Emend®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EMEND® (EMEND®)

Skład:

substancja czynna: aprepitant;

1 kapsułka zawiera 80 mg lub 125 mg aprapitantu;

substancje pomocnicze: sacharoza, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, sodowy laurylosiarczan.

Otoczka kapsułki – żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171).

Otoczka kapsułki o zawartości 125 mg zawiera ponadto czerwony tlenek żelaza (E 172) oraz żółty tlenek żelaza (E 172).

Postać lekarska. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 80 mg: nieprzezroczysta twarda żelatynowa kapsułka biała, z oznaczeniem „461” i „80 mg” nadrukowanym promieniście atramentem czarnym;

kapsułki 125 mg: nieprzezroczysta twarda żelatynowa kapsułka o białym korpusie i różowym kapturku, z oznaczeniem „462” i „125 mg” nadrukowanym promieniście atramentem czarnym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Środki przeciwwymiotne i leki przeciw nudnościom. Inne środki przeciwwymiotne.

Kod ATC A04AD12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aprepitant to selektywny antagonist receptorów neurokininy 1 (NK1) o wysokim stopniu powinowactwa do substancji P (neuropeptydu z rodziny tachykinin) u człowieka. Dodatkowe badania screeningowe wykazały, że aprepitant był co najmniej 3000 razy bardziej selektywny wobec receptorów NK1 niż wobec innych enzymów, przenośników lub kanałów jonowych oraz lokalizacji receptorów, w tym receptorów dopaminowych i serotonergicznych, które są celami terapii przeciw nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią.

Antagoniści receptora NK1 działając na ośrodkowy układ nerwowy hamują odruch wymiotny wywołany cytotoksycznymi lekami chemioterapeutycznymi, takimi jak cisplatyna. Badania przedkliniczne oraz badania tomografii emisyjnej pozytonów (PET) u człowieka z wykorzystaniem aprepitantu wykazały, że przenika on do mózgu i wiąże się z receptorami NK1 w mózgu. Działanie aprepitantu na ośrodkowy układ nerwowy jest długotrwałe – hamuje zarówno fazę ostrą, jak i opóźnioną odruchu wymiotnego wywołanego cisplatiną, a także zwiększa działanie przeciwwymiotne antagonisty receptora 5HT3 ondansetronu i kortykosteroidu dexametazonu skierowane przeciwko wymiotom wywołanym cisplatiną.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Średnia absolutna biodostępność doustna aprepitantu wynosi 67% dla kapsułki 80 mg oraz 59% dla kapsułki 125 mg. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) aprepitantu osiągane jest po około 4 godzinach (tmax). Przyjmowanie kapsułki wraz ze standardowym śniadaniem o wartości kalorycznej około 800 kcal prowadzi do 40-procentowego wzrostu AUC aprepitantu. Wzrost ten uznaje się za nieistotny klinicznie.

Farmakokinetyka aprepitantu w zakresie dawek klinicznych ma charakter nieliniowy. U młodych zdrowych dorosłych wzrost AUC0-∞ był o 26% większy niż proporcjonalny do dawki po podaniu doustnej dawki pojedynczej 80 mg i 125 mg po posiłku.

Po doustnym podaniu dawki pojedynczej leku Emend® 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg raz dziennie w dniach 2 i 3, wartość AUC0-24h (średnia ± SD) wynosiła odpowiednio 19,6 ± 2,5 μg × h/ml i 21,2 ± 6,3 μg × h/ml w dniach 1 i 3. Cmax wynosiła odpowiednio 1,6 ± 0,36 μg/ml i 1,4 ± 0,22 μg/ml w dniach 1 i 3.

Rozkład. Aprepitant wiąże się w osoczu krwi z białkami w średnim stopniu 97%. Średnia geometryczna wartość pozornego objętościowego rozkładu w stanie stacjonarnym (Vdss) u człowieka wynosi około 66 l.

Metabolizm. Aprepitant ulega intensywnemu metabolizmowi. U zdrowych młodych ochotników aprepitant stanowił około 19% radioaktywności w osoczu krwi w ciągu 72 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym 100 mg [14C]-fosaprepitantu (prekursora aprepitantu), co wskazuje na obecność metabolitów w osoczu. Dwanaście metabolitów aprepitantu zidentyfikowano w osoczu krwi człowieka. Metabolizm aprepitantu zachodzi głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a powstające w wyniku tego metabolity wykazywały jedynie słabe działanie. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wykazały, że aprepitant jest w większości metabolizowany przez CYP3A4 przy nieznacznej potencjalnej uczestnictwie CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacja. Aprepitant nie jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity są wydalane z moczem i z żółcią do kału. Po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu (prekursora aprepitantu) zdrowym ochotnikom 57% radioaktywności wykryto w moczu, a 45% – w kale.

Oczyszczanie osocza aprepitantu ma charakter zależny od dawki, malejąc przy wzroście dawki, i wynosi około 60–72 ml/min w zakresie dawek terapeutycznych. Okres półtrwania eliminacji końcowej mieści się w granicach około 9–13 godzin.

Farmakokinetyka w określonych grupach

Osoby starsze. Po doustnym podaniu aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg raz dziennie od dnia 2 do dnia 5, wartość AUC0-24h aprepitantu była o 21% wyższa w dniu 1 i o 36% wyższa w dniu 5 u pacjentów w wieku starszym (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszych dorosłych. Wartość Cmax była o 10% wyższa w dniu 1 i o 24% wyższa w dniu 5 u pacjentów w wieku starszym w porównaniu z młodszych dorosłych. Różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Emend® u pacjentów w wieku starszym.

Płeć. Po doustnym podaniu leku Emend® w dawce pojedynczej 125 mg wartość Cmax aprepitantu była o 16% wyższa u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu był o 25% krótszy u kobiet niż u mężczyzn, natomiast wartość Tmax osiągana była w przybliżeniu w tym samym czasie. Różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Emend® w zależności od płci pacjenta.

Naruszenie funkcji wątroby. Lekkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę aprepitantu; u tych pacjentów nie jest wymagana korekta dawki. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę aprepitantu. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Naruszenie funkcji nerek. Aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg podawano pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz pacjentom z nerek w stadium końcowym, wymagającym hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek wartość AUC0-∞ całkowitego aprepitantu (niezwiązanego i związanego z białkami) zmniejszyła się o 21%, a Cmax o 32% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów z nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie wartość AUC0-∞ całkowitego aprepitantu zmniejszyła się o 42%, a Cmax o 32%. W wyniku niewielkiego zmniejszenia wiązania aprepitantu z białkami osocza związanego z chorobą nerek, wartość AUC farmakologicznie aktywnego, niesprzężonego aprepitantu nie zmieniała się istotnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Hemodializa przeprowadzana 4 lub 48 godzin po podaniu leku nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę aprepitantu; mniej niż 0,2% dawki wydalone zostało z dializatem.

Nie ma potrzeby zmiany schematu dawkowania leku Emend® u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów z nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie.

Zależność stężenie – efekt

Badania tomografii emisyjnej pozytonów (PET) z użyciem wysokospecyficznej znacznikowej substancji dla receptorów NK1, w których uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni, wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i wypełnia receptory NK1 w sposób zależny od dawki oraz stężenia we krwi. Stężenia aprepitantu we krwi osiągane przy trzydniowym schemacie podawania aprepitantu zapewniają 95-procentowe wypełnienie receptorów NK1 w mózgu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

W ramach terapii skojarzonej:

• profilaktyka ostrych i opóźnionych nudności i wymiotów związanych z przeciwnowotworową chemioterapią opartą na cisplatynie o wysokim ryzyku emetycznym u dorosłych;
• profilaktyka nudności i wymiotów związanych z przeciwnowotworową chemioterapią o umiarkowanym ryzyku emetycznym u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Emend® jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na którykolwiek składnik leku.

Emend® nie powinien być stosowany jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem i cyzaprydem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substancją oddziaływującą jako substrat, umiarkowany inhibitor i induktor CYP3A4. Ponadto aprepitant jest induktorem CYP2C9. Podczas leczenia lekiem Emend® aktywność CYP3A4 jest hamowana. Po zakończeniu leczenia Emend® powoduje lekką, tymczasową indukcję CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidacji. Prawdopodobnie aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportowym P-glikoproteiną, co potwierdza brak interakcji aprepitantu z dystalidem.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych.

Hamacie aktywności CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) w leczeniu skojarzonym może zwiększać stężenia w osoczu substancji czynnych, które są metabolizowane przez CYP3A4. Ogólna ekspozycja na substraty CYP3A4 przyjmowane doustnie może wzrosnąć około 3-krotnie podczas trzydniowego leczenia lekiem Emend®; zakłada się, że wpływ aprepitantu na stężenia w osoczu substratów CYP3A4 podawanych dożylnie będzie mniej wyrażony. Emend® nie powinien być stosowany jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem. Hamowanie aktywności CYP3A4 przez aprepitant może prowadzić do wzrostu stężeń w osoczu tych substancji czynnych, co potencjalnie może powodować rozwój poważnych lub zagrażających życiu reakcji. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Emend® z substancjami czynnymi podawanymi doustnie i metabolizowanymi głównie przez CYP3A4, które mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak cyklosporyna, tachrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanil, dierytromina, ergotamina, fentanil i chinidyna.

Kortykosteroidy

Deksametazon. W połączeniu z lekiem Emend® w dawkach 125 mg/80 mg dawkę doustną deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu stosowaną w badaniach klinicznych profilaktyki nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (NWC) dobierano z uwzględnieniem interakcji substancji czynnych. Emend® stosowany w dawce 125 mg w połączeniu z doustnym deksametazonem w dawce 20 mg w dniu 1 oraz Emend® w dawce 80 mg w połączeniu z doustnym deksametazonem w dawce 8 mg w dniach 2–5 zwiększał pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) deksametazonu (substratu CYP3A4) 2,2-krotnie w dniach 1 i 5.

Metyprednizolon. W połączeniu z lekiem Emend® w dawkach 125 mg/80 mg dawkę dożylną metylprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a dawkę doustną metylprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. Emend® stosowany w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3 zwiększał AUC metylprednizolonu (substratu CYP3A4) 1,3-krotnie w dniu 1 i 2,5-krotnie w dniu 3 przy jednoczesnym dożylnym podaniu metylprednizolonu w dawce 125 mg w dniu 1 oraz doustnym przyjmowaniu w dawce 40 mg w dniach 2 i 3.

Podczas długotrwałego leczenia metylprednizolonem AUC metylprednizolonu może obniżać się najpóźniej po 2 tygodniach od rozpoczęcia stosowania leku Emend® z powodu działanie indukującego aprepitantu na CYP3A4. Oczekuje się, że ten efekt będzie bardziej wyrażony przy doustnym stosowaniu metylprednizolonu.

Leki przeciwnowotworowe

Podczas badań farmakokinetycznych Emend® stosowany w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3 nie wpływał na farmakokinetykę doksorubicyny podawanej dożylnie w dniu 1 lub winorelbiny podawanej dożylnie w dniu 1 lub 8. Ponieważ wpływ leku Emend® na farmakokinetykę doustnych substratów CYP3A4 jest silniejszy niż wpływ na farmakokinetykę dożylnych substratów CYP3A4, nie można wykluczyć interakcji z lekami przeciwnowotworowymi podawanymi doustnie i metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Zaleca się zachować ostrożność i przeprowadzić dodatkową kontrolę u pacjentów przyjmujących leki metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki neurotoksyczności (potencjalna reakcja niepożądana ifosfamidu) przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu i ifosfamidu.

Immunosupresanty

Podczas trzydniowego cyklu leczenia NWC oczekuje się tymczasowego umiarkowanego wzrostu, po którym następuje niewielkie zmniejszenie ekspozycji immunosupresantów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, tachrolimus, ewerolimus i sirolimus). Ze względu na krótki trzydniowy cykl leczenia oraz ograniczone zależne od czasu zmiany ekspozycji, nie zaleca się zmniejszania dawki immunosupresantów podczas trzydniowego leczenia skojarzonego z lekiem Emend®.

Midazolam

Należy wziąć pod uwagę potencjalne efekty podwyższonych stężeń w osoczu midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z lekiem Emend® (125 mg/80 mg).

Emend® zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 2,3-krotnie w dniu 1 i 3,3-krotnie w dniu 5 przy jednoczesnym przyjmowaniu jednorazowej doustnej dawki midazolamu 2 mg w dniach 1 i 5 podczas cyklu leczenia lekiem Emend® w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2–5.

Podczas przeprowadzania innego badania z dożylnym podaniem midazolamu Emend® przyjmowano w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3, a midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem trzydniowego cyklu leczenia lekiem Emend® oraz w dniach 4, 8 i 15. Emend® zwiększał AUC midazolamu o 25% w dniu 4 i zmniejszał AUC midazolamu o 19% w dniu 8 oraz o 4% – w dniu 15. Uważano, że te efekty nie miały znaczenia klinicznego.

Podczas przeprowadzania innego badania z dożylnym i doustnym stosowaniem midazolamu Emend® przyjmowano w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3 wraz z ondansetronem w dawce 32 mg w dniu 1, deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 1 oraz 8 mg/dobę w dniach 2–4. Ta kombinacja (tj. Emend®, ondansetron i deksametazon) zmniejszała AUC midazolamu o 16% w dniu 6, o 9% w dniu 8, o 7% w dniu 15 i o 17% w dniu 22. Uważano, że te efekty nie miały znaczenia klinicznego.

Przeprowadzono dodatkowe badanie z dożylnym podaniem midazolamu i leku Emend®. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg godzinę po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki leku Emend® 125 mg. AUC midazolamu w osoczu zwiększała się 1,5-krotnie. Uważano, że ten efekt nie miał znaczenia klinicznego.

Indukcja

Jako słaby induktor CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidacji, aprepitant może obniżać stężenia w osoczu substratów wydalanych tymi drogami w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Ten efekt może pojawiać się dopiero po zakończeniu leczenia lekiem Emend®. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 indukcja jest tymczasowa, osiągając maksymalny efekt 3–5 dni po zakończeniu trzydniowego leczenia lekiem Emend®. Ten efekt utrzymuje się przez kilka dni, po czym stopniowo słabnie i nie ma znaczenia klinicznego po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia lekiem Emend®. Obserwuje się również słabe indukowanie glukuronidacji przy doustnym przyjmowaniu 80 mg aprepitantu przez 7 dni. Brak informacji o wpływie na CYP2C8 i CYP2C19. Zaleca się ostrożne stosowanie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP2C9 w tym okresie.

Warfaryna. U pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną, podczas leczenia lekiem Emend® oraz przez 2 tygodnie po każdym trzydniowym cyklu leku Emend® stosowanego w celu profilaktyki nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią, należy przeprowadzać ścisłą kontrolę czasu protrombinowego (INR). Po przyjęciu jednorazowej dawki 125 mg leku Emend® w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3 przez zdrowych ochotników ze stabilizowanym stałą dawką warfaryny, nie obserwowano wpływu leku Emend® na AUC osoczowych R(+) lub S(-) warfaryny oznaczonych w dniu 3; jednak zaobserwowano 34% spadek minimalnego stężenia S(-) warfaryny (substratu CYP2C9), towarzyszący 14% spadkowi INR po 5 dniach od zakończenia stosowania leku Emend®.

Tolbutamid. Emend®, przyjmowany w dawce 125 mg w dniu 1 oraz 80 mg/dobę w dniach 2 i 3, zmniejszał AUC tolbutamidu (substratu CYP2C9) o 23% w dniu 4, o 28% w dniu 8 i o 15% w dniu 15 przy doustnym przyjmowaniu jednorazowej dawki tolbutamidu 500 mg przed zastosowaniem trzydniowego cyklu leku Emend® oraz w dniach 4, 8 i 15.

Środki antykoncepcyjne hormonalne

Podczas i przez 28 dni po zastosowaniu leku Emend® skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych może być obniżona. Podczas leczenia lekiem Emend® oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce leku Emend® należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji. W trakcie badania klinicznego stosowano jednorazowe dawki doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynylestradiol i noretynodron od dnia 1 do 21 wraz z lekiem Emend®, przyjmowanym w dawce 125 mg w dniu 8 oraz 80 mg/dobę w dniach 9 i 10 wraz z dożylnym ondansetronem w dawce 32 mg w dniu 8 i doustnym deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 8 oraz 8 mg/dobę w dniach 9, 10 i 11. Od dnia 9 do 21 w tym badaniu obniżenie minimalnych stężeń etynylestradiolu osiągnęło 64%, a obniżenie minimalnych stężeń noretynodronu osiągnęło 60%.

Antagoniści 5-HT3. W badaniach klinicznych interakcji aprepitant nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynny metabolit dolasetronu).

Wpływ innych leków na farmakokinetykę aprepitantu.

Należy ostrożnie stosować Emend® jednocześnie z substancjami czynnymi, które hamują aktywność CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klaritromycyna, telitromycyna, nefastodon i inhibitory proteaz), ponieważ oczekuje się, że taka kombinacja spowoduje wzrost stężeń aprepitantu w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Emend® z substancjami czynnymi, które silnie indukują aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ taka kombinacja prowadzi do obniżenia stężeń aprepitantu w osoczu, co może powodować zmniejszenie skuteczności leku Emend®. Jednoczesne stosowanie leku Emend® z lekami roślinnymi zawierającymi naparstnicę (Hypericum perforatum) nie jest zalecane.

Ketokonazol.

Po przyjęciu jednorazowej dawki aprepitantu 125 mg w dniu 5 10-dniowego cyklu leczenia ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) w dawce 400 mg/dobę AUC aprepitantu wzrastała około 5-krotnie, a średni okres półwytrącania aprepitantu wzrastał około 3-krotnie.

Ryfampicyna.

Po przyjęciu aprepitantu w jednorazowej dawce 375 mg w dniu 9 14-dniowego cyklu leczenia ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) w dawce 600 mg/dobę AUC aprepitantu zmniejszała się o 91%, a średni okres półwytrącania zmniejszał się o 68%.

Dyltiazem.

U pacjentów z umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym stosowanie aprepitantu w dawce 230 mg raz dziennie w połączeniu z dyltiazemem w dawce 120 mg trzy razy dziennie przez 5 dni zwiększa AUC aprepitantu dwukrotnie i jednocześnie zwiększa AUC dyltiazemu 1,7-krotnie. Takie działanie farmakokinetyczne nie wpływa na EKG, częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze, z wyjątkiem zmian spowodowanych działaniem dyltiazemu stosowanego oddzielnie.

Paroksetyna.

Wspólne stosowanie aprepitantu w dawce 85 mg lub 170 mg z paroksetyną w dawce 20 mg raz dziennie zmniejsza AUC zarówno aprepitantu, jak i paroksetyny o około 25% oraz Cmax o około 20%.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenci z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Dane są ograniczone w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby; brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Preparat Emend® należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Interakcje pośredniczone przez CYP3A4.

Preparat Emend® należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki metabolizowane głównie przez system CYP3A4 i mające wąski zakres terapeutyczny, takie jak cyklosporyna, tarkolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanil, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl i chinidyna (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność przy współistniejącym stosowaniu z irynotekanem, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do zwiększenia toksyczności.

Jednoczesne stosowanie preparatu Emend® z alkaloidami spżężu, będącymi substratami CYP3A4, może prowadzić do wzrostu stężenia tych substancji czynnych we krwi. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko działania toksycznego związanego ze stosowaniem alkaloidów spżężu.

Należy unikać współstosowania preparatu Emend® z substancjami czynnymi silnie indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ taka kombinacja prowadzi do obniżenia stężenia aprapitantu we krwi (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie zaleca się współstosowania preparatu Emend® z lekami roślinnymi zawierającymi naparstnicę (Hypericum perforatum).

Należy stosować Emend® z ostrożnością jednocześ­nie z substancjami czynnymi, które hamują aktywność CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteaz), ponieważ przewiduje się, że taka kombinacja spowoduje wzrost stężenia aprapitantu we krwi (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9). Wspólne stosowanie preparatu Emend® z warfaryną prowadzi do skrócenia czasu protrombinowego, wyrażonego jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR). U pacjentów otrzymujących stałą terapię warfaryną należy dokładnie monitorować INR podczas leczenia preparatem Emend® oraz przez 2 tygodnie po każdym trzydniowym cyklu leczenia preparatem Emend® stosowanym w celu zapobiegania nudności i wymiotom wywołanym chemioterapią (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami zapobiegającymi ciąży. Podczas i przez 28 dni po zastosowaniu preparatu Emend® skuteczność hormonalnych środków zapobiegających ciąży może się zmniejszać. Podczas leczenia preparatem Emend® oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce preparatu Emend® należy stosować alternatywne dodatkowe niel hormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancje pomocnicze. Emend® zawiera sacharozę. Dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja fruktozy, zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomalatazy, nie powinni stosować tego leku.

Sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza, że można go uznać za praktycznie „niezawierający sodu”.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może się zmniejszać podczas i przez 28 dni po zastosowaniu preparatu Emend®. Podczas leczenia preparatem Emend® oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce preparatu Emend® należy stosować alternatywne dodatkowe niel hormonalne metody antykoncepcji.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania aprapitantu w okresie ciąży. Możliwość toksyczności rozrodczej aprapitantu nie została w pełni ustalona, ponieważ poziomy ekspozycji przekraczające ekspozycję terapeutyczną u ludzi przy zastosowaniu dawki 125 mg/80 mg nie mogą być osiągnięte w badaniach na zwierzętach. Badania te nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród lub rozwój poporodowy. Potencjalny wpływ regulacji neurokinin na funkcję rozrodczą jest nieznany. Preparatu Emend® nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności.

Karmienie piersią. Aprapitant przenika do mleka u karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy preparat przenika do mleka matki, dlatego w trakcie leczenia preparatem Emend® karmienie piersią nie jest zalecane.

Plodność. Możliwość wpływu aprapitantu na płodność nie została w pełni zbadana, ponieważ poziomy ekspozycji przekraczające ekspozycję terapeutyczną u ludzi nie mogą być osiągnięte w badaniach na zwierzętach. Badania dotyczące płodności nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego niekorzystnego wpływu na kopulację, płodność, rozwój embrionu/płodu oraz liczbę plemników i ich ruchliwość.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparat Emend® może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Po zastosowaniu preparatu mogą wystąpić zawroty głowy i zwiększona zmęczalność.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułkę należy połykać całą.

Emend® można przyjmować z posiłkiem lub bez niego.

Emend® stosuje się przez 3 dni jako część schematu obejmującego kortykosteroid i antagonistę 5-HT3. Zalecana dawka leku Emend® to 125 mg doustnie (p.o.) godzinę przed chemioterapią (w 1. dniu) oraz 80 mg raz na dobę rano w 2. i 3. dniu.

Poniższe schematy leczenia zaleca się w celu zapobiegania nudności i wymiotom związanym z ematogenną chemioterapią przeciwnowotworową.

Zabieg chemioterapii z wysokim ryzykiem emetycznym

Deksametazon należy stosować 30 minut przed chemioterapią w 1. dniu oraz rano od 2. do 4. dnia. Dawkę deksametazonu dobrano z uwagi na interakcje leków.

Kurs dla chemioterapii o umiarkowanym ryzyku emetycznym

Deksa­metazon należy stosować 30 minut przed chemioterapią w 1. dniu. Dawkę deksametazonu dobrano z uwzględnieniem interakcji leków.

Dane dotyczące skuteczności kombinacji z innymi kortykosteroidami i antagonistami 5-HT3 są ograniczone. Dodatkowe informacje dotyczące stosowania jednoczesnego z kortykosteroidami znajdują się w punkcie „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”. Należy zapoznać się z instrukcją antagonisty 5-HT3 stosowanego jednoczesnie.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Płeć. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek ani u pacjentów z nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie trzeba dostosowywać dawki. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby są ograniczone, a informacje dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby są niedostępne. Aprepitant należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Emend® u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych, dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u tych pacjentów.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku Emend® i zastosować ogólną terapię wspomagającą oraz zapewnić monitorowanie. Ze względu na działanie przeciwwymiotne aprapitantu leki wywołujące wymioty będą nieskuteczne. Aprepitant nie jest usuwany podczas hemodializy.

Niepożądane działania

U pacjentów leczonych apropitantem podczas chemioterapii o wysokim ryzyku emetogennym najczęściej występujące niepożądane działania wywołane lekiem to: zespół rzęskowy (4,6%), podwyższenie poziomu ALT (2,8%), dyspepsja (2,6%), zaparcie (2,4%), ból głowy (2,0%), zmniejszenie apetytu (2,0%). Najczęstszym niepożądanym działaniem związanym z lekiem, o którym najczęściej zgłaszano podczas terapii apropitantem podczas chemioterapii u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem emetogennym, była zwiększona zmęczliwość (1,4%).

Poniżej wymienione niepożądane działania obserwowano w analizie skumulowanej badań chemioterapii o wysokim lub umiarkowanym stopniu emetogennym częściej u pacjentów otrzymujących apropitant niż u pacjentów otrzymujących standardowe leczenie, a także w okresie użytkowania po wyjściu na rynek.

Częstotliwość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznana (częstotliwość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

*Nudota i wymioty były parametrami skuteczności w pierwszych 5 dniach po leczeniu przeciwnowotworowym i uwzględniano je jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.

Charakter działań niepożądanych pojawiających się w wielokrotnych cyklach (do 6 cykli) chemioterapii był podobny do tego obserwowanego w cyklu pierwszym.

W dodatkowym badaniu kontrolowanym aktywnie u 1169 pacjentów otrzymujących aperitant i chemioterapię o wysokim stopniu emetogennym profil działań niepożądanych był ogólnie podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach chemioterapii o wysokim stopniu emetogennym przy stosowaniu aperitantu.

Badania nie-NBŚX

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę 40 mg aperitantu w celu leczenia nudności i wymiotów popołożeniowych, częściej niż przy stosowaniu ondansetronu: ból w górnej części brzucha, patologiczne szmery jelitowe, zaparcie*, dysartria, duszność, hipestezja, bezsenność, mioza, nudności, zaburzenia czuciowe, dyskomfort w żołądku, częściowe niedrożność jelita*, zmniejszenie ostrości wzroku, chrypka.

* Zgłaszane u pacjentów przyjmujących aperiant w wysokich dawkach.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu chronionym przed wilgocią, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Opakowanie kombi po 3 kapsułki; po 1 kapsułce 125 mg + 2 kapsułki 80 mg w blistrach w tece kartonowej; po 1 tece kartonowej w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia.