Emend®

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EMEND® (EMEND®)

Composizione:

Principio attivo: aprepitant;

1 capsula contiene 80 mg o 125 mg di aprepitant;

Eccipienti: saccarosio, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, laurilsolfato sodico.

Involucro della capsula – gelatina, biossido di titanio (E 171).

L’involucro della capsula da 125 mg contiene inoltre ossido di ferro rosso (E 172) e ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 80 mg: capsula rigida opaca di gelatina bianca con «461» e «80 mg» stampati radialmente in inchiostro nero;

capsule da 125 mg: capsula rigida opaca di gelatina con corpo bianco e cappuccio rosa con «462» e «125 mg» stampati radialmente in inchiostro nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema gastrointestinale e sul metabolismo. Agenti antiemetici e farmaci contro la nausea. Altri agenti antiemetici.

Codice ATC A04AD12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Aprepitant è un antagonista selettivo dei recettori della neurochinina 1 (NK1) con elevata affinità per la sostanza P (neuropeptide P appartenente alla famiglia delle tachicinine) umana. Ulteriori studi di screening hanno dimostrato che aprepitant è risultato almeno 3000 volte più selettivo nei confronti dei recettori NK1 rispetto ad altri enzimi, trasportatori, canali ionici e localizzazioni recettoriali, inclusi i recettori dopaminergici e serotoninergici, che sono bersagli terapeutici per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia.

Gli antagonisti dei recettori NK1, agendo sul sistema nervoso centrale, inibiscono il riflesso del vomito indotto da agenti chemioterapici citotossici come il cisplatino. Studi preclinici e studi di tomografia a emissione di positroni (PET) nell'uomo con aprepitant hanno dimostrato che il farmaco penetra nel cervello e si lega ai recettori NK1 cerebrali. L'azione di aprepitant sul sistema nervoso centrale è prolungata: inibisce sia la fase acuta che quella ritardata del riflesso emetico indotto dal cisplatino e potenzia l'attività antiemetica dell'antagonista del recettore 5HT3 ondansetron e del corticosteroide desametasone, nei confronti del vomito indotto dal cisplatino.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità orale assoluta media di aprepitant è del 67% per la capsula da 80 mg e del 59% per la capsula da 125 mg. La concentrazione plasmatica massima media (Cmax) di aprepitant viene raggiunta circa dopo 4 ore (tmax). L'assunzione orale della capsula con un pasto standard di circa 800 kcal determina un aumento del 40% dell'AUC di aprepitant. Tale aumento è considerato clinicamente non rilevante.

La farmacocinetica di aprepitant nell'intervallo delle dosi cliniche è non lineare. In soggetti sani adulti giovani, l'aumento dell'AUC0-∞ è stato superiore del 26% rispetto alla proporzione della dose, dopo somministrazione orale di dosi singole da 80 mg e 125 mg assunte con cibo.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di Emend® 125 mg al giorno 1 e di 80 mg una volta al giorno nei giorni 2 e 3, il valore AUC0-24h (media ± DS) era di 19,6 ± 2,5 μg × h/ml e di 21,2 ± 6,3 μg × h/ml rispettivamente ai giorni 1 e 3. Il valore Cmax era di 1,6 ± 0,36 μg/ml e di 1,4 ± 0,22 μg/ml rispettivamente ai giorni 1 e 3.

Distribuzione. Aprepitant si lega in modo esteso, mediamente nel 97%, alle proteine plasmatiche. Il valore medio geometrico del volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vdss) nell'uomo è di circa 66 l.

Metabolismo. Aprepitant subisce un ampio metabolismo. In volontari sani giovani, aprepitant rappresenta circa il 19% della radioattività nel plasma entro 72 ore dopo una singola somministrazione endovenosa di 100 mg di [14C]-fosaprepitant (precursore di aprepitant), indicando la presenza di metaboliti nel plasma. Sono stati identificati dodici metaboliti di aprepitant nel plasma umano. Il metabolismo di aprepitant avviene principalmente attraverso ossidazione nell'anello morfolinico e nelle catene laterali, e i metaboliti formati in seguito a questo processo mostrano solo una debole attività. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che la maggior parte di aprepitant è metabolizzato dal CYP3A4, con un minimo coinvolgimento potenziale del CYP1A2 e del CYP2C19.

Eliminazione. Aprepitant non viene escreto immodificato nelle urine. I metaboliti vengono eliminati con le urine e con la bile nelle feci. Dopo una singola somministrazione endovenosa di 100 mg di [14C]-fosaprepitant (precursore di aprepitant) a volontari sani, il 57% della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 45% nelle feci.

La clearance plasmatica di aprepitant è dipendente dalla dose, diminuendo all'aumentare della dose, e si attesta approssimativamente tra 60 e 72 ml/min nell'intervallo delle dosi terapeutiche. Il periodo di emivita terminale si colloca tra circa 9 e 13 ore.

Farmacocinetica in gruppi specifici

Età avanzata. Dopo somministrazione orale di aprepitant in dose singola da 125 mg al giorno 1 e 80 mg una volta al giorno dal giorno 2 al giorno 5, l'AUC0-24h di aprepitant era del 21% più elevata al giorno 1 e del 36% più elevata al giorno 5 nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti adulti più giovani. Il valore Cmax era del 10% più elevato al giorno 1 e del 24% più elevato al giorno 5 nei pazienti anziani rispetto ai soggetti più giovani. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. Non è necessario aggiustare la dose di Emend® nei pazienti anziani.

Sesso. Dopo somministrazione orale di Emend® in dose singola da 125 mg, il valore Cmax di aprepitant è risultato del 16% più elevato nelle donne rispetto agli uomini. Il periodo di emivita di aprepitant è del 25% inferiore nelle donne rispetto agli uomini, mentre il valore Tmax viene raggiunto in un tempo approssimativamente uguale. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. Non è necessario aggiustare la dose di Emend® in base al sesso del paziente.

Disfunzione epatica. Una lieve compromissione della funzione epatica (classe A secondo la scala Child-Pugh) non esercita un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di aprepitant; non è pertanto necessario aggiustare la dose per questi pazienti. Dati disponibili non consentono di trarre conclusioni sull'effetto di una compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo la scala Child-Pugh) sulla farmacocinetica di aprepitant. Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici per pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh).

Disfunzione renale. Aprepitant è stato somministrato in dose singola da 240 mg a pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e a pazienti con insufficienza renale terminale in trattamento con emodialisi.

Nei pazienti con grave compromissione renale, l'AUC0-∞ totale di aprepitant (legato e non legato alle proteine) è risultata ridotta del 21% e la Cmax del 32% rispetto ai valori osservati in volontari sani. Nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi, l'AUC0-∞ totale di aprepitant è risultata ridotta del 42% e la Cmax del 32%. A causa della ridotta capacità di legame alle proteine plasmatiche di aprepitant in seguito a malattia renale, l'AUC di aprepitant farmacologicamente attivo non legato non è risultata significativamente alterata nei pazienti con compromissione renale rispetto ai volontari sani. L'emodialisi effettuata 4 o 48 ore dopo l'assunzione del farmaco non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di aprepitant; meno dello 0,2% della dose è stato recuperato nel dializzato.

Non è necessario modificare il regime posologico di Emend® nei pazienti con compromissione renale o nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi.

Relazione concentrazione-effetto

Studi di tomografia a emissione di positroni con marcatori altamente specifici per i recettori NK1, condotti su giovani uomini sani, hanno dimostrato che aprepitant penetra nel cervello e occupa i recettori NK1 in modo dose-dipendente e concentrazione-dipendente nel plasma. Le concentrazioni di aprepitant nel plasma raggiunte con lo schema di trattamento tri-giornaliero assicurano un'occupazione del 95% dei recettori NK1 nel cervello.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In combinazione con altre terapie:

• prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati associati a chemioterapia antineoplastica a elevato rischio emetogeno a base di cisplatino negli adulti;
• prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia antineoplastica a rischio emetogeno moderato negli adulti.

Controindicazioni.

Emend® è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Emend® non deve essere somministrato contemporaneamente a pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un inibitore moderato e un induttore del CYP3A4. Inoltre, l'aprepitant è un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con Emend®, l'attività del CYP3A4 è inibita. Dopo la fine del trattamento con Emend®, si verifica una leggera induzione temporanea del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronizzazione. È probabile che l'aprepitant non interagisca con il trasportatore P-glicoproteina, come dimostrato dall'assenza di interazione tra aprapitant e digossina.

Effetto dell'aprepitant sulla farmacocinetica di altre sostanze attive.

Inibizione dell'attività del CYP3A4

Come inibitore moderato del CYP3A4, l'aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze attive metabolizzate principalmente dal CYP3A4 quando somministrato contemporaneamente. L'esposizione totale ai substrati del CYP3A4 somministrati per via orale può aumentare di circa 3 volte durante il trattamento tri-giornaliero con Emend®; si ritiene che l'effetto dell'aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa sia meno pronunciato. Emend® non deve essere somministrato contemporaneamente a pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L'inibizione dell'attività del CYP3A4 da parte dell'aprepitant può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze attive, potenzialmente provocando reazioni gravi o potenzialmente letali. Si raccomanda cautela nella somministrazione contemporanea di Emend® con sostanze attive somministrate per via orale e metabolizzate principalmente dal CYP3A4 e con un ristretto indice terapeutico, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina.

Corticosteroidi

Dexametazone. Quando somministrato in associazione con Emend® alle dosi di 125 mg/80 mg, la dose orale abituale di dexametazone deve essere ridotta di circa il 50%. La dose di dexametazone negli studi clinici sulla prevenzione della nausea e vomito indotti da chemioterapia (NVIC) è stata scelta tenendo conto dell'interazione tra le sostanze attive. Emend® somministrato alla dose di 125 mg in combinazione con dexametazone orale a 20 mg nel giorno 1 e Emend® somministrato alla dose di 80 mg in combinazione con dexametazone orale a 8 mg nei giorni dal 2° al 5° aumenta l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del dexametazone (substrato del CYP3A4) di 2,2 volte nei giorni 1 e 5.

Metilprednisolone. Quando somministrato in associazione con Emend® alle dosi di 125 mg/80 mg, la dose endovenosa abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 25%, mentre la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50%. Emend® somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 aumenta l'AUC del metilprednisolone (substrato del CYP3A4) di 1,3 volte nel giorno 1 e di 2,5 volte nel giorno 3, quando il metilprednisolone è somministrato per via endovenosa a 125 mg nel giorno 1 e per via orale a 40 mg nei giorni 2 e 3.

Durante un trattamento prolungato con metilprednisolone, l'AUC del metilprednisolone può diminuire entro massimo 2 settimane dall'inizio del trattamento con Emend® a causa dell'effetto induttivo dell'aprepitant sul CYP3A4. Si prevede che questo effetto sia più pronunciato con la somministrazione orale di metilprednisolone.

Agenti chemioterapici

Negli studi farmacocinetici, Emend® somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 non ha influenzato la farmacocinetica del docetaxel somministrato per via endovenosa nel giorno 1 o della vinorelbina somministrata per via endovenosa nel giorno 1 o 8. Poiché l'effetto di Emend® sulla farmacocinetica dei substrati orali del CYP3A4 è più pronunciato rispetto a quello sui substrati endovenosi del CYP3A4, non può essere esclusa un'interazione con agenti chemioterapici somministrati per via orale e metabolizzati principalmente o parzialmente dal CYP3A4 (ad esempio, etoposide, vinorelbina). Si raccomanda cautela e un monitoraggio aggiuntivo nei pazienti che assumono farmaci metabolizzati principalmente o parzialmente dal CYP3A4. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di neurotossicità (possibile effetto indesiderato dell'ifosfamide) con l'uso concomitante di aprapitant e ifosfamide.

Immunosoppressori

Durante un ciclo tri-giornaliero di terapia per NVIC, si prevede un aumento temporaneo e moderato seguito da una lieve riduzione dell'esposizione agli immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). Considerando la breve durata del trattamento tri-giornaliero e le limitate variazioni temporali dell'esposizione, non è raccomandata la riduzione della dose degli immunosoppressori durante la somministrazione concomitante con Emend®.

Midazolam

È necessario considerare gli effetti potenziali delle elevate concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (alprazolam, triazolam) quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente a Emend® (125 mg/80 mg).

Emend® aumenta l'AUC del midazolam, sensibile substrato del CYP3A4, di 2,3 volte nel giorno 1 e di 3,3 volte nel giorno 5, con l'assunzione concomitante di una singola dose orale di 2 mg di midazolam nei giorni 1 e 5 durante il trattamento con Emend® alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni dal 2° al 5°.

In un altro studio con somministrazione endovenosa di midazolam, Emend® è stato assunto alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3, mentre il midazolam è stato somministrato endovenosamente a 2 mg prima dell'inizio del trattamento tri-giornaliero con Emend® e nei giorni 4, 8 e 15. Emend® ha aumentato l'AUC del midazolam del 25% nel giorno 4 e ridotto l'AUC del midazolam del 19% nel giorno 8 e del 4% nel giorno 15. Tali effetti sono stati considerati clinicamente non significativi.

In un terzo studio con somministrazione endovenosa e orale di midazolam, Emend® è stato assunto alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 insieme a ondansetron a 32 mg nel giorno 1, dexametazone a 12 mg nel giorno 1 e 8 mg/giorno nei giorni 2-4. Tale combinazione (cioè Emend®, ondansetron e dexametazone) ha ridotto l'AUC del midazolam del 16% nel giorno 6, del 9% nel giorno 8, del 7% nel giorno 15 e del 17% nel giorno 22. Tali effetti sono stati considerati clinicamente non significativi.

È stato condotto un ulteriore studio con somministrazione endovenosa di midazolam e di Emend®. Il midazolam è stato somministrato endovenosamente a 2 mg un'ora dopo l'assunzione orale di una singola dose di Emend® 125 mg. L'AUC plasmatica del midazolam è aumentata di 1,5 volte. Tale effetto è stato considerato clinicamente non significativo.

Induzione

Come debole induttore del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronizzazione, l'aprepitant può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso questi percorsi entro 2 settimane dall'inizio del trattamento. Questo effetto può manifestarsi solo dopo la fine del trattamento con Emend®. Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4, l'induzione è temporanea, con un effetto massimo raggiunto 3-5 giorni dopo la fine del trattamento tri-giornaliero con Emend®. Questo effetto persiste per alcuni giorni, poi si attenua gradualmente e non ha rilevanza clinica due settimane dopo la fine del trattamento con Emend®. Viene osservata anche una debole induzione della glucuronizzazione con l'assunzione orale di 80 mg di aprapitant per 7 giorni. Non sono disponibili informazioni sull'effetto su CYP2C8 e CYP2C19. Si raccomanda cautela nell'uso di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina o altre sostanze attive metabolizzate dal CYP2C9 in questo periodo.

Warfarin. Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con warfarin, durante il trattamento con Emend® e per 2 settimane dopo ogni ciclo tri-giornaliero di Emend® utilizzato per la prevenzione della nausea e vomito indotti da chemioterapia, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina (INR). Con l'assunzione di una singola dose di 125 mg di Emend® nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 in volontari sani stabilizzati con terapia cronica di warfarin, non è stato osservato alcun effetto di Emend® sull'AUC plasmatica di R(+) o S(-) warfarin misurata nel giorno 3; tuttavia, è stata osservata una riduzione del 34% della concentrazione minima di S(-) warfarin (substrato del CYP2C9), accompagnata da una riduzione del 14% dell'INR a 5 giorni dalla fine del trattamento con Emend®.

Tolbutamide. Emend®, assunto alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3, ha ridotto l'AUC della tolbutamide (substrato del CYP2C9) del 23% nel giorno 4, del 28% nel giorno 8 e del 15% nel giorno 15, con l'assunzione orale di una singola dose di 500 mg di tolbutamide prima dell'inizio del trattamento tri-giornaliero con Emend® e nei giorni 4, 8 e 15.

Contraccettivi ormonali

Durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di Emend®, l'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta. Durante il trattamento con Emend® e per 2 mesi dopo l'ultima dose di Emend®, si devono utilizzare metodi contraccettivi alternativi o aggiuntivi. In uno studio clinico sono state somministrate dosi singole di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e noretindrone dal giorno 1 al giorno 21, con Emend® assunto alla dose di 125 mg nel giorno 8 e 80 mg/giorno nei giorni 9 e 10, in combinazione con ondansetron endovenoso a 32 mg nel giorno 8 e dexametazone orale a 12 mg nel giorno 8 e 8 mg/giorno nei giorni 9, 10 e 11. Dal giorno 9 al giorno 21 di questo studio, la riduzione delle concentrazioni minime di etinilestradiolo ha raggiunto il 64% e quella delle concentrazioni minime di noretindrone il 60%.

Antagonisti 5-HT3. Negli studi clinici sull'interazione, l'aprepitant non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idro-dolasetron (metabolita attivo di dolasetron).

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'aprepitant.

Emend® deve essere somministrato con cautela contemporaneamente a sostanze attive che inibiscono l'attività del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori della proteasi), poiché si prevede che tale combinazione porti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprapitant.

È necessario evitare la somministrazione concomitante di Emend® con sostanze attive che inducono fortemente l'attività del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), poiché tale combinazione porta a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di aprapitant, che potrebbe causare una riduzione dell'efficacia di Emend®. La somministrazione concomitante di Emend® con prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandata.

Ketoconazolo.

Con l'assunzione di una singola dose di aprapitant 125 mg nel giorno 5 di un trattamento decadiario con ketoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) a 400 mg/giorno, l'AUC dell'aprapitant aumenta di circa 5 volte e il periodo di emivita terminale medio aumenta di circa 3 volte.

Rifampicina.

Con l'assunzione di aprapitant in dose singola di 375 mg nel giorno 9 di un trattamento quattordici-giornaliero con rifampicina (potente induttore del CYP3A4) a 600 mg/giorno, l'AUC dell'aprapitant diminuisce del 91% e il periodo di emivita terminale medio diminuisce del 68%.

Diltiazem.

Nei pazienti con ipertensione moderata, la somministrazione di aprapitant alla dose di 230 mg una volta al giorno in associazione con diltiazem a 120 mg tre volte al giorno per 5 giorni aumenta l'AUC dell'aprapitant di due volte e contemporaneamente aumenta l'AUC del diltiazem di 1,7 volte. Tale effetto farmacocinetico non influenza l'ECG, la frequenza cardiaca o la pressione arteriosa, escluse le variazioni causate dall'effetto del solo diltiazem.

Paroxetina.

La somministrazione concomitante di aprapitant a dose di 85 mg o 170 mg con paroxetina a 20 mg una volta al giorno riduce l'AUC di entrambi – aprapitant e paroxetina – di circa il 25% e la Cmax di circa il 20%.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave. I dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato sono limitati; non vi sono dati nei pazienti con compromissione epatica di grado grave. Il medicinale Emend® deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Interazioni mediate dal CYP3A4.

Emend® deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali metabolizzati principalmente dal sistema CYP3A4 e dotati di un ampio indice terapeutico, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Inoltre, si raccomanda particolare cautela nell’uso concomitante con irinotecan, poiché tale combinazione può portare ad un aumento della tossicità.

L’assunzione contemporanea del medicinale Emend® con alcaloidi derivati dallo stramonio, che sono substrati del CYP3A4, può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali principi attivi. Pertanto, si raccomanda cautela a causa del potenziale rischio di effetti tossici associati all’uso dello stramonio.

È necessario evitare l’uso concomitante del medicinale Emend® con sostanze attive che inducono fortemente l’attività del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), poiché tale combinazione determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso concomitante del medicinale Emend® con preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandato.

Emend® deve essere usato con cautela in associazione con sostanze attive che inibiscono l’attività del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori delle proteasi), poiché si prevede che tale combinazione porti ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con warfarin (substrato del CYP2C9). L’associazione del medicinale Emend® con warfarin determina una riduzione del tempo di protrombina, espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR). Nei pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, è necessario effettuare un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con Emend® e per 2 settimane dopo ogni ciclo di 3 giorni di Emend® utilizzato per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con contraccettivi ormonali. Durante e nei 28 giorni successivi all’assunzione del medicinale Emend®, l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta. Durante il trattamento con Emend® e per 2 mesi dopo l’ultima dose di Emend®, si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi non ormonali alternativi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eccipienti. Emend® contiene saccarosio. Pertanto, questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi.

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè può essere considerato praticamente «senza sodio».

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne. L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante e nei 28 giorni successivi all’assunzione del medicinale Emend®. Durante il trattamento con Emend® e per 2 mesi dopo l’ultima dose di Emend®, si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi non ormonali alternativi.

Gravidanza. Non vi sono dati clinici sull’uso di aprepitant durante la gravidanza. Il potenziale di tossicità riproduttiva di aprepitant non è stato completamente chiarito, poiché nei test sugli animali non è possibile raggiungere livelli di esposizione superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo con dosi di 125 mg/80 mg. Questi studi non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell’embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale. L’impatto della regolazione dei neurochinini sulla funzione riproduttiva non è noto. Il medicinale Emend® non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi di effettiva necessità.

Allattamento. Aprepitant penetra nel latte delle femmine di ratto in allattamento. Non è noto se il medicinale passi nel latte materno delle donne; pertanto, durante il trattamento con Emend®, l’allattamento al seno non è raccomandato.

Fertilità. La possibilità di un effetto di aprepitant sulla fertilità non è stata completamente studiata, poiché nei test sugli animali non è possibile raggiungere livelli di esposizione superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo. Gli studi sulla fertilità non hanno evidenziato effetti sfavorevoli diretti o indiretti sull’accoppiamento, la fertilità, lo sviluppo dell’embrione/feto, né sul numero e sulla mobilità degli spermatozoi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale Emend® può influire in modo lieve sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Dopo l’assunzione del medicinale possono verificarsi capogiri e aumento dell’affaticamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

La capsula deve essere ingerita intera.

Emend® può essere assunto con o senza cibo.

Emend® deve essere somministrato per 3 giorni come parte di uno schema terapeutico che comprende un corticosteroide e un antagonista 5-HT3. La dose raccomandata di Emend® è di 125 mg per via orale (p.o.) 1 ora prima della chemioterapia (primo giorno) e di 80 mg una volta al giorno al mattino, nel secondo e terzo giorno.

Negli schemi terapeutici riportati di seguito sono raccomandati per la prevenzione di nausea e vomito associati a chemioterapia antineoplastica ad alto potenziale emetogeno.

Schema per chemioterapia con alto rischio emetogeno

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima della chemioterapia nel 1° giorno e al mattino dal 2° al 4° giorno. Il dosaggio del desametasone è stato scelto tenendo conto delle interazioni tra i farmaci.

Regime per chemioterapia con rischio emetogeno moderato

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima della chemioterapia nel primo giorno. La dose di desametasone è stata scelta tenendo conto delle interazioni tra farmaci.

I dati sull'efficacia della combinazione con altri corticosteroidi e antagonisti del 5-HT3 sono limitati. Per ulteriori informazioni sull'uso concomitante con corticosteroidi, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione». Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo dell'antagonista del 5-HT3 utilizzato in associazione.

Gruppi specifici di pazienti.

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Sesso. Non è necessario alcun aggiustamento posologico in base al sesso.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve. I dati sull'uso nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati, mentre non vi sono informazioni sull'uso nei pazienti con compromissione epatica grave. Il farmaco deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Emend® nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati sono insufficienti; pertanto, il medicinale non è raccomandato per questi pazienti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con Emend® deve essere interrotto e devono essere istituite terapie di supporto generali, con monitoraggio clinico. A causa dell'attività antiemetica dell'aprepitant, i farmaci induttori del vomito non saranno efficaci. L'aprepitant non viene eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Nei pazienti trattati con aprepitant durante chemioterapia ad alto rischio emetogeno, le reazioni avverse più comuni attribuibili al farmaco sono state: singhiozzo (4,6%), aumento dei livelli di ALT (2,8%), dispepsia (2,6%), stitichezza (2,4%), cefalea (2,0%), riduzione dell'appetito (2,0%). L'effetto indesiderato più comune correlato al farmaco, riportato più frequentemente durante la terapia con aprepitant in pazienti sottoposti a chemioterapia a rischio emetogeno moderato, è stata l'aumentata affaticabilità (1,4%).

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in un'analisi combinata degli studi di chemioterapia ad alto o moderato rischio emetogeno con frequenza maggiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto a quelli sottoposti a trattamento standard, nonché durante l'uso post-commercializzazione.

La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

*Nausea e vomito sono stati parametri di efficacia durante i primi 5 giorni di terapia post-chemioterapica e sono stati considerati reazioni avverse solo dopo tale periodo.

Il profilo delle reazioni avverse osservato con cicli multipli (fino a 6 cicli) di chemioterapia è stato simile a quello osservato nel primo ciclo.

In uno studio clinico attivamente controllato aggiuntivo su 1169 pazienti che ricevevano a-prepitant e chemioterapia ad alto potenziale emetogeno, il profilo delle reazioni avverse è stato in generale analogo a quello osservato in altri studi di chemioterapia ad alto potenziale emetogeno con l'uso di a-prepitant.

Studi non-NBSC

Reazioni avverse aggiuntive sono state osservate in pazienti che hanno ricevuto una dose singola di 40 mg di a-prepitant per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori, con frequenza maggiore rispetto all'uso di ondansetrona: dolore nell'area superiore dell'addome, rumori intestinali patologici, stitichezza*, disartria, dispnea, ipoestesia, insonnia, miosi, nausea, disturbi sensoriali, disagio gastrico, ostruzione intestinale parziale*, riduzione dell'acutezza visiva, raucedine.

*Segnalato in pazienti che assumevano a-prepitant a dosi elevate.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo protetto dall'umidità, a temperatura non superiore a 30 ºC, nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Confezione combinata da 3 capsule; 1 capsula da 125 mg + 2 capsule da 80 mg in blister confezionati in un involucro di cartone; 1 involucro di cartone in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.