Eluxa®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELUXA® (ELUXA)

Composición:

Principio activo: apixabán;

1 tableta contiene 2,5 mg de apixabán;

Sustancias auxiliares: lactosa, celulosa microcristalina silicatada, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno: Opadry II Yellow 85F220087 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma redonda, biconvexas, recubiertas con una película de color amarillo marronoso.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antitrombóticos.

Inhibidores directos del factor Xa. Código ATC B01AF02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Apixaban es un inhibidor directo, potente, reversible y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa, diseñado para administración oral. Su acción antitrombótica no requiere antitrombina III. Apixaban inhibe el factor Xa libre y unido al trombo, así como también suprime la actividad de la protrombinasa. Apixaban no afecta directamente la agregación plaquetaria, sino que inhibe de forma indirecta el proceso de agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el factor Xa, apixaban impide la formación de trombina y la formación del coágulo. Estudios preclínicos de apixaban en animales demostraron eficacia en la acción antitrombótica para la prevención del tromboembolismo arterial y venoso con dosis que no alteraron los procesos de hemostasia.

Efectos farmacodinámicos.

La farmacodinámica de apixaban refleja su mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, apixaban aumenta los valores de parámetros como el tiempo de protrombina (TP), la relación internacional normalizada (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT). Los cambios observados en los parámetros de coagulación sanguínea tras la administración de dosis terapéuticas son mínimos y altamente variables, por lo que no se recomienda su uso para evaluar las propiedades farmacodinámicas de apixaban. En los análisis del potencial de trombina, apixaban redujo el potencial trombínico endógeno, un indicador cuantitativo de la generación de trombina en plasma sanguíneo humano.

Apixaban también muestra actividad frente a la inhibición del factor Xa, confirmado por la reducción de la actividad enzimática del factor Xa mediante distintas pruebas comerciales para detectar la inhibición de la actividad del factor Xa, aunque los resultados específicos varían según el método analít游戏副本o. Los datos clínicos disponibles se refieren únicamente al análisis cromogénico Rotachrom® heparin. La actividad frente a la inhibición del factor Xa está relacionada con la concentración plasmática de apixaban. Esta relación es aproximadamente lineal, y la actividad máxima frente a la inhibición del factor Xa se observa al alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de apixaban. La relación entre la concentración plasmática de apixaban y la actividad de inhibición del factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis.

La Tabla 1 muestra la concentración plasmática en estado de equilibrio prevista y la actividad frente a la inhibición del factor Xa para cada indicación. En pacientes tratados con apixaban para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) tras una intervención quirúrgica de reemplazo de rodilla o cadera, se observó menos de 1,6 veces la variación entre los niveles máximos y mínimos. En pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) tratados con apixaban para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas, los resultados indican menos de 1,7 veces la variación entre los niveles máximos y mínimos. En pacientes tratados con apixaban para el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), o para la prevención de recurrencias de TVP y EP, se observó menos de 2,2 veces la variación entre los niveles máximos y mínimos.

Concentración plasmática en estado de equilibrio prevista de apixaban y actividad frente a la inhibición del factor Xa

Tabla 1

* La dosificación para la población se ajustó considerando 2 de los 3 criterios de reducción de la dosis en el estudio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 veces al día.

Aunque el tratamiento con apixibán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixibán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse un método calibrado de cuantificación de la actividad de inhibición del factor Xa.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de la tromboembolia venosa (TEVp) en el caso de prótesis de rodilla o cadera.

El programa clínico con apixibán se diseñó con el objetivo de demostrar la eficacia y seguridad del uso de apixibán para la prevención de la tromboembolia venosa en diferentes grupos de pacientes adultos sometidos a reemplazo programado de cadera o rodilla. En total, 8464 pacientes fueron aleatorizados en dos estudios fundamentales, dobles ciegos y multinacionales, para comparar el uso de 2,5 mg de apixibán por vía oral dos veces al día (4236 pacientes) frente a enoxaparina 40 mg una vez al día (4228 pacientes). El número total incluyó 1262 pacientes de 75 años o más (de los cuales 618 en el grupo de tratamiento con apixibán), 1004 pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) (de los cuales 499 en el grupo de tratamiento con apixibán), 1495 pacientes con índice de masa corporal ≥ 33 kg/m² (de los cuales 743 en el grupo de tratamiento con apixibán) y 415 pacientes con disfunción renal de moderada intensidad (de los cuales 203 en el grupo de tratamiento con apixibán).

En el estudio ADVANCE-3 participaron 5407 pacientes sometidos a reemplazo programado de cadera, y en el estudio ADVANCE-2 participaron 3057 pacientes sometidos a reemplazo programado de rodilla. Los participantes recibieron bien 2,5 mg de apixibán por vía oral dos veces al día (p.o. 2 r. d.), bien 40 mg de enoxaparina una vez al día por vía subcutánea (s.c. 1 r. d.). La primera dosis de apixibán se administró entre 12 y 24 horas después de la cirugía, mientras que la enoxaparina se inició entre 9 y 15 horas antes del comienzo de la cirugía. En el estudio ADVANCE-3, el apixibán y la enoxaparina se administraron durante 32 a 38 días, y en el estudio ADVANCE-2, durante 10 a 14 días.

Según los datos anamnésticos de los 8464 pacientes que participaron en los estudios ADVANCE-3 y ADVANCE-2, el 46 % de los pacientes tenía hipertensión, el 10 % presentaba hiperlipidemia, el 9 % diabetes y el 8 % aterosclerosis de las arterias coronarias.

El apixibán proporcionó una reducción estadísticamente significativa tanto en la tasa del punto final primario (punto final combinado de todos los casos de trombosis venosa y mortalidad total) como en la tasa del punto final «Casos importantes de trombosis venosa» (punto final combinado de trombosis venosa profunda proximal, embolia pulmonar no mortal y muertes relacionadas con trombosis venosa), en comparación con la enoxaparina, en pacientes de ambos grupos: reemplazo programado de cadera y de rodilla (véase la tabla 2).

Resultados de eficacia en los estudios fundamentales de fase III

Tabla 2

En pacientes a los que se administraron 2,5 mg de apixabán o 40 mg de enoxaparina, se observó una frecuencia similar para los siguientes parámetros de seguridad: hemorragia mayor, parámetro combinado de hemorragia mayor y hemorragia clínicamente relevante no mayor (HCRNM), así como el parámetro de todas las hemorragias. Todos los criterios de hemorragia incluyeron sangrado en el sitio quirúrgico.

En los estudios de Fase II y III con participación de pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, la frecuencia total de eventos adversos tales como hemorragia, anemia y alteraciones en los niveles de transaminasas (por ejemplo, niveles de alanina aminotransferasa) fue numéricamente menor en los pacientes del grupo tratado con apixabán en comparación con el grupo tratado con enoxaparina.

Entre los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla, en el grupo tratado con apixabán se registraron 4 casos de embolia pulmonar durante el período planeado de tratamiento, frente a cero casos en el grupo tratado con enoxaparina. No es posible explicar este aumento en el número de casos de embolia pulmonar.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolía sistémica en adultos con FA no valvular.

En el programa clínico (estudio ARISTOTLE: apixabán frente a warfarina y AVERROES: apixabán frente a ácido acetilsalicílico) se aleatorizaron 23 799 pacientes, de los cuales 11 927 pertenecieron al grupo tratado con apixabán. El programa fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolía sistémica en pacientes con FA no valvular y con uno o más factores de riesgo adicionales, a saber:

• antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT);
• edad ≥ 75 años;
• hipertensión arterial;
• diabetes mellitus;
• insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación NYHA).

Estudio ARISTOTLE.

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron en total 18 201 pacientes; los participantes fueron asignados a grupos de tratamiento doble ciego con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes [4,7 %] 2,5 mg dos veces al día, véase la sección «Posología y forma de administración») o warfarina (rango objetivo de INR entre 2,0 y 3,0). Los pacientes recibieron el tratamiento en estudio durante un promedio de 20 meses.

La edad media de los participantes fue de 69,1 años, el índice medio CHADS2 fue de 2,1. Un 18,9 % de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT.

En este estudio, el tratamiento con apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa respecto al parámetro principal de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y embolía sistémica (véase la tabla 3) en comparación con el uso de warfarina.

Eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio ARISTOTLE

Tabla 3

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con warfarina, la mediana del tiempo (%) durante el cual la RNI se mantuvo entre 2,0 y 3,0 dentro de la ventana terapéutica fue del 66 %.

Apixabán mostró una reducción de la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico (en comparación con el tratamiento con warfarina) en distintos niveles del tiempo medio de tratamiento dentro de la ventana terapéutica. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos relativa entre apixabán y warfarina fue de 0,73 (IC del 95 %: 0,38; 1,40).

Los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total se evaluaron mediante una estrategia preespecificada de comprobación jerárquica de hipótesis para controlar el error global de tipo I en el estudio. Para estos principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total también se observó una ventaja estadísticamente significativa (véase la tabla 4). Cuando el control de la RNI era más estricto, la ventaja de apixabán frente a warfarina respecto a la mortalidad total disminuía.

Puntos finales secundarios en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Tabla 4

*Hemorragia mayor, definida según los criterios del Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH).

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8 % con apixabán y del 2,6 % con warfarina.

Los resultados de eficacia en subgrupos preespecificados (incluyendo subgrupos según el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT y diabetes) fueron consistentes con los resultados primarios de eficacia en la población general del estudio.

La frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación ISTH (incluyendo hemorragias del tracto gastrointestinal alto, bajo y hemorragias anorrectales) fue del 0,76 % anual con apixabán y del 0,86 % anual con warfarina.

La tasa de hemorragias mayores en los subgrupos preespecificados (incluyendo subgrupos según el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT y diabetes) fue coherente con los resultados en la población general.

Estudio AVERROES.

En total, se aleatorizaron 5598 pacientes en el estudio AVERROES, a quienes no era posible tratar con antagonistas de la vitamina K (AVK). Los participantes fueron asignados a recibir tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (6,4 %) 2,5 mg dos veces al día (ver sección «Posología y forma de administración»)) o ácido acetilsalicílico (AAS). El AAS se administró una vez al día en dosis de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) o 324 mg (6,6 %). La dosis fue determinada por el investigador. Los pacientes recibieron el tratamiento en estudio durante un promedio de 14 meses. La edad media de los participantes fue de 69,9 años, y el índice CHADS2 medio fue de 2,0. Un 13,6 % de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT.

Las razones habituales de la imposibilidad de utilizar terapia con AVK incluían: imposibilidad/baja probabilidad de alcanzar niveles terapéuticos de INR en el tiempo requerido (42,6 %), rechazo del paciente al tratamiento con AVK (37,4 %), índice CHADS2 = 1 y recomendación del médico de no tratar con AVK (21,3 %), imposibilidad de garantizar el cumplimiento del paciente con las instrucciones de uso del AVK (15 %) y dificultad o dificultad prevista para comunicarse con el paciente en caso de necesitar un ajuste inmediato de la dosis (11,7 %).

El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente por recomendación del Comité Independiente de Monitoreo de Datos debido a la obtención de evidencia convincente de reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica, junto con un perfil de seguridad favorable del fármaco.

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5 % con apixabán y del 1,3 % con AAS. En este estudio, el tratamiento con apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa respecto al AAS en el punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico, isquémico o no especificado) o embolia sistémica (ver tabla 5).

Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular que participaron en el estudio AVERROES

Tabla 5

* Evaluación mediante una estrategia de prueba de hipótesis secuencial diseñada para controlar el error global de tipo I en el estudio.

† Punto final secundario.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de hemorragias mayores entre el uso de apixabán y la AAS.

Pacientes con FA no valvular con síndrome coronario agudo (SCA) y/o sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)

En el estudio AUGUSTUS, un ensayo aleatorizado, controlado, abierto con diseño factorial 2×2, se incluyeron 4614 pacientes con FA que presentaban SCA (43 %) y/o habían sido sometidos a ICP (56 %). Todos los pacientes recibieron tratamiento de base con un inhibidor P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), administrado según las normas locales de tratamiento.

Los pacientes fueron aleatorizados dentro de los 14 días posteriores al SCA y/o ICP para recibir apixabán 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si el paciente cumplía dos o más criterios para reducción de dosis; el 10 % recibió la dosis más baja) o un ACV y AAS (81 mg una vez al día) o placebo. La edad media de los pacientes fue de 69,9 años, el 94 % de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación > 2 en la escala CHA2DS2-VASc y el 47 % tenían una puntuación > 3 en la escala HAS-BLED. En los pacientes aleatorizados para recibir ACV, la proporción de tiempo en rango terapéutico (PTR) (INR 2-3) fue del 56 %, con un 32 % de tiempo por debajo del PTR y un 12 % por encima del PTR.

El objetivo primario del estudio AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, y el punto final primario fue la hemorragia mayor o menor clínicamente significativa según los criterios ISTH. En el grupo de comparación entre apixabán y ACV, el punto final primario — hemorragia mayor o menor clínicamente significativa según ISTH a los 6 meses — se observó en 241 (10,5 %) y 332 (14,7 %) pacientes en los grupos de apixabán y ACV, respectivamente (RR = 0,69; IC del 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilateral para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad). En un análisis adicional para ACV utilizando subgrupos de PTR, se observó que la frecuencia más alta de hemorragias se asoció con el cuartil más bajo de PTR. La frecuencia de hemorragias fue similar al comparar apixabán con ACV en el subgrupo del cuartil más alto de PTR.

Al comparar AAS con placebo, el punto final primario — hemorragia mayor o menor clínicamente significativa según ISTH a los 6 meses — se observó en 367 (16,1 %) y 204 (9,0 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente (RR = 1,88; IC del 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilateral).

Específicamente, en pacientes que recibieron tratamiento con apixabán, la hemorragia mayor o menor clínicamente significativa ocurrió en 157 (13,7 %) y 84 (7,4 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con ACV, la hemorragia mayor o menor clínicamente significativa ocurrió en 208 (18,5 %) y 122 (10,8 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Otros efectos del tratamiento se evaluaron como objetivo secundario del estudio mediante puntos finales combinados.

Al comparar apixabán con ACV, el punto final combinado — muerte o rehospitalización — se observó en 541 (23,5 %) y 632 (27,4 %) pacientes en los grupos de apixabán y ACV, respectivamente. El punto final combinado — muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia) — se observó en 170 (7,4 %) y 182 (7,9 %) pacientes en los grupos de apixabán y ACV, respectivamente.

Al comparar AAS con placebo, el punto final combinado — muerte o rehospitalización — se observó en 604 (26,2 %) y 569 (24,7 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. El punto final combinado — muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización de urgencia) — se observó en 163 (7,1 %) y 189 (8,2 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Pacientes sometidos a cardioversión

EMANATE fue un estudio abierto, multicéntrico, en el que participaron 1500 pacientes con FA que no habían recibido anticoagulantes o que los habían recibido durante menos de 48 horas y en quienes se planeaba realizar cardioversión.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir apixabán o heparina y/o ACV para la prevención de eventos cardiovasculares. La cardioversión eléctrica y/o farmacológica se realizó tras al menos 5 dosis de apixabán de 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en ciertos pacientes)* o al menos 2 horas después de una dosis de carga de 10 mg (o 5 mg de dosis de carga en ciertos pacientes)*, si era necesario realizar la cardioversión antes (* véase la sección «Posología y forma de administración»).

En el grupo de tratamiento con apixabán, 342 pacientes recibieron dosis de carga (331 pacientes recibieron 10 mg y 11 recibieron 5 mg).

En el grupo de tratamiento con apixabán (n = 753) no se registraron casos de ictus (0 %), mientras que en el grupo de tratamiento con heparina y/o ACV (n = 747, RR 0,00, IC del 95 %: 0,00, 0,64) se observaron 6 casos (0,80 %) de ictus.

Se registraron 2 casos (0,27 %) de muerte (sin especificar causa) en el grupo de tratamiento con apixabán y 1 caso (0,13 %) en el grupo de tratamiento con heparina y/o ACV. No se notificaron casos de embolia sistémica.

Los casos de hemorragia mayor y hemorragia menor clínicamente significativa se observaron en 3 (0,41 %) y 11 (1,50 %) pacientes, respectivamente, en el grupo de tratamiento con apixabán, frente a 6 (0,83 %) y 13 (1,80 %) pacientes en el grupo de tratamiento con heparina y/o ACV.

Un estudio exploratorio realizado mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con apixabán y con heparina y/o ACV durante la cardioversión.

Tratamiento del TEP, tratamiento del TVP y prevención de recurrencias de TVP y TEP (TEV).

El programa clínico (AMPLIFY: apixabán frente a enoxaparina/voraparina; AMPLIFY-EXT: apixabán frente a placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en el tratamiento del TVP y/o TEP (AMPLIFY) y para evaluar las posibilidades extendidas del fármaco en la prevención de recurrencias de TVP y/o TEP tras 6-12 meses de tratamiento con anticoagulantes (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos internacionales aleatorizados, doble ciego, con grupos paralelos, realizados en pacientes con TVP proximal sintomático o TEP sintomático. Todos los puntos finales principales de eficacia y seguridad fueron evaluados por un comité independiente basado en datos enmascarados.

Estudio AMPLIFY.

En el estudio AMPLIFY, 5395 pacientes fueron aleatorizados a: tratamiento con apixabán oral 10 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de apixabán oral 5 mg dos veces al día durante 6 meses; tratamiento con enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día subcutánea durante al menos 5 días (hasta alcanzar un valor de INR ≥ 2) y tratamiento con voraparina (rango terapéutico objetivo de INR 2,0-3,0) oral durante 6 meses.

La edad media de los pacientes fue de 56,9 años, y el 89,8 % de los pacientes aleatorizados presentaron eventos de TEV no provocados.

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con voraparina, el porcentaje medio de tiempo en rango terapéutico (PTR) con INR entre 2,0 y 3,0 fue del 60,9 %. El apixabán demostró una reducción en la frecuencia de eventos recurrentes sintomáticos de TEV o muertes relacionadas con TEV, independientemente del valor de PTR. Para el cuartil más alto en comparación con el valor medio, la razón de riesgos para apixabán frente a enoxaparina/voraparina fue de 0,79 (IC del 95 %: 0,39; 1,61).

Este estudio demostró que el apixabán no es inferior a la enoxaparina/voraparina en cuanto al punto final primario combinado de TVP o TEP recurrente sintomático clasificado (sin muerte) o muerte relacionada con TEV.

La eficacia del apixabán durante el tratamiento inicial de TEV fue comparable en pacientes que recibieron el fármaco para el tratamiento de TEP [riesgo relativo 0,9; IC del 95 % (0,5, 1,6)] y TVP [riesgo relativo 0,8; IC del 95 % (0,5, 1,3)]. La eficacia en diferentes subgrupos, incluyendo edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, tamaño del TEP, localización del trombo en TVP y uso previo de heparina parenteral, fue en general similar.

El punto final primario principal para el análisis de seguridad fue la hemorragia. En este estudio, el apixabán mostró ventajas estadísticamente significativas frente a la enoxaparina/voraparina en el punto final primario de seguridad [riesgo relativo 0,31; IC del 95 % (0,17, 0,55); p < 0,0001] (véase la tabla 6).

Resultados del análisis de hemorragia en el estudio AMPLIFY

Tabla 6

Hemorragias mayores y HANM en cualquier localización anatómica, en general, fueron menos frecuentes en el grupo de apixibán en comparación con el grupo de enoxaparina/vacfarina. Se observó hemorragia gastrointestinal significativa clasificada según el sistema ISTH en 6 pacientes (0,2 %) que recibieron apixibán y en 17 pacientes (0,6 %) que recibieron enoxaparina/vacfarina.

Estudio AMPLIFY-EXT.

En el estudio AMPLIFY-EXT, 2482 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con apixibán 2,5 mg dos veces al día por vía oral, con apixibán 5 mg dos veces al día por vía oral o con placebo durante 12 meses, tras finalizar un tratamiento inicial con anticoagulantes de 6 a 12 meses. De ellos, 836 pacientes (33,7 %) habían participado previamente en el estudio AMPLIFY antes de su inclusión en el estudio AMPLIFY-EXT. La edad media de los pacientes fue de 56,7 años y el 91,7 % de los pacientes aleatorizados presentaban eventos de TVP no provocados.

En este estudio, ambas dosis de apixibán mostraron una ventaja estadísticamente significativa en comparación con el placebo respecto al criterio de valoración primario de TVP recurrente sintomática (TVP o ETE sin resultado fatal) o muerte por cualquier causa (véase la tabla 7).

Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AMPLIFY-EXT

Tabla 7

¥ Valor de p <0,0001.

* En pacientes con más de un evento que compone el punto final compuesto, solo se informó el primer evento (por ejemplo, si un participante tuvo primero TVP y luego ETE, solo se informó TVP).

† Algunos individuos pudieron haber tenido más de un evento, y estos podrían haberse contabilizado en ambas categorías.

La eficacia de apixabán para prevenir la recurrencia del TVE se mantuvo estable en diferentes subgrupos, incluyendo aquellos clasificados por edad, sexo, índice de masa corporal y función renal.

El punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor durante el período de tratamiento. En este estudio, la frecuencia de sangrado mayor con ambas dosis de apixabán no mostró diferencias estadísticamente significativas frente al placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de sangrado mayor, menor, sangrado clínicamente relevante ni en todos los sangrados entre los grupos que recibieron apixabán 2,5 mg dos veces al día y placebo.

El sangrado gastrointestinal clasificado como mayor según la escala ISTH se observó en 1 paciente (0,1 %) que recibió apixabán 5 mg dos veces al día, no se observó en ningún paciente que recibió apixabán 2,5 mg dos veces al día y se registró en 1 paciente (0,1 %) que recibió placebo.

Niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con apixabán en pacientes pediátricos con tromboembolismo venoso o arterial (véase la información sobre uso pediátrico en la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta de apixabán tras la administración de dosis de hasta 10 mg es de aproximadamente el 50 %. Apixabán se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima (Cmax) entre 3 y 4 horas tras la ingestión del comprimido. La ingestión con alimentos no afecta al AUC ni a la Cmax de apixabán tras la administración de una dosis de 10 mg. Apixabán puede tomarse con o sin alimentos.

Tras la administración oral de dosis no superiores a 10 mg, la farmacocinética de apixabán es lineal, con un aumento proporcional de la exposición según la dosis. En dosis ≥ 25 mg, apixabán presenta una absorción limitada por la solubilidad y una biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición a apixabán presentan una variabilidad baja o moderada, reflejada en una variabilidad intra-individual de aproximadamente el 20 % del coeficiente de variación (CV) y una variabilidad inter-individual de aproximadamente el 30 % CV.

Tras la administración oral de 10 mg de apixabán en forma de 2 comprimidos de 5 mg triturados y suspendidos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la observada tras la administración oral de 2 comprimidos enteros de 5 mg. Tras la administración oral de 10 mg de apixabán en forma de 2 comprimidos de 5 mg triturados y mezclados con 30 g de puré de manzana, los valores de Cmax y AUC fueron un 20 % y un 16 % más bajos, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos enteros de 5 mg.

Esta reducción de la exposición no se considera clínicamente relevante.

Tras la administración de un comprimido de apixabán de 5 mg triturado y suspendido en 60 ml de solución acuosa al 5 % de dextrosa, administrado mediante sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos en voluntarios sanos que recibieron un comprimido de apixabán de 5 mg por vía oral.

Dado el perfil farmacocinético predecible de apixabán, con dependencia proporcional de la dosis, los resultados de los estudios de biodisponibilidad son aplicables a dosis más bajas de apixabán.

Distribución.

La unión a las proteínas plasmáticas en humanos es de aproximadamente el 87 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación.

Apixabán se elimina del organismo por múltiples vías. Aproximadamente el 25 % de la dosis administrada se excreta como metabolitos, siendo la mayor parte eliminada por heces. La depuración renal de apixabán representa aproximadamente el 27 % de la depuración total. En estudios clínicos y preclínicos se observó un papel adicional de las vías biliar e intestinal directa en la eliminación del fármaco.

La depuración total de apixabán es de aproximadamente 3,3 l/h, y la semivida de eliminación es de aproximadamente 12 horas.

Las principales vías de biotransformación son la O-demetilación y la hidroxilación del núcleo 3-oxopiperidínico. El metabolismo de apixabán se produce principalmente mediante CYP3A4/5. CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2 tienen un papel menor en el metabolismo del fármaco. En plasma humano, apixabán sin cambios es la principal sustancia circulante relacionada con este medicamento. No existen metabolitos activos circulantes en plasma. Apixabán es sustrato de las proteínas transportadoras P-gp y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Alteración de la función renal.

La alteración de la función renal no influyó en la concentración máxima de apixabán. Según la evaluación del aclaramiento de creatinina, se observó que el aumento de la exposición a apixabán se correlaciona con la disminución de la función renal. En individuos con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 51-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min), la concentración plasmática de apixabán aumentó un 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con individuos con aclaramiento de creatinina normal. La alteración de la función renal no tuvo un efecto notable sobre la relación entre la concentración plasmática de apixabán y el grado de inhibición del factor Xa.

Alteración de la función hepática.

En un estudio en el que 8 participantes con alteración hepática leve (Clase A según la escala de Child-Pugh con puntuación 5 (n = 6) y 6 (n = 2)) y 8 participantes con alteración hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh con puntuación 7 (n = 6) y 8 (n = 2)) se compararon con 16 voluntarios sanos del grupo control, la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de apixabán (5 mg) no se modificaron por la alteración de la función hepática. Los cambios en la actividad de inhibición del factor Xa y los cambios en el TTPa fueron comparables entre voluntarios sanos y pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) se observó una concentración plasmática más alta del fármaco en comparación con pacientes más jóvenes; los valores medios de AUC fueron aproximadamente un 32 % más altos en pacientes de edad avanzada, sin cambios en la Cmax.

Sexo.

El nivel de exposición a apixabán en mujeres fue aproximadamente un 18 % más alto que en hombres.

Origen étnico y raza.

Los resultados de los estudios de Fase I indican ausencia de diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos de apixabán entre individuos de raza caucásica, mongoloide y negra. Los resultados del análisis poblacional farmacocinético realizado en pacientes que recibieron apixabán tras cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla fueron coherentes con los resultados de los estudios de Fase I.

Peso corporal.

Al comparar la exposición a apixabán en individuos con diferentes pesos corporales, con pesos superiores a 120 kg la exposición disminuyó aproximadamente un 30 % en comparación con la exposición en individuos con peso normal (65-85 kg), mientras que en individuos con peso inferior a 50 kg se observó un aumento de la exposición de aproximadamente un 30 %.

Relación farmacodinámica/farmacocinética.

La relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixabán y ciertos puntos finales farmacodinámicos (actividad de inhibición del factor Xa, TTPa, TP, aPTT) se evaluó tras la administración de diferentes dosis de apixabán en un amplio rango de 0,5 a 50 mg. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad de inhibición del factor Xa se describe mejor mediante un modelo lineal. Las relaciones PK/PD observadas en pacientes que recibieron apixabán tras cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla fueron coherentes con las observadas en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de la tromboembolia venosa en adultos sometidos a cirugía programada de prótesis de rodilla o cadera.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular que presenten uno o más factores de riesgo, tales como antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio, edad ≥ 75 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca sintomática (al menos clase II según la clasificación de la New York Heart Association).

Tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TEV y EP en adultos (la información sobre pacientes con EP e inestabilidad hemodinámica se encuentra en la sección «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hemorragia clínicamente significativa activa.

Enfermedades hepáticas asociadas a coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia.

Patologías o estados que cursen con alto riesgo de hemorragia grave (por ejemplo, úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de encéfalo o médula espinal, cirugías recientes en encéfalo, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares, o anomalías vasculares intramedulares o intracraneales evidentes).

Administración concomitante de otros anticoagulantes, como heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.) o anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatrán, etc.), salvo en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración»): administración de heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o administración de heparina no fraccionada durante ablación cateterizada para el tratamiento de la fibrilación auricular (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Inhibidores de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixibán y ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente de CYP3A4 y P-gp, provocó un aumento dos veces mayor del AUC medio y un incremento 1,6 veces mayor de la Cmax media de apixibán.

No se recomienda administrar el medicamento Eluxa® a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp, como antifúngicos azoles (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de proteasas del VIH (por ejemplo, ritonavir) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se espera que las sustancias activas que no se consideren inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixibán. No se requiere ajuste de la dosis de apixibán cuando se administra concomitantemente con sustancias que no sean inhibidores potentes de CYP3A4 y/o P-gp. Por ejemplo, el diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado de CYP3A4 y débil de P-gp, provocó un aumento 1,4 veces mayor del AUC medio y un incremento 1,3 veces mayor de la Cmax media de apixibán. El naproxeno (dosis única de 500 mg) es un inhibidor de P-gp, pero no afecta a CYP3A4. Este fármaco provocó un aumento 1,5 veces mayor del AUC medio y 1,6 veces mayor de la Cmax media de apixibán. La claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidor de P-gp y potente inhibidor de CYP3A4, provocó un aumento 1,6 veces mayor del AUC medio y 1,3 veces mayor de la Cmax media de apixibán, respectivamente.

Inductores de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixibán y rifampicina (inductor potente de CYP3A4 y P-gp) provocó una reducción del AUC medio y de la Cmax media de apixibán en aproximadamente un 54 % y un 42 %, respectivamente. La administración concomitante de apixibán con otros fármacos inductores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados de hipérico) también podría provocar una disminución de la concentración plasmática de apixibán. No se requiere ajuste de la dosis de apixibán cuando se administra concomitantemente con estos fármacos. Sin embargo, para la prevención de TEV durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular y prevención de recurrencias de TEV y EP, debe administrarse apixibán con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp.

No se recomienda el uso de apixibán para el tratamiento de TEV y EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp, ya que su eficacia podría verse comprometida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN) y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, la administración concomitante de cualquier otro anticoagulante está contraindicada, salvo en circunstancias específicas de cambio de terapia anticoagulante, cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o cuando se administra heparina no fraccionada durante ablación cateterizada para el tratamiento de la fibrilación auricular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y apixibán (dosis única de 5 mg) se observó un efecto aditivo sobre la actividad del factor anti-Xa.

La administración concomitante de apixibán y ácido acetilsalicílico (AAS) (325 mg una vez al día) no mostró interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas significativas.

La administración concomitante de apixibán con clopidogrel (75 mg una vez al día), o con la combinación de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de AAS una vez al día, o con prasugrel (dosis inicial de 60 mg, dosis posterior de 10 mg una vez al día) en estudios de Fase I no mostró un aumento significativo del tiempo de sangrado modelado ni una inhibición adicional de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de antiagregantes sin apixibán. Los cambios en los parámetros de coagulación (TP, TTP y aPTT) fueron coherentes con los efectos del apixibán como monoterapia.

El naproxeno (500 mg), que es un inhibidor de P-gp, provocó un aumento 1,5 veces mayor del AUC medio y 1,6 veces mayor de la Cmax media de apixibán. Apixibán provocó un aumento correspondiente en los parámetros de coagulación. La administración concomitante de naproxeno y apixibán no alteró el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico, ni provocó un aumento clínicamente significativo del tiempo de sangrado. A pesar de ello, en individuos específicos podría desarrollarse una respuesta farmacodinámica más pronunciada tras la administración concomitante de antiagregantes y apixibán. El medicamento Eluxa® debe administrarse con precaución en combinación con ISRS/IRSN, AINE, AAS y/o inhibidores P2Y12, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Existe experiencia limitada sobre la administración concomitante con otros antiagregantes (como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrano o sulfipirazona) o agentes trombolíticos. Dado que estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia, no se recomienda su administración concomitante con Eluxa® (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos concomitantes.

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas con la administración concomitante de apixibán con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg de apixibán y 100 mg de atenolol no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de apixibán. Tras la administración posterior de ambos medicamentos simultáneamente, los valores medios de AUC y Cmax de apixibán fueron un 15 % y un 18 % más bajos, respectivamente, en comparación con la monoterapia. La administración concomitante de 10 mg de apixibán y 40 mg de famotidina no afectó los valores de AUC ni Cmax de apixibán.

Efecto de apixibán sobre otros medicamentos.

Los estudios in vitro con apixibán mostraron ausencia de efecto inhibitorio sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (CI50 > 45 µmol/L), y un efecto inhibitorio débil sobre CYP2C19 (CI50 > 20 µmol/L) en concentraciones considerablemente superiores a las concentraciones plasmáticas máximas en pacientes. Apixibán, en concentraciones hasta 20 µmol/L, no induce la actividad de CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4/5. Por tanto, se considera que apixibán no alterará los índices de aclaramiento metabólico de medicamentos concomitantes cuyo metabolismo dependa de estas enzimas. Apixibán no inhibe significativamente la actividad de P-gp.

Como se describe a continuación, en estudios con voluntarios sanos, apixibán no provocó cambios significativos en la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.

Digoxina. La administración concomitante de apixibán (20 mg una vez al día) y digoxina, sustrato de P-gp (0,25 mg una vez al día), no modificó el AUC ni la Cmax de digoxina. Por lo tanto, apixibán no inhibe el transporte mediado por P-gp de sus sustratos.

Naproxeno. La administración concomitante de dosis únicas de apixibán (10 mg) y del AINE típico naproxeno (500 mg) no afectó el AUC ni la Cmax de naproxeno.

Atenolol. La administración concomitante de dosis únicas de apixibán (10 mg) y del betabloqueante típico atenolol (100 mg) no afectó la farmacocinética de atenolol.

Carbón activado.

La administración de carbón activado reduce los niveles de exposición a apixibán (véase la sección «Sobredosificación»).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia.

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman el medicamento Eluxa® deben vigilarse cuidadosamente para detectar signos de hemorragia. El medicamento debe usarse con precaución en condiciones asociadas con un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el uso del medicamento Eluxa® debe suspenderse (véase la sección «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Aunque el tratamiento con apixabán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixabán pueda ayudar a tomar decisiones clínicas (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse el método cuantitativo de determinación de la actividad de inhibición del factor Xa Rotachrom® (véase la sección «Farmacodinamia»).

Existe un medicamento disponible para neutralizar la actividad del inhibidor del factor Xa.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación sanguínea.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento simultáneo de pacientes con otros anticoagulantes está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

El uso simultáneo del medicamento Eluxa® con antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben simultáneamente tratamiento con ISRS o ISNRI, o AINEs, incluyendo AAS.

No se recomienda administrar simultáneamente con apixabán otros inhibidores de la agregación plaquetaria tras una intervención quirúrgica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Para pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran terapia antiagregante simple o doble, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo antes de combinar dicha terapia con apixabán.

En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de AAS aumentó el riesgo de hemorragia mayor relacionada con el tratamiento con apixabán, del 1,8 % anual al 3,4 % anual, y el riesgo asociado con warfarina, del 2,7 % anual al 4,6 % anual. En este estudio clínico, el uso concomitante de terapia antiagregante doble fue limitado (2,1 %) (véase la sección «Farmacodinamia»).

El estudio clínico incluyó pacientes con fibrilación auricular y/o que fueron sometidos a angioplastia coronaria con stent, con un período de tratamiento planificado con un inhibidor P2Y12, con o sin AAS, y un anticoagulante oral (apixabán o AVK) durante 6 meses. La administración concomitante de AAS en sujetos que recibieron apixabán aumentó el riesgo de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante según los criterios ISTH entre 16,4–33,1 % anual (véase la sección «Farmacodinamia»).

En un estudio clínico con pacientes de alto riesgo tras un infarto agudo de miocardio sin fibrilación auricular, que tenían múltiples enfermedades concomitantes cardíacas y no cardíacas y recibieron AAS o una combinación de AAS y clopidogrel, el uso de apixabán se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragias graves según la clasificación ISTH: 5,13 % anual en comparación con el 2,04 % anual en el grupo placebo.

Uso de medicamentos trombolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo.

La experiencia con el uso de medicamentos trombolíticos para tratar el accidente cerebrovascular isquémico agudo en pacientes que han tomado apixabán es extremadamente limitada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes con válvula cardíaca artificial.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento Eluxa® en pacientes con válvula cardíaca artificial, con o sin fibrilación auricular. Por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en estos casos.

Pacientes con síndrome antifosfolípido.

No se recomiendan los anticoagulantes orales de acción directa, incluyendo apixabán, para pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes positivos para los tres factores (anticoagulante lúpico, anticuerpos contra la cardiolipina y beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con AVK.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos.

El tratamiento con el medicamento Eluxa® debe suspenderse al menos 48 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con riesgo moderado o alto de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que no puede descartarse el desarrollo de hemorragias clínicamente significativas, y procedimientos en los que el riesgo de hemorragia es inaceptable.

El tratamiento con el medicamento Eluxa® debe suspenderse al menos 24 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con bajo riesgo de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que cualquier hemorragia esperada sea de bajo volumen, no crítica para la zona afectada o fácilmente controlable.

Si no es posible posponer la cirugía o el procedimiento invasivo, deben tomarse las medidas preventivas adecuadas, considerando el mayor riesgo de hemorragia. Debe evaluarse el riesgo de hemorragia frente al grado de urgencia de la intervención.

El tratamiento con el medicamento Eluxa® debe reanudarse tan pronto como sea posible tras la intervención quirúrgica o procedimiento invasivo, siempre que la situación clínica lo permita y se hayan tomado las medidas adecuadas para asegurar la hemostasia (para cardioversión, véase la sección «Vía de administración y dosis»).

No es necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento Eluxa® en pacientes sometidos a ablación por catéter para el tratamiento de la fibrilación auricular (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Suspensión temporal del tratamiento con el medicamento.

La suspensión de anticoagulantes (incluyendo apixabán) debido a hemorragia activa, cirugía programada o procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis en pacientes. Se debe evitar interrumpir el tratamiento, y si es necesario suspender temporalmente el tratamiento (por cualquier motivo), se debe reanudar lo antes posible.

Anestesia espinal/epidural o punción.

Los pacientes que reciben tratamiento con antiagregantes plaquetarios para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen un riesgo aumentado de desarrollar hematoma epidural o espinal cuando se utiliza anestesia neuroaxial (espinal o epidural) o se realiza punción espinal o epidural, lo que puede provocar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos puede aumentar con el uso de catéteres continuos en el período postoperatorio o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la coagulación sanguínea. Un catéter epidural o subdural continuo debe retirarse al menos 5 horas antes de la primera dosis del medicamento Eluxa®. El riesgo también puede aumentar con punciones epidurales o espinales traumáticas o repetidas. Es necesario monitorear continuamente al paciente para detectar signos de alteraciones neurológicas (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, alteraciones en la función intestinal o vesical). Si aparecen signos de alteraciones neurológicas, se debe realizar diagnóstico y tratamiento de inmediato. Antes de una intervención neuroaxial, el médico debe evaluar cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo en pacientes que reciben o recibirán anticoagulantes para prevenir la formación de trombos.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con catéteres subdural o epidural continuos. Si se requiere este uso, basándose en datos farmacocinéticos, debe mantenerse un intervalo entre la última dosis de apixabán y la retirada del catéter de 20–30 horas (es decir, aproximadamente el doble del periodo de semivida). Además, debe omitirse al menos una dosis de apixabán antes de retirar el catéter. La siguiente dosis del medicamento puede administrarse no antes de 5 horas tras la retirada del catéter. Como con todos los nuevos anticoagulantes, la experiencia con el uso de apixabán en pacientes con bloqueo neuroaxial es limitada. Por lo tanto, su uso en estos pacientes requiere especial precaución.

Pacientes con ETE y hemodinámica inestable, o pacientes que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar.

No se recomienda el uso del medicamento Eluxa® como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con ETE y hemodinámica inestable, o que puedan someterse a trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del apixabán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Pacientes con cáncer activo.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del apixabán en el tratamiento del TEP, tratamiento del ETE y prevención de recurrencias de TEP y ETE (TEVt) en pacientes con cáncer activo.

Pacientes con disfunción renal.

Algunos datos clínicos indican que la concentración plasmática de apixabán está elevada en pacientes con disfunción renal grave (clearance de creatinina 15–29 ml/min), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Para la prevención del TEV durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), tratamiento del TEP, tratamiento del ETE y prevención de recurrencias de TEP y ETE (TEVt), el apixabán debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal grave (clearance de creatinina 15–29 ml/min) (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Para la prevención del accidente cerebrovascular y embolía sistémica en pacientes con FA no valvular, en los que exista disfunción renal (clearance de creatinina 15–29 ml/min) o niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) combinados con factores como edad superior a 80 años o peso corporal inferior a 60 kg, debe usarse una dosis de apixabán de 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Vía de administración»).

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

El riesgo de hemorragia puede aumentar con la edad (véase la sección «Farmacocinética»).

Además, el medicamento Eluxa® en combinación con AAS debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada debido al aumento del riesgo de hemorragia.

Peso corporal.

Un peso corporal bajo (< 60 kg) aumenta el riesgo de hemorragia (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática.

El medicamento Eluxa® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento para el tratamiento de pacientes con disfunción hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»).

El medicamento Eluxa® debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clase A o B según Child-Pugh) (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) superiores al doble del límite superior normal (LSN)) o bilirrubina total superior a 1,5 veces el LSN no fueron incluidos en estudios clínicos. Por lo tanto, el medicamento Eluxa® debe usarse con precaución en esta población de pacientes (véase la sección «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, debe evaluarse la función hepática.

Interacciones con inhibidores tanto del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como de la glucoproteína P (P-gp).

No se recomienda prescribir el medicamento Eluxa® a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes simultáneos de CYP3A4 y P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden aumentar la exposición al apixabán hasta el doble (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones») o incluso más si existen factores adicionales que aumenten la exposición al apixabán (como disfunción renal grave).

Interacciones con medicamentos que son inductores simultáneos de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante del medicamento Eluxa® con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados de hipérico) puede reducir la exposición al apixabán aproximadamente en un 50 %. En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de apixabán con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp redujo la eficacia del anticoagulante y aumentó el riesgo de hemorragia en comparación con el uso de apixabán como monoterapia.

Para pacientes que reciben simultáneamente tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp, deben seguirse las siguientes recomendaciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»):

• el apixabán debe usarse con precaución para la prevención del TEV durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de accidente cerebrovascular y embolía sistémica en pacientes con FA no valvular y prevención de recurrencias de TEP y ETE;
• no debe usarse apixabán para el tratamiento del TEP y ETE, ya que su eficacia puede verse comprometida.

Tratamiento quirúrgico de fractura de fémur.

No se han realizado estudios clínicos sobre la eficacia y seguridad del uso de apixabán en pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico de fractura de fémur. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes.

Indicadores de laboratorio.

Los resultados de los análisis de coagulación sanguínea (por ejemplo, TP, INR y APTT) cambian según lo esperado debido al mecanismo de acción del apixabán. Los cambios observados en los resultados de estos análisis con dosis terapéuticas son mínimos y altamente variables (véase la sección «Farmacodinamia»).

Información sobre excipientes.

El medicamento Eluxa® contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de apixabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la función reproductiva. No se recomienda el uso de apixabán durante el embarazo.

Lactancia. Actualmente no se sabe si apixabán o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. La información obtenida de estudios en animales indica que apixabán pasa a la leche. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos y lactantes amamantados.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abandono del tratamiento con apixabán.

Efecto sobre la función reproductiva. Los estudios en animales a los que se administró directamente apixabán no mostraron efecto del medicamento sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Eluxa® no afecta o afecta mínimamente la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento Eluxa® se debe administrar por vía oral con agua, con o sin alimentos.

Para pacientes que no pueden tragar las tabletas enteras, las tabletas del medicamento Eluxa® pueden pulverizarse y suspenderse en agua, solución acuosa al 5 % de dextrosa o jugo de manzana, o bien mezclarse con puré de manzana; a continuación, el medicamento debe administrarse inmediatamente por vía oral (véase la sección «Farmacocinética»). Asimismo, las tabletas del medicamento Eluxa® pueden pulverizarse y suspenderse en 60 ml de agua o solución acuosa al 5 % de dextrosa y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (véase la sección «Farmacocinética»).

El medicamento Eluxa® en forma de tabletas, tras su pulverización, es estable en agua, solución acuosa al 5 % de dextrosa, jugo de manzana o puré de manzana durante hasta 4 horas.

Dosificación.

Prevención de la tromboembolia venosa en cirugía programada de reemplazo de rodilla o cadera.

La dosis recomendada del medicamento Eluxa® es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. La primera dosis debe administrarse entre 12 y 24 horas después de la cirugía.

Al elegir el momento de la primera dosis dentro de este intervalo, los médicos deben considerar el beneficio potencial de iniciar antes el tratamiento anticoagulante para prevenir la tromboembolia venosa frente al riesgo potencial de sangrado posoperatorio.

La duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días para pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera, y de 10 a 14 días para pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

La dosis recomendada del medicamento Eluxa® es de 5 mg por vía oral dos veces al día.

Reducción de la dosis.

En pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o nivel sérico de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dosis recomendada del medicamento Eluxa® es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día.

El tratamiento debe mantenerse durante un período prolongado.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP.

La dosis recomendada del medicamento Eluxa® para el tratamiento de la TVP y la TEP es de 10 mg por vía oral dos veces al día durante los primeros 7 días, con una dosis diaria máxima de 20 mg. Posteriormente, el medicamento se debe administrar a una dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día, con una dosis diaria máxima de 10 mg. De acuerdo con las directrices médicas vigentes, la duración breve del tratamiento (al menos 3 meses) debe considerar factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).

La dosis recomendada del medicamento Eluxa® para la prevención de recurrencias de TVP y TEP es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día, con una dosis diaria máxima de 5 mg. Si se indica prevención de recurrencias de TVP y TEP, la dosis de 2,5 mg dos veces al día debe iniciarse tras completar un curso de 6 meses de tratamiento con Eluxa® a una dosis de 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante (véase también «Farmacodinámica»).

La duración total del tratamiento debe determinarse individualmente por el médico tras una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento frente al riesgo de sangrado (véase la sección «Precauciones de uso»).

Omisión de la dosis.

Si se omite una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente el medicamento Eluxa® y continuar el tratamiento según el régimen habitual de dos veces al día.

Sustitución de medicamentos.

El cambio de anticoagulantes parenterales al tratamiento con apixabán (y viceversa) puede realizarse en el momento de la siguiente dosis programada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). No deben administrarse simultáneamente estos medicamentos.

Cambio del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con el medicamento Eluxa®.

Al cambiar pacientes de un régimen con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con el medicamento Eluxa®, debe suspenderse el uso de warfarina u otro antagonista de la vitamina K y comenzar el tratamiento con Eluxa® cuando la relación internacional normalizada (INR) sea < 2,0.

Cambio del tratamiento con el medicamento Eluxa® al tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Al cambiar pacientes del tratamiento con el medicamento Eluxa® al tratamiento con un antagonista de la vitamina K, debe continuarse el tratamiento con Eluxa® al menos durante 2 días tras la administración del antagonista de la vitamina K. Tras dos días de tratamiento combinado con apixabán y antagonista de la vitamina K, debe determinarse la INR antes de la siguiente dosis de Eluxa®. El tratamiento combinado con Eluxa® y antagonista de la vitamina K debe continuar hasta que la INR alcance niveles ≥ 2,0.

Alteración de la función renal.

Para pacientes con alteración renal leve o moderada, se recomienda lo siguiente:

• para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, tratamiento de TEP y prevención de recurrencias de TVP o TEP (TEVt), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»);
• para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), junto con al menos uno de los siguientes factores: edad ≥ 80 años o peso corporal < 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixabán, como se describe anteriormente. En ausencia de otros criterios para reducción de dosis (edad, peso corporal), no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min), se recomienda lo siguiente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»):

• para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, tratamiento de TEP y prevención de recurrencias de TVP o TEP (TEVt), el apixabán debe usarse con precaución;
• para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), debe administrarse una dosis más baja de apixabán: 2,5 mg dos veces al día.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min ni en pacientes en diálisis; por tanto, el apixabán no se recomienda en estos pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática.

El medicamento Eluxa® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de sangrado (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática grave (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

El medicamento Eluxa® debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh); estos pacientes no requieren ajuste de dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT/AST más de 2 veces por encima del límite superior normal [LSN]) o bilirrubina total (más de 1,5 veces por encima del LSN) no fueron incluidos en estudios clínicos. Por tanto, el medicamento Eluxa® debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, debe evaluarse la función hepática.

Peso corporal.

Prevención de la tromboembolia venosa durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis» en la sección «Vía de administración y dosis»).

Sexo.

No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

Prevención de la tromboembolia venosa durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (véase «Reducción de la dosis» en la sección «Vía de administración y dosis»).

Pacientes sometidos a ablación catetera

Los pacientes pueden continuar recibiendo apixabán durante la ablación catetera (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Pacientes sometidos a cardioversión

Los pacientes con FANV que requieran cardioversión pueden iniciar o continuar el tratamiento con apixabán.

En pacientes que no hayan recibido previamente anticoagulantes, debe descartarse la presencia de trombo en la aurícula izquierda mediante técnicas de imagen (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica [TEE] o tomografía computarizada [TC]) antes de la cardioversión, según las recomendaciones médicas establecidas.

A los pacientes que comienzan el tratamiento con apixabán se les debe administrar 5 mg del medicamento dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis) antes de la cardioversión, para asegurar una anticoagulación adecuada (véase la sección «Farmacodinámica»). Si el paciente cumple los criterios para reducción de dosis (véanse los apartados anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteración de la función renal»), la dosis debe reducirse a 2,5 mg de apixabán dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis).

Si se requiere cardioversión urgente, antes de administrar las 5 dosis de apixabán debe darse una dosis de carga de 10 mg, seguida de 5 mg dos veces al día. El régimen de dosificación debe ajustarse a una dosis de carga de 5 mg seguida de 2,5 mg dos veces al día si el paciente cumple los criterios para reducción de dosis (véanse los apartados anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteración de la función renal»). La dosis de carga debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (véase la sección «Farmacodinámica»).

En todos los pacientes sometidos a cardioversión, debe confirmarse que el paciente ha recibido apixabán según la indicación. La decisión sobre el inicio y duración del tratamiento debe tomarse según las recomendaciones establecidas para el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) o síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)

Existe una experiencia limitada con el uso de apixabán en la dosis recomendada en pacientes con FANV combinado con agentes antiagregantes plaquetarios, en pacientes con SCA y/o sometidos a ICP tras alcanzar la hemostasia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Pacientes pediátricos.

La eficacia y seguridad del medicamento Eluxa® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

La sobredosis de apixabán puede aumentar el riesgo de sangrado. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y realizarse una evaluación para identificar la fuente de sangrado. Debe considerarse iniciar un tratamiento adecuado, como hemostasia quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o el uso de un agente neutralizante del inhibidor del factor Xa.

En estudios clínicos controlados, la administración oral de apixabán a voluntarios sanos en dosis de hasta 50 mg al día durante 3-7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no provocó eventos adversos clínicamente significativos.

En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas tras la ingesta de 20 mg de apixabán redujo el AUC medio del apixabán en un 50 % y 27 %, respectivamente, sin afectar la Cmáx del fármaco. La administración de carbón activado a las 2 o 6 horas tras la ingesta de apixabán redujo el período de semivida de eliminación del apixabán, que con monoterapia era de 13,4 horas, a 5,3 y 4,9 horas, respectivamente. Por tanto, el uso de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis o ingestión accidental de apixabán.

Para neutralizar la anticoagulación en caso de sangrado potencialmente mortal o sangrado incontrolado, existe un agente neutralizante específico para el inhibidor del factor Xa (véase la sección «Precauciones de uso»). También puede considerarse la administración de concentrado de complejo protrombínico o factor VIIa recombinante. La reversibilidad de los efectos farmacodinámicos del medicamento Eluxa®, confirmada mediante cambios en el análisis de generación de trombina, fue evidente al final de la infusión y alcanzó niveles basales en voluntarios sanos dentro de las 4 horas tras el inicio de una infusión de 30 minutos de concentrado de 4 factores del complejo protrombínico. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso de concentrado de 4 factores del complejo protrombínico para controlar el sangrado en personas que reciben Eluxa®. Actualmente no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante para tratar a personas que reciben apixabán. Debe considerarse la posibilidad de administrar dosis repetidas de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis según la normalización del sangrado.

En caso de sangrado significativo, debe considerarse la consulta con un hematólogo.

Tras una dosis única oral de 5 mg de apixabán, la hemodiálisis redujo el AUC del apixabán en un 14 % en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.

Reacciones adversas.

La seguridad del apixabán se evaluó en 7 ensayos clínicos de Fase III con la participación de más de 21 000 pacientes: más de 5 000 pacientes en los estudios de TEPp, más de 11 000 pacientes en los estudios de FA no valvular y más de 4 000 pacientes en los estudios de tratamiento de TEP (TEPt); la duración media total de la administración fue de 20 días, 1,7 años y 221 días, respectivamente (véase la sección «Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematoma (el perfil de eventos adversos y la frecuencia, clasificados según indicación, se indican más adelante).

En los estudios de TEPp, en general, el 11 % de los pacientes que recibieron apixabán a una dosis de 2,5 mg dos veces al día experimentaron reacciones adversas. La frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en los estudios que compararon apixabán con enoxaparina fue del 10 % en el grupo de apixabán.

En los estudios de FA no valvular, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo de apixabán fue del 24,3 % en el estudio de comparación de apixabán con warfarina y del 9,6 % en el estudio de comparación de apixabán con AAS. En el estudio de comparación de apixabán con warfarina, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación ISTH (incluyendo las del tracto gastrointestinal superior, tracto gastrointestinal inferior y recto) en pacientes tratados con apixabán fue del 0,76 %/año. La frecuencia de hemorragias intraoculares mayores según la clasificación ISTH en pacientes tratados con apixabán fue del 0,18 %/año.

En los estudios de TEPt, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo de apixabán fue del 15,6 % en el estudio de comparación de apixabán con enoxaparina/warfarina y del 13,3 % en el estudio de comparación de apixabán con placebo (véase la sección «Farmacodinámica»).

A continuación se indican las reacciones adversas observadas durante la administración del medicamento para la profilaxis de TEP, FA no valvular, tratamiento de TVP y ETE, así como la profilaxis de recurrencia de TVP y ETE en adultos, clasificadas por sistemas orgánicos y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1 000 a <1/100), raras (de ≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de la información disponible).

Del sistema sanguíneo y linfático: anemia – frecuente (TEPp, FA*, TEPt); trombocitopenia – frecuente (TEPt), poco frecuente (TEPp, FA*).

Alteraciones del sistema inmunitario: hipersensibilidad, angioedema alérgico y anafilaxia – poco frecuentes (FA*, TEPt), raras (TEPp); prurito – poco frecuente (TEPp, FA*, TEPt (en el estudio CV185057 (profilaxis a largo plazo de TEP) no se observaron casos de prurito generalizado));

angioedema – frecuencia no conocida (TEPp, FA*, TEPt).

Del sistema nervioso: hemorragia intracraneal† – poco frecuente (FA*), rara (TEPt), frecuencia no conocida (TEPp).

Del órgano de la visión: hemorragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival) – frecuente (FA*), poco frecuente (TEPt), rara (TEPp).

Del sistema vascular: hemorragia, hematoma – frecuentes (TEPp, FA*, TEPt); hipotensión (incluyendo hipotensión durante procedimientos) – frecuente (FA*), poco frecuente (TEPp, TEPt); hemorragia intrabdominal – poco frecuente (FA*), frecuencia no conocida (TEPp, TEPt).

Del sistema respiratorio, tórax y mediastino: epistaxis – frecuente (FA*, TEPt), poco frecuente (TEPp); hemoptisis – poco frecuente (FA*, TEPt), rara (TEPp); hemorragia de las vías respiratorias – rara (FA*, TEPt), frecuencia no conocida (TEPp).

Del tracto gastrointestinal: náuseas – frecuentes (TEPp, FA*, TEPt); hemorragia gastrointestinal – frecuente (FA*, TEPt), poco frecuente (TEPp); hematocchezia – poco frecuente (TEPp, FA*, TEPt);

hemorragias hemorroidales – poco frecuentes (FA*, TEPt), frecuencia no conocida (TEPp); hemorragia en la cavidad oral – frecuente (TEPt), poco frecuente (FA*), frecuencia no conocida (TEPp); hemorragia rectal, hemorragia gingival – frecuentes (FA*, TEPt), rara (TEPp); hemorragia retroperitoneal – rara (FA*), frecuencia no conocida (TEPp, TEPt).

Del sistema hepatobiliar: alteraciones en las pruebas de función hepática, aumento de los niveles de AST, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de los niveles de bilirrubina en sangre – poco frecuentes (TEPp, FA*, TEPt); aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa – frecuente (FA*, TEPt), poco frecuente (TEPp); aumento de los niveles de ALT – frecuente (TEPt), poco frecuente (TEPp, FA*).

De la piel y tejidos subcutáneos: erupción cutánea – frecuente (TEPt), poco frecuente (FA*), frecuencia no conocida (TEPp); alopecia – poco frecuente (FA*, TEPt), rara (TEPp); eritema multiforme – muy raro (FA*), frecuencia no conocida (TEPp, TEPt); vasculitis cutánea – frecuencia no conocida (TEPp, FA*, TEPt).

Del aparato osteomuscular y tejidos conjuntivos: hemorragia muscular – poco frecuente (TEPt), rara (TEPp, FA*).

Alteraciones renales y del sistema urinario: hematuria – frecuente (FA*, TEPt), poco frecuente (TEPp).

Del sistema reproductor y glándulas mamarias: hemorragias vaginales patológicas, hemorragias del tracto genital y urinario – frecuentes (TEPt), poco frecuentes (TEPp, FA*).

Alteraciones generales: hemorragia en el sitio de administración del fármaco – poco frecuente (FA*, TEPt), frecuencia no conocida (TEPp).

Pruebas de laboratorio: resultado positivo en la prueba de sangre oculta – poco frecuente (FA*, TEPt), frecuencia no conocida (TEPp).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: equimosis – frecuente (TEPp, FA*, TEPt); secreción sanguinolenta de la herida tras un procedimiento médico (incluyendo hematoma tras procedimiento médico, hemorragia de la herida postoperatoria, hematoma en el sitio de punción vascular y hemorragia del sitio de inserción del catéter), secreción de la herida, hemorragia del sitio de incisión quirúrgica (incluyendo hematoma en el sitio de incisión quirúrgica), hemorragia quirúrgica – poco frecuentes (TEPp, FA*, TEPt); hemorragia traumática – poco frecuente (FA*, TEPt), frecuencia no conocida (TEPp).

* FA no valvular con uno o más factores de riesgo;

† El término «hemorragia intracraneal» incluye todos los hematomas intracraneales o intrarraquídeos (por ejemplo, accidente cerebrovascular hemorrágico, hematomas putaminales, cerebelosos, intraventriculares o subdurales).

La administración del medicamento Eluxa® puede estar asociada con un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede conducir a anemia poshemorrágica. Los síntomas y su gravedad variarán según la localización y la intensidad o magnitud de la hemorragia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.