Эменд

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭМЕНД® (EMEND®)

Состав:

действующее вещество: aprepitant;

1 капсула содержит 80 мг или 125 мг апремантана;

вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат.

Оболочка капсулы – желатин, диоксид титана (Е 171).

Оболочка капсулы по 125 мг содержит также оксид железа красный (Е 172) и оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 80 мг: белая непрозрачная твердая желатиновая капсула с «461» и «80 mg», напечатанными радиально черными чернилами;

капсулы по 125 мг: непрозрачная твердая желатиновая капсула с белым корпусом и розовой крышечкой, с «462» и «125 mg», напечатанными радиально черными чернилами.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Другие противорвотные средства.

Код АТХ А04А D12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апредитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK1) с высокой степенью сродства к веществу Р (Р-нейропептиду из семейства тахикининов) человека. Дополнительные скрининговые исследования показали, что апредитант был по меньшей мере в 3000 раз более селективным в отношении рецепторов NK1 по сравнению с другими ферментами, переносчиками ионных каналов и локализацией рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями для терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.

Антагонисты NK1-рецепторов, действуя на центральную нервную систему, подавляют рвотный рефлекс, вызванный цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин. В доклинических исследованиях и исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека с применением апредитанта было показано, что он проникает в мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Действие апредитанта на центральную нервную систему достаточно продолжительное, он подавляет острую и отсроченную фазы рвотного рефлекса, вызванного цисплатином, и усиливает противорвотную активность антагониста 5НТ3-рецепторов ондансетрона и кортикостероида дексаметазона, направленную против рвоты, вызванной цисплатином.

Фармакокинетика.

Всасывание. Средняя абсолютная пероральная биодоступность апредитанта составляет 67 % для капсулы 80 мг и 59 % для капсулы 125 мг. Средняя максимальная плазменная концентрация (Сmax) апредитанта достигается примерно через 4 часа (tmax). Пероральный прием капсулы со стандартным завтраком, содержащим около 800 кКал, приводит к 40-процентному увеличению AUC апредитанта. Это увеличение считается клинически незначимым.

Фармакокинетика апредитанта в пределах диапазона клинических доз имеет нелинейный характер. У здоровых взрослых молодого возраста увеличение AUC0–∞ было на 26 % больше, чем пропорционально дозе, при применении однократных доз 80 мг и 125 мг после приема пищи.

После перорального приема однократной дозы препарата Эменд® 125 мг в 1-й день и 80 мг один раз в сутки во 2-й и 3-й дни показатель AUC0–24 ч (среднее ± СО) составлял 19,6 ± 2,5 мкг × ч/мл и 21,2 ± 6,3 мкг × ч/мл в 1-й и 3-й дни соответственно. Сmax составляла 1,6 ± 0,36 мкг/мл и 1,4 ± 0,22 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно.

Распределение. Апредитант активно, в среднем на 97 %, связывается с белками плазмы крови. Средняя геометрическая величина кажущегося объема распределения при стационарном состоянии (Vdss) у человека составляет почти 66 л.

Метаболизм. Апредитант подвергается обширному метаболизму. У здоровых молодых добровольцев апредитант составлял около 19 % радиоактивности в плазме крови в течение 72 часов после однократного внутривенного введения 100 мг [14С]-фосапредитанта (предшественника апредитанта), что указывает на наличие метаболитов в плазме. Двенадцать метаболитов апредитанта идентифицированы в плазме крови человека. Метаболизм апредитанта происходит преимущественно путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а образующиеся метаболиты обладали лишь слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что большая часть апредитанта метаболизируется CYP3A4 при незначительном потенциальном участии CYP1A2 и CYP2С19.

Выведение. Апредитант не выводится неизмененным с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и с желчью в кал. После однократного внутривенного введения дозы 100 мг [14С]-фосапредитанта (предшественника апредитанта) здоровым добровольцам 57 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 45 % — в кале.

Плазменный клиренс апредитанта имеет дозозависимый характер, снижаясь при увеличении дозы, и составляет приблизительно от 60 до 72 мл/мин в пределах доз терапевтического диапазона. Конечный период полувыведения находится в диапазоне примерно от 9 до 13 часов.

Фармакокинетика в отдельных группах

Пожилой возраст. После перорального применения апредитанта в однократной дозе 125 мг в 1-й день и по 80 мг 1 раз в сутки со 2-го по 5-й день показатель AUC0–24 ч апредитанта был на 21 % выше в 1-й день и на 36 % выше в 5-й день у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми взрослыми. Показатель Cmax был на 10 % выше в 1-й день и на 24 % выше в 5-й день у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми взрослыми. Такие различия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Эменд® для пациентов пожилого возраста.

Пол. После перорального применения препарата Эменд® в однократной дозе 125 мг показатель Cmax апредитанта на 16 % выше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апредитанта на 25 % ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель Tmax достигается примерно за одинаковое время. Такие различия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Эменд® в зависимости от пола пациента.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда–Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апредитанта; для таких пациентов коррекция дозы не требуется. На основании имеющихся данных нельзя сделать выводов о влиянии нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда–Пью) на фармакокинетику апредитанта. Отсутствуют клинические или фармакокинетические данные у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда–Пью).

Нарушение функции почек. Апредитант в однократной дозе 240 мг назначали пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам с терминальной стадией заболевания почек, требующих гемодиализа.

У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек показатель AUC0–∞ общего апредитанта (не связанного и связанного с белками) снизился на 21 %, а Сmax снизился на 32 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводился гемодиализ, AUC0–∞ общего апредитанта снизился на 42 %, а Сmax — на 32 %. Вследствие незначительного снижения связывания апредитанта с белками плазмы в связи с заболеванием почек показатель AUC фармакологически активного несвязанного апредитанта не изменялся существенно у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами. Гемодиализ, проводившийся через 4 или 48 часов после приема препарата, существенно не влиял на фармакокинетику апредитанта; менее 0,2 % дозы выводилось с диализатом.

Нет необходимости изменять режим дозирования препарата Эменд® для пациентов с нарушением функции почек и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом

Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифичной метки NK1-рецепторов, в которых участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апредитант проникает в головной мозг и заполняет NK1-рецепторы дозозависимо, а также зависимо от концентрации в плазме крови. Концентрации апредитанта в плазме крови, достигаемые при трехдневной схеме применения апредитанта, обеспечивают 95-процентное заполнение NK1-рецепторов головного мозга.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной терапии:

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с применением противоопухолевой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенным риском у взрослых;
• профилактика тошноты и рвоты, связанных с применением противоопухолевой химиотерапии со средним эметогенным риском у взрослых.

Противопоказания.

Эменд® противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата.

Эменд® не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Апрепитант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Кроме того, апрепитант является индуктором CYP2С9. Во время лечения препаратом Эменд® активность CYP3A4 подавляется. После окончания лечения Эменд® вызывает слабую временную индукцию CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронидацию. Вероятно, апрепитант не вступает во взаимодействие с транспортером Р-гликопротеина, что подтверждается отсутствием взаимодействия апрепитанта с дигоксином.

Влияние апрепитанта на фармакокинетику других активных веществ.

Подавление активности CYP3A4

Как умеренный ингибитор CYP3A4, апрепитант (125 мг/80 мг) при совместном применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, которые метаболизируются через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемых перорально, может повышаться примерно в 3 раза в течение трехдневного курса лечения препаратом Эменд®; предполагается, что влияние апрепитанта на плазменные концентрации субстратов CYP3A4, вводимых внутривенно, будет менее выраженным. Эменд® не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 апрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных или угрожающих жизни реакций. Рекомендуется с осторожностью одновременно применять Эменд® с активными веществами, которые применяются перорально и метаболизируются преимущественно через CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Кортикостероиды

Дексаметазон. При совместном применении с препаратом Эменд® в дозах 125 мг/80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона следует уменьшить примерно на 50 %. Доза дексаметазона в клинических исследованиях профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (НРХ), подбиралась с учетом взаимодействия активных веществ. Эменд® при применении в дозе 125 мг в сочетании с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день и Эменд® при применении в дозе 80 мг в сочетании с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг со 2-го по 5-й день повышал площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2,2 раза в 1-й и 5-й дни.

Метилпреднизолон. При совместном приеме с препаратом Эменд® в дозах 125 мг/80 мг обычную внутривенную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 25 %, а обычную пероральную дозу метилпреднизолона — примерно на 50 %. Эменд® при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут в 2-й и 3-й дни повышал AUC метилпреднизолона (субстрата CYP3A4) в 1,3 раза в 1-й день и в 2,5 раза в 3-й день при совместном внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и пероральном приеме в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни.

При длительном лечении метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться не позднее чем через 2 недели после начала применения препарата Эменд® вследствие активирующего действия апрепитанта на CYP3A4. Ожидается, что этот эффект будет более выраженным при пероральном применении метилпреднизолона.

Химиотерапевтические препараты

В ходе фармакокинетических исследований Эменд® при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни не оказывал влияния на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно в 1-й день, или винорелбина, вводимого внутривенно в 1-й или 8-й день. Поскольку влияние препарата Эменд® на фармакокинетику пероральных субстратов CYP3A4 более выражено, чем влияние на фармакокинетику внутривенных субстратов CYP3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами, вводимыми перорально и метаболизирующимися в основном или частично CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), исключить нельзя. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг у пациентов, принимающих препараты, метаболизирующиеся преимущественно или частично CYP3A4. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях нейротоксичности (потенциальная побочная реакция ифосфамида) при одновременном применении апрепитанта и ифосфамида.

Иммунносупрессанты

В ходе трехдневного курса терапии НРХ ожидается временное умеренное повышение, за которым следует незначительное снижение экспозиции иммунносупрессантов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). С учетом короткого трехдневного курса лечения и ограниченных изменений экспозиции, зависящих от времени, при трехдневном совместном приеме с препаратом Эменд® снижать дозу иммунносупрессантов не рекомендуется.

Мидазолам

Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих препаратов с препаратом Эменд® (125 мг/80 мг).

Эменд® повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, в 2,3 раза в 1-й день и в 3,3 раза в 5-й день при совместном приеме однократной пероральной дозы мидазолама 2 мг в 1-й и 5-й дни в ходе курса лечения препаратом Эменд® в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут со 2-го по 5-й день.

В ходе другого исследования с внутривенным введением мидазолама Эменд® принимали в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни, а мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг перед проведением трехдневного курса лечения препаратом Эменд® и в 4-й, 8-й и 15-й дни. Эменд® повышал AUC мидазолама на 25 % в 4-й день и снижал AUC мидазолама на 19 % в 8-й день и на 4 % — в 15-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.

В ходе третьего исследования с внутривенным и пероральным применением мидазолама Эменд® принимали в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в 1-й день, дексаметазоном в дозе 12 мг в 1-й день и в дозе 8 мг/сут со 2-го по 4-й день. Такая комбинация (то есть Эменд®, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16 % в 6-й день, на 9 % в 8-й день, на 7 % в 15-й день и на 17 % в 22-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.

Было проведено дополнительное исследование с внутривенным введением мидазолама и препарата Эменд®. Мидазолам вводился внутривенно в дозе 2 мг через 1 час после перорального приема однократной дозы препарата Эменд® 125 мг. Плазменная AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не имел клинической значимости.

Индукция

Как слабый индуктор CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронидации апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, выводящихся таким путем, в течение 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только после завершения лечения препаратом Эменд®. Для субстратов CYP2С9 и CYP3A4 индукция является временной с достижением максимального эффекта через 3–5 дней после окончания трехдневного курса лечения препаратом Эменд®. Этот эффект сохраняется в течение нескольких дней, после чего постепенно ослабевает и не имеет клинической значимости через две недели после окончания лечения препаратом Эменд®. Также наблюдается слабая индукция глюкуронидации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информации относительно влияния на CYP2С8 и CYP2С19 нет. Рекомендуется с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, метаболизирующиеся CYP2С9.

Варфарин. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса препарата Эменд®, применяемого для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме однократной дозы 125 мг препарата Эменд® в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни здоровыми добровольцами, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, влияния препарата Эменд® на плазменные AUC R(+) или S(-) варфарина, определявшиеся в 3-й день, не наблюдалось; однако наблюдалось 34 % снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2С9), которое сопровождалось 14 % снижением МНО через 5 дней после окончания применения препарата Эменд®.

Толбутамид. Эменд®, принимавшийся в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни, снижал AUC толбутамида (субстрата CYP2С9) на 23 % в 4-й день, на 28 % в 8-й день и на 15 % в 15-й день при пероральном приеме однократной дозы толбутамида 500 мг перед применением 3-дневного курса препарата Эменд® и в 4-й, 8-й и 15-й дни.

Гормональные контрацептивы

Во время и в течение 28 дней после применения препарата Эменд® эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 месяцев после последней дозы препарата Эменд® следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции. В ходе клинического исследования применялись однократные дозы пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтистерон, с 1-го по 21-й день с препаратом Эменд®, который принимали в дозе 125 мг в 8-й день и 80 мг/сут в 9-й и 10-й дни с внутривенным ондансетроном в дозе 32 мг в 8-й день и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в 8-й день и 8 мг/сут в 9-й, 10-й и 11-й дни. С 9-го по 21-й день этого исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64 %, а снижение минимальных концентраций норэтистерона — 60 %.

Антагонисты 5-НТ3. В клинических исследованиях взаимодействий апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродолазетрона (активного метаболита долазетрона).

Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта.

Следует с осторожностью применять Эменд® одновременно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта.

Следует избегать совместного применения препарата Эменд® с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может привести к снижению эффективности препарата Эменд®. Одновременное применение препарата Эменд® с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.

Кетоконазол.

При приеме однократной дозы апрепитанта 125 мг в 5-й день 10-дневного курса лечения кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сут AUC апрепитанта повышалась примерно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта повышался примерно в 3 раза.

Рифампицин.

При приеме апрепитанта в однократной дозе 375 мг в 9-й день 14-дневного курса лечения рифампицином (сильный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сут AUC апрепитанта снижалась на 91 %, а средний конечный период полувыведения снижался на 68 %.

Дилтиазем.

У пациентов с умеренной гипертензией применение апрепитанта в дозе 230 мг 1 раз в сутки совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC апрепитанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такое фармакокинетическое действие не влияет на ЭКГ, частоту сердечных сокращений или артериальное давление, не учитывая изменения, вызванные действием дилтиазема, применяемого отдельно.

Пароксетин.

Совместное применение апрепитанта в дозе 85 мг или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC обоих — апрепитанта и пароксетина — примерно на 25 % и Сmax примерно на 20 %.

Особенности применения.

Пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени. Данные ограничены у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; отсутствуют данные у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Препарат Эменд® следует с осторожностью применять у таких пациентов.

Взаимодействия, опосредованные CYP3A4.

Эменд® следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые преимущественно метаболизируются системой CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении с иринотеканом, поскольку такая комбинация может привести к повышению токсичности.

Одновременное применение препарата Эменд® с производными алкалоидов спорыньи, являющимися субстратами CYP3A4, может приводить к увеличению концентрации таких действующих веществ в плазме крови. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность из-за потенциального риска токсического действия, связанного с применением спорыньи.

Следует избегать одновременного применения препарата Эменд® с активными веществами, которые активно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апредитанта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение препарата Эменд® с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять Эменд® одновременно с активными веществами, которые угнетают активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апредитанта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с варфарином (субстрат CYP2C9). Совместное применение препарата Эменд® с варфарином приводит к снижению протромбинового времени, выраженного как международное нормализованное отношение (МНО). У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, следует проводить тщательный мониторинг МНО во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса препарата Эменд®, применяемого для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с гормональными контрацептивами. Во время и в течение 28 дней после применения препарата Эменд® эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 месяцев после последней дозы препарата Эменд® следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Эменд® содержит сахарозу. Поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не следует применять этот лекарственный препарат.

Натрий.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть его можно считать практически «не содержащим натрия».

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время и в течение 28 дней после применения препарата Эменд®. Во время лечения препаратом Эменд® и в течение 2 месяцев после последней дозы препарата Эменд® следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции.

Беременность. Отсутствуют клинические данные о применении апредитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности апредитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека при применении дозы 125 мг/80 мг, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не показали прямого или непрямого вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное влияние нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Препарат Эменд® не следует применять в период беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Кормление грудью. Апредитант проникает в молоко кормящих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин, поэтому во время лечения препаратом Эменд® кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность. Возможность влияния апредитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследования фертильности не продемонстрировали прямого или непрямого неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество сперматозоидов и их подвижность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Препарат Эменд® может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. После применения препарата могут возникать головокружение и повышенная утомляемость.

Способ применения и дозы.

Капсулу следует принимать целиком, не разжевывая.

Эменд® можно принимать во время еды или натощак.

Эменд® применяют в течение 3 дней в составе схемы, включающей кортикостероид и антагонист 5-HT₃. Рекомендуемая доза препарата Эменд® — 125 мг перорально (p.o.) за 1 час до начала химиотерапии (в 1-й день) и 80 мг 1 раз в сутки утром на 2-й и 3-й день.

Нижеуказанные схемы лечения рекомендованы для профилактики тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапией.

Схема лечения при химиотерапии с высоким эметогенным риском

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день и утром со 2-го по 4-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учётом взаимодействия препаратов.

Курс для химиотерапии со средним эметогенным риском

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учетом взаимодействия препаратов.

Ограничены данные об эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-HT3. Дополнительную информацию о совместном применении с кортикостероидами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Следует ознакомиться с инструкцией по применению антагониста 5-HT3, применяемого одновременно.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкими нарушениями функции печени. Ограничены данные о применении у пациентов со средними нарушениями функции печени, и отсутствует информация о применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Эменд® у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют, поэтому препарат не рекомендуется применять у таких пациентов.

Передозировка.

В случае передозировки следует прекратить прием препарата Эменд® и назначить общую поддерживающую терапию, а также обеспечить мониторинг. Из-за противорвотной активности апредитанта препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективны. Апредитант не удаляется при гемодиализе.

Побочные реакции.

У пациентов, получавших апрепитант при проведении химиотерапии с высоким риском эметогенности, наиболее часто возникали следующие побочные реакции, обусловленные приемом препарата: икота (4,6 %), повышение уровня АЛТ (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %), снижение аппетита (2,0 %). Наиболее распространенной побочной реакцией, связанной с препаратом, о которой чаще всего сообщали во время терапии апрепитантом при проведении химиотерапии у пациентов со средним риском эметогенности, была повышенная утомляемость (1,4 %).

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались в объединенном анализе исследований химиотерапии с высокой или умеренной степенью эметогенности с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию, а также в ходе постмаркетингового применения.

Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

*Тошнота и рвота были параметрами эффективности в течение первых 5 дней после химиотерапии и учитывались как побочные реакции только после этого периода.

Характер побочных реакций, возникавших при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, был схожим с тем, что наблюдался в 1-м цикле.

В дополнительном активно контролируемом клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенности, профиль побочных реакций в целом был аналогичен профилю, наблюдавшемуся в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенности при применении апрепитанта.

Исследования при НБСХ

Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших однократную дозу 40 мг апрепитанта для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, с более высокой частотой, чем при применении ондансетрона: боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор*, дизартрия, одышка, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, сенсорные нарушения, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость*, снижение остроты зрения, хрипы.

* Сообщалось у пациентов, принимавших апрепитант в высоких дозах.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Комби-упаковка по 3 капсулы; по 1 капсуле по 125 мг + 2 капсулы по 80 мг в блистерах в картонной обертке; по 1 картонной обертке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп энд Доум Б.В., Нидерланды.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.