo, con circa il 70–80 % della dose eliminata inalterata nell'urina dopo somministrazione endovenosa. La clearance apparente media di tenofovir è di circa 307 ml/min. La clearance renale è di circa 210 ml/min, superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare è un componente importante dell'eliminazione di tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita di tenofovir è di circa 12–18 ore.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici su emtricitabina o tenofovir in pazienti anziani (di età ≥ 65 anni).

Sesso

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir nei pazienti di sesso maschile e femminile è simile.

Origine etnica

Non ci sono differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti di emtricitabina in base al gruppo etnico dei pazienti. La farmacocinetica di tenofovir non è stata studiata specificamente in diversi gruppi etnici.

Età pediatrica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'associazione fissa in bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni). La farmacocinetica di regime stazionario di tenofovir è stata determinata in 8 pazienti adolescenti (12–18 anni) con massa corporea ≥ 35 kg e in 23 bambini (2–12 anni) con HIV-1. L'esposizione a tenofovir in pazienti pediatrici che hanno ricevuto una dose orale di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o 6,5 mg/kg di tenofovir disoproxil (come fumarato) fino a una dose massima di 245 mg è risultata simile a quella negli adulti che hanno ricevuto dosi giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato). Studi farmacocinetici con tenofovir disoproxil (come fumarato) non sono stati condotti in bambini di età inferiore a 2 anni. La farmacocinetica di emtricitabina in neonati, bambini e adolescenti (4 mesi–18 anni) è simile a quella osservata negli adulti.

Si prevede che la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir (come tenofovir disoproxil fumarato) sia la stessa in adolescenti con e senza HIV-1, sulla base di un'esposizione simile a emtricitabina e tenofovir in adolescenti con HIV-1 e adulti, nonché di un'esposizione simile a emtricitabina e tenofovir in adulti con e senza HIV-1.

Insufficienza renale

Non ci sono dati farmacocinetici sufficienti su emtricitabina e tenofovir in pazienti con compromissione renale dopo somministrazione concomitante di questi farmaci separatamente o in associazione fissa. I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati dopo somministrazione di dosi singole di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con diversi gradi di insufficienza renale. Il grado di insufficienza renale è stato definito in base ai valori iniziali di clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale con CrCl > 80 ml/min; lieve compromissione con CrCl = 50–79 ml/min; moderata compromissione con CrCl = 30–49 ml/min; grave compromissione con CrCl = 10–29 ml/min). L'esposizione media (% CV – coefficiente di variazione) a emtricitabina è aumentata da 12 mcg•h/ml (25 %) in pazienti con funzione renale normale a 20 mcg•h/ml (6 %), 25 mcg•h/ml (23 %) e 34 mcg•h/ml (6 %) in soggetti con lieve, moderata e grave compromissione renale rispettivamente.

L'esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2185 ng•h/ml (12 %) in pazienti con funzione renale normale a 3064 ng•h/ml (30 %), 6009 ng•h/ml (42 %) e 15985 ng•h/ml (45 %) in soggetti con lieve, moderata e grave compromissione renale rispettivamente.

Si prevede che un intervallo di dosaggio aumentato nel farmaco in pazienti con HIV e insufficienza renale moderata porti, rispetto a pazienti con funzione renale normale, a una Cmax più alta e una concentrazione minima nel plasma (Cmin) più bassa.

In pazienti con malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease – ESRD) che richiedono emodialisi, l'AUC del farmaco aumenta notevolmente: fino a 53 mcg•h/ml (19 %) per emtricitabina entro 72 ore e fino a 42 857 ng•h/ml (29 %) per tenofovir entro 48 ore.

È stato condotto un piccolo studio clinico per valutare la sicurezza, l'attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con emtricitabina in pazienti con HIV e compromissione renale. In un sottogruppo di pazienti con clearance iniziale della creatinina di 50–60 ml/min, la somministrazione giornaliera del farmaco ha determinato un aumento dell'AUC di tenofovir da 2 a 4 volte e un peggioramento della funzione renale.

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir in pazienti pediatrici con compromissione renale non è stata studiata. Non ci sono dati per formulare raccomandazioni sulla dose (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso», «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'associazione fissa in pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata.

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti non infetti dal virus dell'epatite B (HBV) con diversi gradi di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata simile a quella in pazienti senza HBV e in pazienti con HIV.

Una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV con diversi gradi di insufficienza epatica, definiti secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte (CPT). I parametri farmacocinetici di tenofovir non sono cambiati in modo significativo in pazienti con insufficienza epatica, indicando che non è necessaria alcuna modifica della dose per questi pazienti. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir sono stati rispettivamente 223 ng/ml (34,8 %) e 2050 ng·h/ml (50,8 %) in pazienti senza insufficienza epatica rispetto a 289 ng/ml (46 %) e 2310 ng·h/ml (43,5 %) in pazienti con insufficienza epatica moderata e 305 ng/ml (24,8 %) e 2740 ng·h/ml (44 %) in pazienti con insufficienza epatica grave.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale deve essere somministrato in terapia antiretrovirale combinata per il trattamento di adulti infetti da HIV-1. Il medicinale è inoltre indicato per il trattamento di adolescenti infetti da HIV-1 con resistenza agli inibitori della trascrittasi inversa o con tossicità che esclude l'uso di farmaci di prima linea (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modo di somministrazione e posologia»).

Il medicinale è indicato in associazione a pratiche sessuali sicure per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 per via sessuale in adulti e adolescenti ad alto rischio (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modo di somministrazione e posologia»).

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Uso per la profilassi pre-esposizione in soggetti con status sierologico per HIV-1 sconosciuto o positivo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Gli studi sull’interazione sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Poiché il medicinale contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, tutte le interazioni osservate con l’uso di queste sostanze singolarmente possono verificarsi anche con l’uso del medicinale. La farmacocinetica a stato stazionario di emtricitabina e tenofovir non è influenzata quando emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato vengono somministrati insieme, rispetto alla somministrazione separata di ciascun farmaco.

Studi in vitro e studi clinici sulla farmacocinetica delle interazioni hanno mostrato che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali è bassa.

Associazioni non raccomandate

Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil (sotto forma di fumarato), tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Didanosina. L’associazione del medicinale con didanosina non è raccomandata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e la tabella 1).

Farmaci eliminati dai reni. Poiché emtricitabina e tenofovir sono eliminati principalmente attraverso i reni, l’uso contemporaneo del medicinale con altri farmaci eliminati attraverso la secrezione tubulare attiva (ad esempio cidofovir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di emtricitabina e/o dei farmaci somministrati contemporaneamente, a causa della competizione per questa via di eliminazione.

Si deve evitare l’uso del medicinale in associazione con farmaci nefrotossici somministrati contemporaneamente o recentemente. Alcuni esempi includono, ma non sono limitati a, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni

Le interazioni tra i componenti del medicinale e altri farmaci sono riportate nella tabella 1 di seguito (l’aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l’assenza di variazione con «↔», due volte al giorno con «b.i.d.» e una volta al giorno con «q.d.»). Se disponibili, gli intervalli di confidenza al 90 % sono indicati tra parentesi.

Tabella 1

Interazioni tra i componenti del medicinale e altri farmaci

Medicinali per indicazione terapeutica	Influenza sul livello di concentrazione dei medicinali. Valore medio della variazione percentuale dell'AUC, Cmax, Cmin con intervalli di confidenza al 90%, se disponibili (meccanismo)	Raccomandazioni per l'uso concomitante con il medicinale (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
AGENTI ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori della proteasi
Atazanavir/ritonavir/ tenofovir disoproxil fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./ 300 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 a ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %	Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione al tenofovir può accentuare gli effetti avversi correlati al tenofovir, inclusi i disturbi renali. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Atazanavir/ritonavir/ emtricitabina	Interazione non studiata
Darunavir/ritonavir/ tenofovir disoproxil fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./ 300 mg q.d.)	Darunavir: AUC: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %	Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione al tenofovir può accentuare gli effetti avversi correlati al tenofovir, inclusi i disturbi renali. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Darunavir/ritonavir/ emtricitabina	Interazione non studiata
Lopinavir/ritonavir/ tenofovir disoproxil fumarato (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./ 300 mg q.d.)	Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 a ↑ 38) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 a ↑ 66)	Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione al tenofovir può accentuare gli effetti avversi correlati al tenofovir, inclusi i disturbi renali. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Lopinavir/ritonavir/ emtricitabina	Interazione non studiata
Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)
Didanosina/tenofovir disoproxil fumarato	L'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata poiché porta a un aumento del 40–60 % dell'esposizione sistemica alla didanosina.	Non si raccomanda l'uso concomitante del medicinale con didanosina (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»). L'aumentata esposizione sistemica alla didanosina può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. L'uso concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina in dose di 400 mg al giorno è stato associato a un significativo calo del numero di linfociti CD4, probabilmente a causa dell'aumento dell'interazione intracellulare del didanosina fosforilato (cioè attivo). La ridotta dose di didanosina di 250 mg, somministrata contemporaneamente alla terapia con tenofovir disoproxil, è stata associata a tassi elevati di inefficacia virologica durante il trattamento con diverse combinazioni controllate per l'infezione da HIV-1.
Didanosina/emtricitabina	Interazione non studiata
Lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato	Lamivudina: AUC: ↓ 3 % (↓ 8 a ↑ 15) Сmax: ↓ 24 % (↓ 44 a ↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4 % (↓ 15 a ↑ 8) Сmax: ↓ 102 % (↓ 96 a ↑ 108) Cmin: NC	Lamivudina e il medicinale non devono essere somministrati contemporaneamente (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»)
Efavirenz/tenofovir disoproxil fumarato	Efavirenz: AUC: ↓ 4 % (↓ 7 a ↓ 1)↓ Сmax: 4 % (↓ 9 a ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 a ↑ 6) Сmax: ↑ 7 % (↓ 6 a ↑ 22) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di efavirenz
AGENTI ANTI-INFETTIVI
Agenti antivirali per l'epatite B (HBV)
Addefovir dipivoxil/ tenofovir disoproxil fumarato	Addefovir dipivoxil: AUC: ↓ 11 % (↓ 14 a ↓ 7) Сmax: ↓ 7 % (↓ 13 a ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2 % (↓ 5 a ↑ 0) Сmax: ↓ 1 % (↓ 7 a ↑ 6) Cmin: NC	Addefovir dipivoxil e il medicinale non devono essere somministrati contemporaneamente (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Agenti antivirali per l'epatite C (HCV)
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1	Ledipasvir: AUC: ↑ 96 % (↑ 74 a ↓ 121) Сmax: ↑ 68 % (↑ 54 a ↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 a ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 a ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 a ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 a ↑ 64) Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 47 % (↑ 37 a ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 a ↑ 57)	L'aumentata concentrazione di tenofovir nel plasma dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato quando somministrato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat). Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di frequente monitoraggio della funzionalità renale e in assenza di terapie alternative (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)1	Ledipasvir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27 % (↓ 35 a ↓ 18) Сmax: ↓ 37 % (↓ 48 a ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 a ↑ 63) Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 a ↑ 59) Сmax: ↑ 64 % (↑ 54 a ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 a ↑ 70)	L'aumentata concentrazione di tenofovir nel plasma dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato quando somministrato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat). Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di frequente monitoraggio della funzionalità renale e in assenza di terapie alternative (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 a ↓ 25) Сmax: ↓ 34 % (↓ 41 a ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 a ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 a ↑ 123) Сmax: ↑ 79 % (↑ 56 a ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 a ↑ 197)	Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 a ↑ 50) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 a ↑ 110)	Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 a ↑ 71) Сmax: ↑ 61 % (↑ 51 a ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 a ↑ 126)	Non è necessario aggiustare la dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 a ↑ 49) Velpatasvir: AUC: ↑ 142 % (↑ 123 a ↑ 164) Сmax: ↑ 55 % (↑ 41 a ↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 a ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 a ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 a ↑ 44) Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 55 % (↑ 43 a ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 a ↑ 48)	L'aumentata concentrazione di tenofovir nel plasma dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato quando somministrato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat). Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di frequente monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 28 % (↓ 34 a ↓ 20) Сmax: ↓ 38 % (↓ 46 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Сmax: ↓ 24 % (↓ 35 a ↓ 11) Cmin: ↔) Darunavir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 a ↑ 44) Сmax: ↑ 55 % (↑ 45 a ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 a ↑ 59)	L'aumentata concentrazione di tenofovir nel plasma dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato quando somministrato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat). Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di frequente monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg q.d./200 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 29 % (↓ 36 a ↓ 22) Сmax: ↓ 41 % (↓ 51 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % (↓ 41 a ↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 a ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 42 % (↑ 27 a ↑ 57) Cmin: ↔	L'aumentata concentrazione di tenofovir nel plasma dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato quando somministrato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat). Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di frequente monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 a ↑ 48) Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 a ↑ 45) Сmax: ↑ 46 % (↑ 39 a ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 a ↑ 79)	Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 38 % (↑ 14 a ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 a ↓ 43) Сmax: ↓ 47 % (↓ 57 a ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 a ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 a ↑ 94) Сmax: ↑ 77 % (↑ 53 a ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 a ↑ 143)	L'assunzione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz riduce la concentrazione plasmatica di velpatasvir. L'assunzione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir in regimi terapeutici contenenti efavirenz non è raccomandata.
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↓ 30 % Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143 % Сmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Darunavir: AUC: ↔; Сmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % Ritonavir: AUC: ↑ 45 % Сmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39 % Сmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 %	L'aumentata concentrazione di tenofovir nel plasma dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato quando somministrato con sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat). Questa combinazione deve essere prescritta solo in caso di frequente monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔; Сmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 a ↑ 46) Сmax: ↑ 44 % (↑ 33 a ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 a ↑ 92)	Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Сmax: ↓ 19 % (↓ 40 a ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Сmax: ↓ 23 % (↓ 30 a ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔; Сmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Сmax: ↑ 25 % (↑ 8 a ↑ 45) Cmin: ↔	Non è necessario aggiustare la dose.
Ribavirina/tenofovir disoproxil fumarato	Ribavirina: AUC: ↑ 26 % (↑ 20 a ↑ 32) Сmax: ↓ 5 % (↓ 11 a ↑ 1) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di ribavirina.
Agenti antivirali per l'herpes
Famciclovir/emtricitabina	Famciclovir: AUC: ↓ 9 % (↓ 16 a ↓ 1) Сmax: ↓ 7 % (↓ 22 a ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabina AUC: ↓ 7 % (↓ 13 a ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 20 a ↑ 1) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di famciclovir.
Agenti antimicobatterici
Rifampicina/tenofovir disoproxil fumarato	Tenofovir: AUC: ↓ 12 % (↓ 16 a ↓ 8) Сmax: ↓ 16 % (↓ 22 a ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 a ↓ 9)	Non è necessario aggiustare la dose.
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/ etinilestradiolo/tenofovir disoproxil fumarato	Norgestimato: AUC: ↓ 4 % (↓ 32 a ↑ 34) Сmax: ↓ 5 % (↓ 27 a ↑ 24) Cmin: NC Etinilestradiolo: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 a ↑ 0) Сmax: ↓ 6 % (↓ 13 a ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 a ↑ 6)	Non è necessario aggiustare la dose di norgestimato/etinilestradiolo.
IMMUNOSOPPRESSORI
Tacrolimus/tenofovir disoproxil fumarato/ emtricitabina	Tacrolimus: AUC: ↑ 4 % (↓ 3 a ↑ 11) Сmax: ↑ 3 % (↓ 3 a ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ↓ 5% (↓ 9 a ↓ 1) Сmax: ↓ 11 % (↓ 17 a ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 a ↑ 13) Сmax: ↑ 13 % (↑ 1 a ↑ 27) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di tacrolimus.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone/tenofovir disoproxil fumarato	Metadone: AUC: ↑ 5 % (↓ 2 a ↑ 13) Сmax: ↑ 5 % (↓ 3 a ↑ 14) Cmin: NC	Non è necessario aggiustare la dose di metadone.

NC – non calcolato

1 Dati ottenuti con somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. La somministrazione sequenziale (a distanza di 12 ore) ha dato risultati simili.

2 Metabolita circolante predominante di sofosbuvir.

3 Studio condotto con una concentrazione aggiuntiva di voxilaprevir da 100 mg per raggiungere l’esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infettati dal virus dell’epatite C.

Caratteristiche di impiego

Pazienti con ceppi HIV-1 mutati

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti già trattati con farmaci antiretrovirali che presentano ceppi HIV-1 con mutazione K65R (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1

Emtricitabina tenofovir non è sempre efficace nel prevenire l'infezione da HIV-1. L'intervallo di tempo necessario per ottenere protezione dopo l'inizio del trattamento non è noto.

Il medicinale deve essere utilizzato solo come profilassi pre-esposizione, come parte di una strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1, comprendente l'adozione di altre misure di prevenzione (ad esempio, l'uso corretto e costante del preservativo, la conoscenza dello stato sierologico per HIV-1, test regolari per altre infezioni sessualmente trasmissibili).

Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non diagnosticata

Emtricitabina tenofovir deve essere utilizzato solo per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 in soggetti con confermata sieronegatività per HIV-1 (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Durante il trattamento con profilassi pre-esposizione, la sieronegatività per HIV-1 deve essere periodicamente confermata (ad esempio, almeno ogni 3 mesi) mediante test combinato antigene/anticorpo.

Emtricitabina tenofovir da solo non costituisce una terapia completa per l'HIV-1 e sono state osservate mutazioni di resistenza all'HIV-1 in soggetti con infezione da HIV-1 non diagnosticata che assumevano solo Emtricitabina tenofovir.

Se sono presenti sintomi clinici che suggeriscono un'infezione virale acuta e vi è sospetto di recente infezione da HIV-1 (< 1 mese), l'uso del medicinale deve essere rinviato per almeno un mese e lo stato per HIV-1 deve essere confermato nuovamente prima di iniziare il trattamento con profilassi pre-esposizione.

Importanza dell'aderenza

L'efficacia della combinazione fissa nel ridurre il rischio di infezione da HIV-1 è strettamente correlata all'aderenza, confermata da livelli misurabili del farmaco nel sangue (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I soggetti sieronegativi per HIV-1 devono essere regolarmente consigliati sull'importanza di rispettare rigorosamente il regime posologico giornaliero raccomandato.

Pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

I pazienti con infezione da HIV e con epatite cronica B o C in trattamento con terapia antiretrovirale hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. I medici devono fare riferimento alle linee guida attuali per il trattamento dell'HIV per la gestione dell'infezione da HIV in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV).

La sicurezza e l'efficacia della combinazione fissa per profilassi pre-esposizione in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite.

Nel prescrivere una terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento alle istruzioni specifiche per l'uso di questi medicinali (vedere il paragrafo «Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir»).

Il tenofovir (fumarato di disoproxil) è indicato per il trattamento del virus dell'epatite B e l'emtricitabina ha mostrato attività antivirale contro il virus dell'epatite B in studi farmacodinamici, tuttavia la sicurezza e l'efficacia dell'uso della combinazione fissa per il trattamento di pazienti con infezione cronica da HBV non sono state stabilite.

L'interruzione del trattamento con il medicinale in pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV può essere associata a un peggioramento epatico acuto e grave. I pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV che interrompono il trattamento devono essere attentamente monitorati clinicamente e con esami di laboratorio per almeno alcuni mesi dopo l'interruzione. In caso di necessità, può essere indicata la ripresa del trattamento per l'epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata in pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché l'aggravamento dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento può portare a scompenso epatico.

Malattie epatiche

La sicurezza e l'efficacia dell'uso della combinazione fissa in pazienti con alterazioni epatiche preesistenti significative non sono state stabilite. La farmacocinetica del tenofovir è stata studiata in pazienti con alterazioni epatiche, nei quali non è necessario alcun aggiustamento posologico. La farmacocinetica dell'emtricitabina in pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. Data il minimo metabolismo epatico e l'eliminazione renale dell'emtricitabina, è improbabile che i pazienti con alterazioni della funzionalità epatica richiedano un aggiustamento della dose (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Posologia e modo di somministrazione»).

I pazienti con infezione da HIV e con alterazioni epatiche preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno un'incidenza aumentata di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata (TAR), e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se vi sono segni di peggioramento della malattia epatica, si deve considerare la necessità di interrompere o sospendere il trattamento.

Effetti renali e ossei negli adulti

Effetti renali

L'emtricitabina e il tenofovir sono principalmente eliminati dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Sono stati riportati casi di insufficienza renale, alterazioni renali, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l'uso di tenofovir fumarato di disoproxil (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio renale

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale per infezione da HIV-1 o per profilassi pre-esposizione, si raccomanda di determinare la clearance della creatinina (CrCl) in tutti i pazienti. Nei pazienti senza fattori di rischio per malattia renale, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato nel siero) a 2-4 settimane dopo 3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi. Nei pazienti con rischio di malattia renale, la funzionalità renale deve essere controllata più frequentemente.

Vedere anche «Somministrazione concomitante di altri medicinali» di seguito.

Gestione renale nei pazienti con infezione da HIV-1

Se il livello di fosfato nel siero è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la CrCl scende a <50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento con il medicinale, la funzionalità renale deve essere rivalutata entro una settimana, inclusa la misurazione di glucosio e potassio nel sangue e glucosio nelle urine (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto nei pazienti con CrCl <50 ml/min o con concentrazione di fosfato nel siero ridotta a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Si deve anche considerare l'interruzione del trattamento in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale in assenza di altre cause.

La sicurezza del trattamento con il medicinale senza impatto renale è stata parzialmente studiata in pazienti con infezione da HIV-1 e alterazioni della funzionalità renale (CrCl <80 ml/min). Nei pazienti con infezione da HIV-1 e CrCl 30-49 ml/min si raccomanda un aggiustamento degli intervalli di somministrazione (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Dati clinici limitati suggeriscono che intervalli prolungati tra le somministrazioni non sono ottimali e possono portare a tossicità aumentata e possibili risposte sconosciute. Inoltre, in un piccolo studio clinico in pazienti con CrCl da 50 a 60 ml/min che assumevano tenofovir fumarato di disoproxil in combinazione con emtricitabina ogni 24 ore, si è osservato un aumento di 2-4 volte della concentrazione plasmatica di tenofovir e un peggioramento della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio e monitorare attentamente la funzionalità renale nei pazienti che assumono il medicinale con CrCl <60 ml/min. Inoltre, la risposta clinica alla terapia deve essere attentamente controllata nei pazienti che assumono il medicinale con intervalli prolungati tra le somministrazioni. L'uso del medicinale non è raccomandato in pazienti con alterazioni renali significative (CrCl <30 ml/min) o in pazienti che richiedono emodialisi, poiché la compressa combinata non consente un adeguato riduzione del dosaggio (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Posologia e modo di somministrazione»).

Gestione renale nella profilassi pre-esposizione

La combinazione fissa emtricitabina/tenofovir fumarato di disoproxil non è stata studiata in soggetti sieronegativi per HIV-1 con clearance della creatinina <60 ml/min; pertanto, l'uso del medicinale non è raccomandato in questa popolazione. Se il livello di fosfato nel siero è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina scende a <60 ml/min in qualsiasi soggetto in trattamento con profilassi pre-esposizione, la funzionalità renale deve essere rivalutata entro una settimana, inclusa la misurazione di glucosio e potassio nel sangue e glucosio nelle urine (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati» («Tubulopatia prossimale»)). Si deve considerare l'interruzione del medicinale in soggetti con CrCl <60 ml/min o con livello di fosfato nel siero <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Si deve anche considerare l'interruzione del trattamento in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale in assenza di altre cause.

Effetti sulle ossa

Anomalie ossee (talvolta associate a fratture) possono essere correlate alla tubulopatia renale prossimale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sospetto o riscontro di anomalie ossee, si devono ottenere consultazioni appropriate.

Trattamento dell'infezione da HIV-1

Una riduzione della densità minerale ossea (BMD) è stata osservata con l'uso di tenofovir fumarato di disoproxil in studi clinici randomizzati controllati della durata fino a 144 settimane in pazienti con infezione da HIV o HBV. Queste riduzioni della BMD tendono generalmente a stabilizzarsi dopo l'interruzione del trattamento.

In altri studi, la riduzione più marcata della BMD è stata osservata in pazienti che assumevano tenofovir fumarato di disoproxil come parte di uno schema contenente un inibitore della proteasi potenziato. Si devono considerare schemi terapeutici alternativi per i pazienti con osteoporosi e alto rischio di fratture.

Profilassi pre-esposizione

Negli studi clinici in soggetti sieronegativi per HIV-1 è stata osservata una riduzione lieve della BMD. In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD dal basale alla settimana 24 sono state da -0,4% a -1,0% a livello del femore, della colonna vertebrale, del collo femorale e del trocantere nei soggetti che assumevano profilassi giornaliera con la combinazione fissa (n = 247) rispetto al placebo (n = 251).

Effetti renali e ossei nei gruppi pediatrici

Esistono incertezze riguardo agli effetti a lungo termine del tenofovir fumarato di disoproxil sui reni e sulle ossa nel trattamento dell'infezione da HIV-1 nella popolazione pediatrica e sugli effetti a lungo termine dell'emtricitabina e del tenofovir fumarato di disoproxil sui reni e sulle ossa nella profilassi pre-esposizione in adolescenti sieronegativi (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Inoltre, la reversibilità della tossicità renale dopo l'interruzione del tenofovir fumarato di disoproxil nel trattamento dell'HIV-1 o dopo l'interruzione della combinazione fissa per profilassi pre-esposizione non può essere completamente stabilita.

Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare caso per caso per valutare il rapporto rischio/beneficio dell'uso del medicinale per il trattamento dell'infezione da HIV-1 o per profilassi pre-esposizione, decidere un'adeguata sorveglianza durante il trattamento (inclusa la decisione di interromperlo) e considerare la necessità di ulteriori misure.

Nei pazienti in trattamento con profilassi pre-esposizione, si deve procedere a una rivalutazione periodica durante ogni visita per assicurarsi che rimangano in un gruppo ad alto rischio di infezione da HIV-1. Il rischio di infezione da HIV-1 deve essere bilanciato con la possibile influenza sui reni e sulle ossa con l'uso prolungato del medicinale.

Effetti renali

Sono stati riportati effetti indesiderati sotto forma di tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni in uno studio clinico (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio renale

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale per infezione da HIV-1 o per profilassi pre-esposizione, si deve valutare la funzionalità renale (clearance della creatinina e livello di fosfato nel siero) e monitorarla durante il trattamento come negli adulti (vedere sopra).

Controllo della funzionalità renale

Se il livello di fosfato nel siero è <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico in trattamento con il medicinale, si deve procedere a un nuovo controllo della funzionalità renale entro una settimana, inclusa la misurazione di glucosio e potassio nel sangue e glucosio nelle urine (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). In caso di sospetto o riscontro di anomalie renali, si deve consultare un nefrologo per valutare l'interruzione del trattamento. Si deve considerare l'interruzione del trattamento anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale in assenza di altre cause.

Uso concomitante di altri medicinali e rischio di tossicità renale

Si applicano le stesse raccomandazioni previste per gli adulti (vedere il paragrafo «Uso concomitante di altri medicinali» di seguito).

Insufficienza renale

Non è raccomandato il trattamento con il medicinale in pazienti di età inferiore a 18 anni con alterazioni della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato in pazienti pediatrici con alterazioni della funzionalità renale e deve essere interrotto in quei pazienti pediatrici in cui si sviluppa insufficienza renale durante il trattamento.

Effetti sulle ossa

Il tenofovir fumarato di disoproxil può causare una riduzione della BMD. Le conseguenze delle variazioni della BMD associate al tenofovir fumarato di disoproxil sulla salute ossea e sul rischio di fratture a lungo termine non sono ancora note (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). In caso di alterazioni della funzionalità ossea o sospetto di tali alterazioni in pazienti pediatrici, si deve consultare un endocrinologo e/o un nefrologo.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel siero. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al trattamento e allo stile di vita. In alcuni casi, il trattamento può influenzare i livelli di lipidi, ma non ci sono prove sostanziali di aumento del peso corporeo dovuto all'assunzione di farmaci specifici. Le linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV raccomandano il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. In caso di necessità clinica, si devono trattare le alterazioni dei livelli di lipidi.

Disfunzione mitocondriale dovuta all'esposizione intrauterina

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare significativamente la funzionalità mitocondriale, in particolare stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in bambini sieronegativi per HIV di età precoce esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale; ciò riguarda principalmente schemi terapeutici contenenti zidovudina. Gli eventi avversi principali riportati sono stati alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati raramente riportati alcuni disturbi neurologici con esordio tardivo (ipertensione arteriosa, convulsioni, comportamento anomalo). Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere considerati in qualsiasi bambino esposto ad analoghi nucleosidici o nucleotidici in utero, se si osservano conclusioni cliniche di eziologia sconosciuta, in particolare conclusioni neurologiche. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e con immunodeficienza grave al momento dell'inizio della TAR, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare condizioni cliniche gravi o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono tipicamente osservate nelle prime settimane o mesi di TAR. Esempi appropriati includono rinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento.

Sono stati anche riportati disturbi autoimmuni (come morbo di Graves e epatite autoimmune) che si sviluppano in contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è molto variabile, e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti con infezione da HIV-1 che assumono il medicinale o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono comunque sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV e devono quindi rimanere sotto controllo clinico costante da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con infezione da HIV-1.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati, in particolare in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o in seguito a TAR prolungata. Ai pazienti si deve consigliare di rivolgersi al medico se avvertono dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento.

Somministrazione concomitante di altri medicinali

Si deve evitare l'assunzione del medicinale in caso di somministrazione concomitante o recente di un medicinale nefrotossico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante del medicinale e di medicinali nefrotossici, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente.

In pazienti con infezione da HIV-1 che assumevano tenofovir fumarato di disoproxil e avevano fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale, sono stati osservati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio di dosi elevate o di più farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Se il medicinale è somministrato con FANS, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.

Un rischio maggiore di peggioramento della funzionalità renale è stato osservato in pazienti con infezione da HIV-1 che assumevano tenofovir fumarato di disoproxil in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato da ritonavir o cobicistat. Questi pazienti richiedono un controllo rigoroso della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Per i pazienti con infezione da HIV-1 con fattori di rischio per danno renale, si deve valutare attentamente la somministrazione concomitante di tenofovir fumarato di disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato.

Il medicinale non deve essere prescritto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir fumarato di disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il medicinale non deve essere usato contemporaneamente con adefovir dipivoxil.

Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir

È stato dimostrato che l'uso concomitante di tenofovir fumarato di disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir aumenta la concentrazione plasmatica di tenofovir, in particolare quando somministrato insieme a uno schema per HIV contenente tenofovir fumarato di disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).

La sicurezza del tenofovir fumarato di disoproxil con l'uso concomitante di ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. Si devono considerare i potenziali rischi e benefici associati all'uso concomitante, specialmente nei pazienti con rischio aumentato di disfunzione renale. Nei pazienti che assumono ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir contemporaneamente a tenofovir fumarato di disoproxil e un inibitore della proteasi potenziato per HIV, si devono monitorare le reazioni avverse associate al tenofovir fumarato di disoproxil.

Uso concomitante di tenofovir fumarato di disoproxil e didanosina

L'uso concomitante di tenofovir fumarato di disoproxil e didanosina non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia tripla con nucleosidi

Sono stati riportati casi di elevata insufficienza virologica e insorgenza precoce di resistenza in pazienti con infezione da HIV-1 quando il tenofovir fumarato di disoproxil è stato somministrato in combinazione con lamivudina e abacavir, o con lamivudina e didanosina una volta al giorno. Esiste una stretta somiglianza strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e una somiglianza nella farmacocinetica e farmacodinamica di questi due farmaci. Pertanto, gli stessi problemi potrebbero verificarsi se il medicinale viene assunto con un terzo analogo nucleosidico.

Pazienti anziani

L'effetto della combinazione fissa non è stato studiato in soggetti di età pari o superiore a 65 anni. I soggetti di età pari o superiore a 65 anni spesso hanno una funzionalità renale ridotta e pertanto si deve usare cautela nell'assunzione del medicinale in questi pazienti.

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio. Pertanto, i pazienti con rari problemi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa. È quindi praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Un gran numero di dati in donne in gravidanza (oltre 1000 gravidanze concluse) indica l'assenza di malformazioni o tossicità per l'embrione/neonato associata all'emtricitabina e al tenofovir fumarato di disoproxil. Studi sugli animali con emtricitabina e tenofovir fumarato di disoproxil non hanno mostrato tossicità riproduttiva. Pertanto, l'uso del medicinale durante la gravidanza è possibile se necessario.

Allattamento

Emtricitabina e tenofovir sono stati riscontrati nel latte materno umano. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti dell'emtricitabina e del tenofovir sui neonati/lattanti. Pertanto, il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.

In generale, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus al bambino.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto della combinazione fissa sull'uomo. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi dell'emtricitabina e del tenofovir fumarato di disoproxil sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che può verificarsi vertigine durante il trattamento con emtricitabina e tenofovir fumarato di disoproxil.

Modalità e posologia

Il medicinale deve essere prescritto da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV.

Posologia

Trattamento dell'infezione da HIV negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo ≥ 35 kg: 1 compressa una volta al giorno.

Prevenzione dell'HIV negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo ≥ 35 kg: 1 compressa una volta al giorno.

Per il trattamento dell'infezione da HIV-1 sono disponibili medicinali contenenti singoli principi attivi emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, qualora fosse necessario interrompere o modificare la dose di uno dei componenti del medicinale (vedere il foglio illustrativo di questi medicinali).

Se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui si è dimenticata l'assunzione abituale, assumere il prima possibile e riprendere il normale schema posologico. Se dall'ultima assunzione sono trascorse più di 12 ore e si è quasi giunti al momento previsto per la dose successiva, non assumere la dose dimenticata, ma riprendere il normale schema posologico.

Se il vomito si verifica entro 1 ora dall'assunzione del medicinale, assumere un'altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l'assunzione del medicinale, non è necessario assumere un'altra dose.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani. Non è necessario modificare la dose (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione renale. L'emtricitabina e il tenofovir vengono eliminati attraverso l'urina e l'esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta nei pazienti con compromissione renale (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso»).

Adulti con insufficienza renale. Il medicinale può essere utilizzato nei pazienti con CrCl < 80 ml/min soltanto se il beneficio potenziale è considerato superiore ai rischi (vedere tabella 2).

Tabella 2

Raccomandazioni posologiche per adulti con insufficienza renale

	Trattamento dell'infezione da HIV-1	Profilassi pre-esposizione
Compromissione renale lieve (CrCl 50–80 ml/min)	I dati limitati ottenuti negli studi clinici suggeriscono l'assunzione del medicinale una volta al giorno (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»)	I dati limitati degli studi clinici confermano l'uso del medicinale una volta al giorno in soggetti non infetti da HIV-1 con clearance della creatinina di 60-80 ml/min. L'uso non è raccomandato nei soggetti non infetti da HIV-1 con clearance della creatinina <60 ml/min, poiché non sono stati effettuati studi in questa popolazione (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Compromissione renale moderata (CrCl 30–49 ml/min)	Si raccomanda l'assunzione del medicinale ogni 48 ore, sulla base della modellizzazione dei dati farmacocinetici di singola dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in soggetti non infetti da HIV con diversi gradi di insufficienza renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Non raccomandato per l'uso in questa categoria di pazienti
Insufficienza renale acuta (CrCl < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi	Non si raccomanda l'assunzione del medicinale poiché non è possibile ottenere un’appropriata riduzione del dosaggio con i medicinali combinati	Non raccomandato per l'uso in questa categoria di pazienti

Pazienti pediatrici con insufficienza renale. L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessario un aggiustamento della posologia (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Posologia e modo di somministrazione»).

Bambini. La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Modo di somministrazione

Da assumere per via orale. Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

Le compresse possono essere frantumate e disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunte immediatamente.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»); se necessario, deve essere adottato un trattamento di supporto standard.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e circa il 10% della dose di tenofovir possono essere rimossi mediante emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati mediante dialisi peritoneale.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza

Trattamento dell'infezione da HIV-1. Negli studi clinici condotti su adulti, le reazioni avverse più comuni probabilmente correlate all'emtricitabina e/o al tenofovir disoproxil fumarato sono state nausea (12%) e diarrea (7%). Il profilo di sicurezza dell'emtricitabina e del tenofovir disoproxil fumarato in questi studi era coerente con l'esperienza precedente relativa all'uso separato di ciascuna di queste sostanze in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Profilassi pre-esposizione. In due studi clinici in cui 2830 adulti non infetti da HIV-1 hanno ricevuto emtricitabina/tenofovir una volta al giorno per la profilassi pre-esposizione, non sono state osservate nuove reazioni avverse legate all'emtricitabina/tenofovir. Il follow-up medio dei pazienti è stato rispettivamente di 71 e 87 settimane. La reazione avversa più comune riportata nel gruppo emtricitabina/tenofovir in uno degli studi è stata cefalea (1%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che potrebbero essere correlate ai componenti del medicinale e che sono state osservate negli studi clinici e dopo l'immissione in commercio nei pazienti infetti da HIV-1 sono elencate nella tabella 3 sottostante, classificate per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli eventi indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) o raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Tabella 3

Reazioni avverse associate ai singoli componenti del medicinale, basate su studi clinici e sull'esperienza post-marketing

Frequenza	Emtricitabina tenofovir	Fumarato di tenofovir disoproxil
Patologie del sistema emolinfopoietico
frequente	neutropenia
non frequente	anemia2
Patologie del sistema immunitario
frequente	reazioni allergiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
molto frequente		ipofosfatemia1
frequente	iperglicemia, ipertrigliceridemia
non frequente		ipokaliemia1
raro		acidosi lattica
Disturbi psichiatrici
frequente	insonnia, sogni anomali
Patologie del sistema nervoso
molto frequente	cefalea	capogiro
frequente	capogiro	cefalea
Patologie gastrointestinali
molto frequente	diarrea, nausea	diarrea, vomito, nausea
frequente	aumento dei livelli di amilasi, compreso aumento dell'amilasi pancreatico, aumento della lipasi sierica, vomito, dolore addominale, dispepsia	dolore addominale, distensione addominale, meteorismo
non frequente		pancreatite
Patologie epatobiliari
frequente	aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, iperbilirubinemia	aumento dei livelli di transaminasi
raro		steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto frequente		eruzione cutanea
frequente	eruzione vescicolobollosa, eruzioni pustolose, eruzioni maculopapulari, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colore della pelle (iperpigmentazione)2
non frequente	angioedema3
raro		angioedema
Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo
molto frequente	aumento della creatinchinasi
frequente		diminuzione della densità minerale ossea
non frequente		necrosi acuta del muscolo scheletrico1, debolezza muscolare1
raro		osteomalacia (si manifesta come dolore osseo e raramente è causa di fratture)1,3, miopatia1
Patologie renali e urinarie
non frequente		aumento della creatinina, proteinuria, tubulopatia prossimale, inclusa la sindrome di Fanconi
raro		insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi acuta dei tubuli, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)3, diabete insipido nefrogeno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
molto frequente		astenia
frequente	dolore, astenia

1 Una reazione avversa può verificarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente correlata al tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tale patologia.

2 L'anemia era comune, il cambiamento del colore della pelle (iperpigmentazione) era molto comune quando l'emtricitabina era somministrata a pazienti pediatrici.

3 Questa reazione avversa è stata identificata durante le osservazioni post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici negli adulti, negli studi clinici di trattamento dell'HIV con emtricitabina nei bambini, né negli studi clinici o nel programma di accesso esteso al tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti che hanno assunto emtricitabina negli studi clinici e nel programma di accesso esteso (n = 1563) o tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici e nel programma di accesso esteso (n = 7319).

Descrizione di reazioni avverse singole

Insufficienza renale. Poiché il medicinale può causare disfunzione renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Particolari di impiego»). La tubulopatia renale prossimale è stata generalmente risolta o migliorata dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in alcuni pazienti con infezione da HIV, la riduzione della clearance della creatinina non si è completamente risolta nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti a rischio di alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti con fattori di rischio iniziali per danni renali, pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci nefrotossici) hanno un rischio aumentato di mancato completo recupero della funzionalità renale nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Acidosi lattica. Sono stati riportati casi di acidosi lattica durante l’uso del tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali. I pazienti con predisposizione, in particolare pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare acidosi lattica, hanno un rischio aumentato di sviluppare un’acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, talvolta con esito fatale.

Parametri metabolici. Durante la terapia antiretrovirale, il peso corporeo, i livelli ematici di lipidi e di glucosio possono aumentare (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Sindrome da reazione immunitaria. Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata, può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e questi fenomeni possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Necrosi ossea. Casi di necrosi ossea sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio, con malattia da HIV avanzata o con un uso prolungato della terapia antiretrovirale combinata. La frequenza di questo evento non è nota (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Pazienti di età avanzata. L’uso del medicinale in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stato studiato. I pazienti anziani sono più suscettibili a una riduzione della funzionalità renale; pertanto, si raccomanda cautela durante il trattamento di questi pazienti (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Pazienti pediatrici

La valutazione delle reazioni avverse relative all’emtricitabina si basa su tre studi pediatrici (n = 169), nei quali pazienti con infezione da HIV di età compresa tra 4 mesi e 18 anni sono stati trattati con emtricitabina in combinazione con altri agenti antiretrovirali: pazienti trattati per la prima volta (n = 123) e pazienti precedentemente trattati (n = 46). Oltre alle reazioni avverse riportate negli adulti, l’anemia (9,5%) e i cambiamenti del colore della pelle (31,8%) si sono verificati più frequentemente negli studi clinici nei bambini rispetto agli adulti (vedi sezione «Reazioni avverse», Tabella riassuntiva delle reazioni avverse).

La valutazione delle reazioni avverse relative al tenofovir disoproxil fumarato si basa su due studi nei quali 184 pazienti con infezione da HIV-1 in età pediatrica (da 2 a 18 anni) sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 93) o con placebo/comparatore attivo (n = 91) in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Il trattamento è durato 48 settimane (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Le reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli studi clinici di tenofovir disoproxil fumarato negli adulti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche» e sezione «Reazioni avverse», Tabella riassuntiva delle reazioni avverse).

Nei pazienti pediatrici è stato osservato un calo della DMO. Negli adolescenti con infezione da HIV-1 (di età compresa tra 12 e 18 anni), gli indici Z della DMO con tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori rispetto al placebo. Nei bambini con infezione da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 15 anni), gli indici Z della DMO registrati dopo il passaggio al tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori rispetto al proseguimento del trattamento con regimi contenenti stavudina o zidovudina (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Particolari di impiego»).

In uno studio, 89 pazienti pediatrici con un’età media di 7 anni (da 2 a 15 anni) hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato per un periodo medio di 331 settimane. 8 su 89 pazienti (9,0%) hanno interrotto gli studi clinici a causa di eventi avversi a carico del sistema urinario. Sono stati effettuati esami clinici e di laboratorio per la tubulopatia renale prossimale in 5 pazienti (5,6%), di cui 4 hanno interrotto il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. In 7 pazienti è stata misurata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) compresa tra 70 e 90 ml/min/1,73 m². In 3 di questi pazienti è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della GFR durante la terapia, che è migliorata dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato.

Altre popolazioni particolari di pazienti

Pazienti con insufficienza renale. Poiché il tenofovir disoproxil fumarato può causare nefrotossicità, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale in tutti gli adulti con insufficienza renale che assumono il medicinale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Particolari di impiego», «Modalità di somministrazione e dosi»). L’uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti pediatrici con insufficienza renale (vedi sezioni «Particolari di impiego», «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti con infezioni concomitanti da HIV/virus dell’epatite B o C. Il profilo di reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in un numero limitato di pazienti con infezione da HIV coinfetti con virus dell’epatite B (n = 13) e C (n = 26) durante lo studio è stato simile a quello osservato nei pazienti con infezione da HIV senza infezione concomitante. Tuttavia, come previsto in questa popolazione, sono stati osservati più frequentemente aumenti dei livelli di AST e ALT rispetto alla popolazione generale di pazienti con infezione da HIV.

Esacerbazione dell’epatite dopo interruzione del trattamento. Dopo l’interruzione del trattamento, in pazienti con infezione da virus dell’epatite B si sono verificate manifestazioni cliniche e di laboratorio di esacerbazione dell’epatite (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. HETERO LABS LIMITED / Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.