Элюкса

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛЮКСА® (ELUXA)

Состав:

действующее вещество: apixaban;

1 таблетка содержит 2,5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая силлицинированная, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry II Yellow 85F220087 (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические лекарственные средства.

Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха, предназначенным для перорального применения. Для антихромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также угнетает активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. Благодаря подавлению фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антихромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при применении в дозах, которые не нарушали процессы гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (подавление фактора Xa). В результате подавления фактора Ха апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свёртывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих тест-систем для выявления подавления активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных тест-систем различались. Данные клинических исследований имеются только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin. Активность в отношении подавления фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь имеет приближённый к линейному характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме крови. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее чем 1,6-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с фибрилляцией предсердий без клапанных поражений (ФП), которым апиксабан применяли для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым апиксабан применяли для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении подавления фактора Ха

Таблица 1

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 р. д. – 2 раза в сутки.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке или неотложном хирургическом вмешательстве), можно использовать калиброванный метод количественного определения активности ингибирования фактора Xa.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭп) при эндопротезировании коленного или тазобедренного сустава.

Клиническая программа по изучению апиксабана была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводится плановая замена тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8464 пациента были рандомизированы в двух основных двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабана перорально дважды в сутки (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки (4228 пациентов). В общую выборку входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабаном), 1004 пациента с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабаном), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг/м² (из них 743 в группе лечения апиксабаном) и 415 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабаном).

В исследовании ADVANCE-3 участвовало 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовало 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали либо 2,5 мг апиксабана перорально дважды в сутки (п/о 2 р. д.), либо 40 мг эноксапарина 1 раз в сутки подкожно (п/ш 1 р. д.). Первую дозу апиксабана применяли через 12–24 часа после операции, тогда как эноксапарин начинали вводить за 9–15 часов до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32–38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 – в течение 10–14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов, участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, у 46 % пациентов была гипертензия, у 10 % — гиперлипидемия, у 9 % — диабет, а у 8 % — атеросклероз коронарных сосудов.

Апиксабан статистически значимо обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединённая конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей летальности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединённая конечная точка для показателей проксимального ТГВ, нелетальной эмболии лёгочной артерии и летальных случаев, связанных с развитием венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп — плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2).

Результаты оценки эффективности в основных исследованиях фазы III

Таблица 2

У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабана или 40 мг эноксапарина, наблюдалась схожая частота таких конечных точек безопасности, как серьёзное кровотечение, объединённая конечная точка серьёзного и клинически значимого незначительного кровотечения (КЗНК), а также конечная точка всех кровотечений. Все критерии кровотечений включали кровотечение из места хирургического вмешательства.

В исследованиях II и III фаз с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного сустава, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонения показателей трансаминаз (например, уровня аланинаминотрансферазы), у пациентов в группе лечения апиксабаном была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.

Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабаном в течение запланированного периода лечения было зарегистрировано 4 случая лёгочной эмболии против нуля случаев в группе лечения эноксапарином. Объяснить такое увеличение числа случаев лёгочной эмболии невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с ФП.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23 799 пациентов, из которых 11 927 — в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА);
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE в общей сложности было рандомизировано 18 201 пациент; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (4,7 %) по 2,5 мг 2 раза в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МНО в диапазоне 2,0–3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников составлял 69,1 года, средний индекс CHADS2 — 2,1. В анамнезе у 18,9 % пациентов был инсульт или ТИА.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 3) по сравнению с применением варфарина.

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE

Таблица 3

У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени (%), в течение которого МНО находилось в пределах 2,0–3,0 при применении препарата в терапевтическом окне, составила 66 %.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и варфарина составило 0,73 (95 % ДИ 0,38; 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей летальности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля общей ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей летальности также была получена статистически значимая преимущество (см. таблицу 4). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином в отношении общей летальности уменьшались.

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Таблица 4

*Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8 % при применении апиксабана и 2,6 % при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ТИА и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76 % в год при применении апиксабана и 0,86 % в год при применении варфарина.

Показатель частоты сильных кровотечений в предварительно выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ТИА и диабета) согласовывался с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

В целом в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К (АВК). Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки (или для некоторых пациентов (6,4 %) по 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой (АСК). АСК применяли один раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %). Дозу определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,9 года, средний индекс CHADS2 — 2,0. 13,6 % пациентов ранее перенесли инсульт или ТИА.

К причинам невозможности применения терапии АВК обычно относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней МНО в требуемый срок (42,6 %), отказ пациента от лечения АВК (37,4 %), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение АВК (21,3 %), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению АВК (15 %) и сложность/прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случае необходимости немедленной коррекции дозы (11,7 %).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5 % при применении апиксабана и 1,3 % при применении АСК. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически значимое преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточнённого) или системной эмболии (см. таблицу 5) по сравнению с применением АСК.

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES

Таблица 5

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную ошибку I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически значимой разницы в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и АСК не было.

Пациенты с НФП с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

В исследовании AUGUSTUS — открытое рандомизированное контролируемое исследование с факториальным дизайном 2×2 — было включено 4614 пациентов с НФП, у которых был ОКС (43 %) и/или проведено ЧКВ (56 %). Все пациенты получали базовую терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3 %), назначенный в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациенты в течение 14 дней после ОКС и/или ЧКВ были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 5 мг дважды в сутки (2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 10 % получали пониженную дозу) или ВАК и АСК (81 мг один раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составил 69,9 года, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения ВАК, доля времени в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО 2–3) составила 56 %, при этом 32 % имели время ниже ВТД и 12 % — выше ВТД.

Первичной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности, а первичной конечной точкой — большая или небольшая клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и ВАК первичная конечная точка — большая или небольшая клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и ВАК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58, 0,82, двустороннее р<0,0001 для не меньшей эффективности и р<0,0001 для большей эффективности). Для ВАК дополнительный анализ с использованием подгрупп ВТД показал, что наивысшая частота кровотечений была связана с наименьшим квартилем ВТД. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана и ВАК в подгруппе с наивысшим квартилем ВТД.

При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка — массивная или немассивная клинически значимая кровоточивость по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 367 (16,1 %) и 204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58, 2,23, двустороннее р<0,0001).

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большая или небольшая клинически значимая кровоточивость возникала у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение ВАК, большая или небольшая клинически значимая кровоточивость возникала у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с ВАК комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и ВАК. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и ВАК.

При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводится кардиоверсия

EMANATE — открытое многоцентровое исследование, в котором приняли участие 1500 пациентов с НФП, которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым планировалась кардиоверсия.

Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1:1 в группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или ВАК для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после приема не менее 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (или по 2,5 мг дважды в сутки у отдельных пациентов)* или не ранее чем через 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если необходимо было провести кардиоверсию раньше (* см. раздел «Способ применения и дозы»).

В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или ВАК (n = 747, RR 0,00, 95 % ДИ 0,00, 0,64) наблюдалось 6 (0,80 %) инсультов.

Летальных исходов (без уточнения причины) в группе лечения апиксабаном наблюдалось у 2 пациентов (0,27 %), в группе лечения гепарином и/или ВАК — у 1 пациента (0,13 %). О случаях системной эмболии сообщений не поступало.

Случаи сильных и клинически значимых незначительных кровотечений наблюдались у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или ВАК.

Проведенное исследовательское исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или ВАК во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ)

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми, международными испытаниями с параллельными группами, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО ≥ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составил 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные события ВТЭ.

У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент ВТД показателя МНО 2,0–3,0 составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных случаев, связанных с ВТЭ, при различных значениях ВТД. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95 % ДИ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЭ.

Эффективность апиксабана в начальном курсе лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших препарат для лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95 % ДИ (0,5, 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5, 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, включая классифицированные по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, месту расположения тромба ТГВ, а также предыдущему применению парентерального гепарина, в целом была подобной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности была кровоточивость. В этом исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % ДИ (0,17, 0,55), величина P <0,0001] (см. таблицу 6).

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Таблица 6

Значительные кровотечения и КВНК в любой анатомической области, как правило, были менее частыми в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по шкале ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у 6 пациентов (0,2 %), получавших апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), получавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациента были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг дважды в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу плацебо на 12 месяцев после завершения начального курса антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Из них 836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY перед включением в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и у 91,7 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные события ВТЕ.

В этом исследовании обе дозы апиксабана продемонстрировали статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по первичной конечной точке — симптоматическая рецидивирующая ВТЕ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или смерть от любого происхождения (см. таблицу 7).

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

Таблица 7

¥ Значение p <0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного события – компонента комплексной конечной точки, в отчёт указывали только первое событие (например, если у участника исследования наблюдалась сначала ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчёт вносили только ТГВ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного события, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, включая классифицированные по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности была значительная кровоточивость в течение периода лечения. В этом исследовании частота значимых кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических различий с плацебо. Не было выявлено статистически значимой разницы по частоте возникновения значимых, незначительных кровотечений, КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана по 2,5 мг дважды в сутки и плацебо.

Классифицированная по системе ISTH значительная желудочно-кишечная кровоточивость наблюдалась у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, не наблюдалась ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и была отмечена у 1 пациента (0,1 %), принимавшего плацебо.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательное представление результатов исследований применения апиксабана с участием пациентов, относящихся к одной или более подгруппам пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём с пищей не влияет на AUC или Cmax апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или независимо от приёма пищи.

При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ≥ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и вариабельностью между множеством участников в пределах ~30 % КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с применением 2 целых таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельчённой таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора декстрозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана по 5 мг.

С учётом прогнозируемого фармакокинетического профиля апиксабана, имеющего пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови у людей составляет приблизительно 87 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Приблизительно 25 % введённой в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причём большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает приблизительно 27 % общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, а период полувыведения приблизительно равен 12 часам.

Основными путями биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизме препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основной циркулирующей соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков Р-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация апиксабана в плазме крови по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и степенью ингибирования фактора Ха.

Нарушение функции печени.

В исследовании, где 8 участников с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Child–Pugh с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Child–Pugh с индексом 7 (n=6) и 8 (n=2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы апиксабана (5 мг) не изменялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности ингибирования фактора Ха и изменения МНО были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдалась более высокая концентрация препарата в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше приблизительно на 32 % и без изменений Cmax.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был приблизительно на 18 % выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с различной массой тела при массе тела свыше 120 кг экспозиция снижалась приблизительно на 30 % по сравнению с таковой при нормальной массе (65–85 кг), а при массе тела ниже 50 кг было характерно увеличение экспозиции приблизительно на 30 %.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь.

Фармакокинетический/фармакодинамический (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность в отношении ингибирования фактора Ха, МНО, ПЧ, аЧТЧ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью ингибирования фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленных у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывалось с показателями у здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по эндопротезированию коленного или тазобедренного сустава.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение глубокого венозного тромбоза (ГВТ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ГВТ и ТЭЛА у взрослых (информация по пациентам с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.

Патология или состояние, сопровождающиеся высоким риском сильного кровотечения (например, текущая или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно проведенные операции на головном или спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением специфических случаев замены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции при лечении фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Препарат Элюкса® не рекомендуется назначать пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, не являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут менее выраженно повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с веществами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг 1 раз в сутки), являющийся умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Кларитромицин (500 мг дважды в сутки), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощного индуктора CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана примерно на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных индукторов CYP3A4 и Р-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами. Однако при профилактике ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактике инсультов и системной эмболии у пациентов с НФП, а также профилактике рецидивов ГВТ и ТЭЛА пациентам, одновременно получающим терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ГВТ и ТЭЛА у пациентов, одновременно получающих системную терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть снижена (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В связи с увеличением риска кровотечения одновременное применение любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных случаев замены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции при лечении фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект по активности фактора анти-Xa.

При одновременном применении апиксабана и АСК (325 мг 1 раз в сутки) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг АСК 1 раз в сутки, или с прасугрелем (начальная доза — 60 мг, последующая доза — 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПЧ, МНС и аЧТС) соответствовало эффектам апиксабана как монотерапии.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором Р-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена на агрегацию тромбоцитов, обусловленный влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Препарат Элюкса® следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВП, АСК и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечения, их одновременное применение с препаратом Элюкса® не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. После последующего одновременного приема двух лекарственных средств средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15 % и 18 % соответственно по сравнению с монотерапией. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты.

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие ингибирующего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC₅₀ > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (IC₅₀ > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Следовательно, считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан существенно не ингибирует активность Р-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов, опосредованный Р-gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особенности применения.

Риск кровотечения.

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Элюкса®, требуют тщательного наблюдения с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. При возникновении тяжелого кровотечения применение лекарственного средства Элюкса® следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровня экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке или неотложном хирургическом вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom® (см. раздел «Фармакодинамика»).

Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свёртывание крови.

В связи с увеличением риска кровотечения одновременное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение лекарственного средства Элюкса® одновременно с антиагрегантами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно получают лечение СИОЗС или ИОЗСН или НПВП, включая АСК.

После хирургического вмешательства не рекомендуется одновременное назначение апиксабана с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антиагрегантной терапии, перед началом комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК повышало риск развития тяжелого кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, — с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а риск, связанный с варфарином, — с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании одновременное применение двойной антиагрегантной терапии было ограничено (2,1 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий и/или подвергшиеся ЧКВ с запланированным периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или ВАК) в течение 6 месяцев. Одновременный прием АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям ISTH на 16,4–33,1 % в год (см. раздел «Фармакодинамика»).

В ходе клинического исследования с участием пациентов высокой группы риска после перенесённого ИМ без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших АСК или комбинацию АСК и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным увеличением риска тяжелых кровотечений по классификации ISTH — 5,13 % в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04 % в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Элюкса® не изучались у пациентов с искусственным клапаном сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом.

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трем маркерам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией ВАК.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение лекарственным средством Элюкса® следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур со средним или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, при которых риск развития кровотечения является неприемлемым.

Лечение лекарственным средством Элюкса® следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с низким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время проведения которых возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для данной области или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие предосторожности, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение лекарственным средством Элюкса® как можно быстрее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам, проходящим катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение лекарственным средством Элюкса® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Временное прекращение лечения препаратом.

Прекращение лечения антикоагулянтами (включая апиксабан) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерывов в лечении, а в случае, когда лечение необходимо временно прекратить (по любой причине), следует как можно быстрее возобновить прием препарата.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.

При применении нейроаксиальной (спинальной или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антиагрегантами в целях профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться при использовании постоянных катетеров в послеоперационный период или одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на процессы свёртывания крови. Постоянный эпидуральный или субарахноидальный катетер необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приема первой дозы лекарственного средства Элюкса®. Также риск может увеличиваться вследствие травматичной или многократной эпидуральной или спинальной пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, нарушение функций кишечника или мочевого пузыря). При появлении у пациента признаков неврологических нарушений необходимо срочно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальным вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или планируемых к получению антикоагулянтов в целях профилактики образования тромбов.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с постоянными субарахноидальными или эпидуральными катетерами отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабана и удалением катетера в 20–30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить не менее одной дозы апиксабана. Следующую дозу препарата можно применять не ранее чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в отношении всех новых антикоагулянтных препаратов, опыт применения апиксабана пациентам с нейроаксиальной блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабана этим пациентам требует особой осторожности.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой, или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия.

Лекарственное средство Элюкса® не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой или пациентам, которым может быть проведён тромболизис или легочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабана при указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Эффективность и безопасность апиксабана в лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл) у пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечения. Для профилактики ВТЕ при плановой операции эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, у которых имеются нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, необходимо применять дозу апиксабана — 2,5 мг дважды в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может увеличиваться риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Также лекарственное средство Элюкса® в сочетании с АСК следует с осторожностью применять для лечения пациентов пожилого возраста из-за повышенного риска кровотечения.

Масса тела.

Сниженная масса тела (< 60 кг) повышает риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Лекарственное средство Элюкса® противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлду–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим ВГН в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственное средство Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp).

Лекарственное средство Элюкса® не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабана (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение лекарственного средства Элюкса® и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяют нижеследующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ВТЕ при плановой операции эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Хирургическое лечение перелома бедра.

Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабана пациентам, проходящим хирургическое лечение перелома бедра, не проводились. Таким образом, применение препарата таким пациентам не рекомендуется.

Лабораторные показатели.

Результаты анализов свёртывания крови (например, ПВ, МНО и АЧТВ) изменяются в соответствии с ожиданиями в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными (см. раздел «Фармакодинамика»).

Информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство Элюкса® содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на репродуктивную функцию. Апиксабан не рекомендуется назначать в период беременности.

Период кормления грудью. В настоящее время неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых и младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апиксабаном.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым напрямую вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Элюкса® не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Лекарственное средство Элюкса® применять перорально, запивая водой, во время еды или натощак.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки лекарственного средства Элюкса® можно измельчить и суспендировать в воде, 5 % водном растворе декстрозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого препарат сразу применить перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки лекарственного средства Элюкса® можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5 % водном растворе декстрозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Элюкса® в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5 % водном растворе декстрозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов.

Дозировка.

Профилактика венозной тромбоэмболии при плановой замене коленного или тазобедренного сустава.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса® составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Первую дозу следует принять через 12–24 часа после операции.

Выбирая время для первого введения препарата в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала применения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.

Для пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32–38 дней, а для пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава — 10–14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса® составляет 5 мг перорально дважды в сутки.

Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и как минимум двумя из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса® составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки.

Лечение следует проводить в течение длительного периода времени.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса® для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально дважды в сутки в течение первых 7 дней, максимальная суточная доза — 20 мг. Затем препарат применять в дозировке 5 мг перорально дважды в сутки, максимальная суточная доза — 10 мг. Согласно действующим медицинским рекомендациям, краткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать преходящие факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза лекарственного средства Элюкса® для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки, максимальная суточная доза — 5 мг. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения лекарственным средством Элюкса® в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом (см. также «Фармакодинамика»).

Продолжительность общего курса лечения определяет врач индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск приёма дозы.

Если приём препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять лекарственное средство Элюкса® и продолжать лечение в обычном режиме дважды в сутки.

Замена препаратов.

Переход с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приёма следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Переход с лечения антагонистами витамина К на лечение лекарственным средством Элюкса®.

При переходе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение лекарственным средством Элюкса® следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение лекарственным средством Элюкса®, когда международное нормализованное отношение будет < 2,0.

Переход с лечения лекарственным средством Элюкса® на лечение антагонистами витамина К.

Переводя пациентов с лечения лекарственным средством Элюкса® на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать приём лекарственного средства Элюкса® не менее 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приёма апиксабана и антагониста витамина К перед приёмом следующей дозы лекарственного средства Элюкса® определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение лекарственным средством Элюкса® и антагонистом витамина К следует продолжать, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровня ≥ 2,0.

Нарушение функции почек.

По поводу пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации:

• для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»);
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) применяют следующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»):

• для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана — по 2,5 мг дважды в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени.

Лекарственное средство Элюкса® противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по классификации Child–Pugh); таким пациентам коррекция дозы препарата не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственное средство Элюкса® следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени.

Масса тела.

Профилактика венозной тромбоэмболии при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Профилактика венозной тромбоэмболии при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациенты, проходящие катетерную абляцию

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Пациенты с НФП, которым необходимо провести кардиоверсию, могут начинать или продолжать приём апиксабана.

У пациентов, которые ранее не получали антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальная эхокардиография (TEE) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата дважды в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), дозу необходимо снизить до 2,5 мг апиксабана дважды в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз).

Если необходима кардиоверсия, перед приёмом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг дважды в сутки. Режим дозирования необходимо снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан в соответствии с назначением. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать в соответствии с установленными рекомендациями по применению антикоагулянтов пациентам, проходящим процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендуемой дозе пациентам с НФП в комбинации с антиагрегантами — пациентам с ОКС и/или тем, кто подвергается ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Элюкса® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка апиксабана может привести к увеличению риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть возможность начала соответствующего лечения, например, проведение хирургического гемостаза, переливание свежей замороженной плазмы или применение нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг дважды в сутки в течение 7 дней или 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных явлений.

У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 и 6 часов после приёма 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приёма апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часов соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приёма этого препарата.

Для нейтрализации при необходимости антикоагуляции при кровотечении, угрожающем жизни, или неконтролируемом кровотечении существует нейтрализующее лекарственное средство ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Также можно рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIа. Обратимость фармакодинамических эффектов лекарственного средства Элюкса®, подтверждённая изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентратом 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрату 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших лекарственное средство Элюкса®, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14 % у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Побочные реакции.

Безопасность апиксабана изучали в ходе 7 клинических исследований фазы III с участием более чем 21 000 пациентов: более 5 000 пациентов в исследованиях ВТЭп, более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составляла 20 дней, 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, ушиб, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены ниже).

В ходе исследований ВТЭп в целом у 11 % пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в исследованиях сравнения апиксабана и эноксапарина составляла 10 % в группе апиксабана.

В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с АСК. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,76 %/год. Частота значимых внутренних глазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,18 %/год.

В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата для профилактики ВТЭ, НФП, для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — часто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); тромбоцитопения — часто (ВТЭл), нечасто (ВТЭп, НФП*).

Расстройства иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек и анафилаксия — нечасто (НФП*, ВТЭл), редко (ВТЭп); зуд — нечасто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл (в исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались));

ангионевротический отек — неизвестно (ВТЭп, НФП*, ВТЭл).

Со стороны нервной системы: кровоизлияние в мозг† — нечасто (НФП*), редко (ВТЭл), неизвестно (ВТЭп).

Со стороны органов зрения: кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальные кровоизлияния) — часто (НФП*), нечасто (ВТЭл), редко (ВТЭп).

Со стороны сосудистой системы: кровотечения, гематома — часто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); гипотония (в том числе гипотония во время процедур) — часто (НФП*), нечасто (ВТЭп, ВТЭл); внутренее брюшное кровотечение — нечасто (НФП*), неизвестно (ВТЭп, ВТЭл).

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: кровотечение из носа — часто (НФП*, ВТЭл), нечасто (ВТЭп); кровохарканье — нечасто (НФП*, ВТЭл), редко (ВТЭп); кровотечения из дыхательных путей — редко (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота — часто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); желудочно-кишечное кровотечение — часто (НФП*, ВТЭл), нечасто (ВТЭп); гематохезия — нечасто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл);

геморроидальные кровотечения — нечасто (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп); кровотечения из полости рта — часто (ВТЭл), нечасто (НФП*), неизвестно (ВТЭп); кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен — часто (НФП*, ВТЭл), редко (ВТЭп); кровотечение в забрюшинное пространство — редко (НФП*), неизвестно (ВТЭп, ВТЭл).

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови — нечасто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — часто (НФП*, ВТЭл), нечасто (ВТЭп); повышение уровня АЛТ — часто (ВТЭл), нечасто — (ВТЭп, НФП*).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь на коже — часто (ВТЭл), нечасто (НФП*), неизвестно (ВТЭп); алопеция — нечасто (НФП*, ВТЭл), редко (ВТЭп); мультиформная эритема — очень редко (НФП*), неизвестно (ВТЭп, ВТЭл); кожный васкулит — неизвестно (ВТЭп, НФП*, ВТЭл).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: кровоизлияние в мышцы — нечасто (ВТЭл), редко (ВТЭп, НФП*).

Расстройства почек и мочевыделительной системы: гематурия — часто (НФП*, ВТЭл), нечасто (ВТЭп).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта — часто (ВТЭл), нечасто (ВТЭп, НФП*).

Расстройства общего характера: кровотечение в месте введения препарата — нечасто (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп).

Лабораторные исследования: положительный результат теста на скрытую кровь — нечасто (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп).

Травмы, отравления и осложнения процедур: синяки — часто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); кровянистые выделения из места после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), операционное кровотечение — нечасто (ВТЭп, НФП*, ВТЭл); травматическое кровотечение — нечасто (НФП*, ВТЭл), неизвестно (ВТЭп).

* НФП с одним или несколькими факторами риска;

† Термин «Кровоизлияние в мозг» включает все внутричерепные или внутрипозвоночные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, путаменальные, церебеллярные, интравентрикулярные или субдуральные кровоизлияния).

Применение лекарственного средства Элюкса® может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут варьировать в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.