Eluxa®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ELUXA® (ELUXA)

Composizione:

Principio attivo: apixaban;

1 compressa contiene 2,5 mg di apixaban;

Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina silicatata, sodio croscarmellosa, laurilsolfato sodico, magnesio stearato;

Film coating: Opadry II Yellow 85F220087 (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, biconvesse, rivestite con film di colore giallo-brunastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici.

Inibitori diretti del fattore Xa. Codice ATC B01AF02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore diretto, reversibile e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa, somministrato per via orale. Per la sua azione antitrombotica non richiede l'antitrombina III. Apixaban inibisce sia il fattore Xa libero che quello legato al trombo, nonché l'attività della protrombinasi. Apixaban non influenza direttamente l'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente il processo di aggregazione indotto dalla trombina. Inibendo il fattore Xa, apixaban impedisce la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Studi preclinici su animali hanno dimostrato l'efficacia dell'azione antitrombotica di apixaban nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa, con dosi che non alteravano i processi emostatici.

Effetti farmacodinamici

La farmacodinamica di apixaban riflette il suo meccanismo d'azione (inibizione del fattore Xa). L'inibizione del fattore Xa da parte di apixaban determina un aumento dei valori di tempo protrombinico (PT), rapporto normallizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Le variazioni osservate nei parametri di coagulazione con l'uso di dosi terapeutiche sono minime e altamente variabili, e non sono raccomandate per la valutazione delle proprietà farmacodinamiche di apixaban. Durante l'analisi della formazione della trombina, apixaban riduce il potenziale endogeno della trombina, un parametro quantitativo della formazione della trombina nel plasma umano.

Apixaban mostra inoltre attività nell'inibizione del fattore Xa, confermata dalla riduzione dell'attività enzimatica del fattore Xa, valutata mediante diverse metodiche commerciali per la determinazione dell'inibizione dell'attività del fattore Xa, sebbene i risultati specifici varino a seconda del test utilizzato. I dati clinici sono disponibili soltanto per il test cromogenico Rotachrom® heparin. L'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è correlata alla concentrazione plasmatica di apixaban. Questa relazione è approssimativamente lineare, con un'attività massima osservata al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche di picco di apixaban. La relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è approssimativamente lineare in un ampio intervallo di dosi di apixaban.

La Tabella 1 mostra la concentrazione plasmatica prevista a regime stazionario e l'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa per ciascuna indicazione. Nei pazienti trattati con apixaban per la prevenzione dell'embolia tromboembolica venosa (VTE) dopo intervento chirurgico di protesi del ginocchio o dell'anca, si è osservata una fluttuazione inferiore a 1,6 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) trattati con apixaban per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica, si è osservata una fluttuazione inferiore a 1,7 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti trattati con apixaban per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, si è osservata una fluttuazione inferiore a 2,2 volte tra i livelli massimi e minimi.

Concentrazione plasmatica prevista a regime stazionario di apixaban e attività inibitoria nei confronti del fattore Xa

Tabella 1

* Il dosaggio per la popolazione è stato aggiustato in base a 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 volte al giorno.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sui livelli di esposizione ad apixaban possono essere utili per prendere decisioni cliniche (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo calibrato per la determinazione quantitativa dell'attività di inibizione del fattore Xa.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione della tromboembolia venosa (TEVp) in caso di protesi dell'articolazione del ginocchio o dell'anca.

Il programma clinico di studio dell'apixaban è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione della tromboembolia venosa in diverse popolazioni di pazienti adulti sottoposti a sostituzione programmata dell'articolazione del ginocchio o dell'anca. Complessivamente, 8464 pazienti sono stati randomizzati in due studi fondamentali, in doppio cieco, multicentrici, per confrontare l'assunzione di 2,5 mg di apixaban per via orale due volte al giorno (4236 pazienti) con enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4228 pazienti). Il numero totale includeva 1262 pazienti di età ≥75 anni (di cui 618 nel gruppo trattato con apixaban), 1004 pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) (di cui 499 nel gruppo trattato con apixaban), 1495 pazienti con indice di massa corporea ≥ 33 kg/m² (di cui 743 nel gruppo trattato con apixaban) e 415 pazienti con compromissione renale di grado moderato (di cui 203 nel gruppo trattato con apixaban).

Lo studio ADVANCE-3 ha coinvolto 5407 pazienti sottoposti a sostituzione programmata dell'anca, mentre lo studio ADVANCE-2 ha coinvolto 3057 pazienti sottoposti a sostituzione programmata del ginocchio. I partecipanti hanno ricevuto o 2,5 mg di apixaban per via orale due volte al giorno (p.o. 2 r. d.) o 40 mg di enoxaparina una volta al giorno per via sottocutanea (s.c. 1 r. d.). La prima dose di apixaban è stata somministrata 12-24 ore dopo l'intervento chirurgico, mentre l'enoxaparina è stata iniziata 9-15 ore prima dell'intervento. L'apixaban e l'enoxaparina sono stati somministrati nei pazienti nello studio ADVANCE-3 per un periodo di 32-38 giorni e nello studio ADVANCE-2 per un periodo di 10-14 giorni.

Secondo i dati anamnestici dei 8464 pazienti arruolati negli studi ADVANCE-3 e ADVANCE-2, il 46% dei pazienti aveva ipertensione, il 10% iperlipidemia, il 9% diabete e l'8% aterosclerosi coronarica.

L'apixaban ha determinato una riduzione statisticamente significativa del tasso dell'endpoint primario (endpoint combinato comprendente tutti i casi di trombosi venosa e mortalità totale) e del tasso dell'endpoint "Eventi significativi di trombosi venosa" (endpoint combinato comprendente trombosi venosa profonda prossimale, embolia polmonare non fatale e decessi correlati alla trombosi venosa), rispetto all'enoxaparina, nei pazienti di entrambi i gruppi sottoposti a sostituzione programmata dell'anca o del ginocchio (vedi tabella 2).

Risultati sull'efficacia negli studi pivotal di fase III

Tabella 2

Nei pazienti trattati con 2,5 mg di apixaban o 40 mg di enoxaparina, si è osservata una frequenza simile per quanto riguarda gli endpoint di sicurezza quali sanguinamento maggiore, endpoint combinato di sanguinamento maggiore e sanguinamento clinicamente rilevante non maggiore (CRNM), nonché l’endpoint di tutti i sanguinamenti. Tutti i criteri di sanguinamento includevano il sanguinamento dal sito chirurgico.

Negli studi di Fase II e III che hanno coinvolto pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati di sostituzione dell’anca o del ginocchio, la frequenza complessiva di eventi avversi quali sanguinamento, anemia e alterazioni dei livelli delle transaminasi (ad esempio, alanina aminotransferasi) nei pazienti del gruppo trattato con apixaban è risultata numericamente inferiore rispetto al gruppo trattato con enoxaparina.

Tra i pazienti sottoposti a intervento di sostituzione del ginocchio, nel gruppo trattato con apixaban sono stati registrati 4 casi di embolia polmonare durante il periodo di trattamento pianificato, contro nessun caso nel gruppo trattato con enoxaparina. Non è possibile fornire una spiegazione per tale aumento del numero di casi di embolia polmonare.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica negli adulti con FA non valvolare.

Nel programma clinico (studio ARISTOTLE: apixaban in confronto a warfarin e AVERROES: apixaban in confronto ad acido acetilsalicilico) sono stati randomizzati 23.799 pazienti, di cui 11.927 nel gruppo di trattamento con apixaban. Il programma è stato progettato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza dell’apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FA non valvolare e con uno o più fattori di rischio aggiuntivi, ossia:

• anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA);
• età ≥ 75 anni;
• ipertensione arteriosa;
• diabete mellito;
• insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione NYHA).

Studio ARISTOTLE.

Nello studio ARISTOTLE sono stati complessivamente randomizzati 18.201 pazienti; i partecipanti sono stati assegnati in modo doppio cieco al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (4,7 %), 2,5 mg due volte al giorno, vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi») o warfarin (valore obiettivo dell’INR compreso tra 2,0 e 3,0). I pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio per un periodo medio di 20 mesi.

L’età media dei partecipanti era di 69,1 anni, l’indice medio CHADS2 era 2,1. Nella storia clinica di 18,9 % dei pazienti era presente un ictus o un TIA.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al warfarin per quanto riguarda l’endpoint primario di prevenzione dell’ictus (emorragico o ischemico) e dell’embolia sistemica (vedere tabella 3).

Efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio ARISTOTLE

Tabella 3

Nei pazienti assegnati al trattamento con warfarin, la mediana del tempo (%) durante il quale il rapporto normalizzato internazionale (INR) era compreso tra 2,0 e 3,0 nell’intervallo terapeutico era del 66%.

L’apixaban ha dimostrato una riduzione dell’incidenza di ictus ed embolia sistemica (rispetto al trattamento con warfarin) a diversi livelli di tempo medio nell’intervallo terapeutico. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto dei rischi per apixaban rispetto a warfarin era pari a 0,73 (IC 95% 0,38; 1,40).

I principali endpoint secondari di emorragia maggiore e mortalità generale sono stati valutati mediante una strategia predefinita di verifica gerarchica delle ipotesi al fine di controllare l’errore di tipo I complessivo nello studio. Per i principali endpoint secondari di emorragia maggiore e mortalità generale è stata inoltre ottenuta una significatività statistica (vedere Tabella 4). Con un controllo più rigoroso dell’INR, il vantaggio dell’apixaban rispetto al warfarin in termini di mortalità generale diminuiva.

Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Tabella 4

*Sanguinamento grave, definito secondo i criteri della Società Internazionale per lo Studio della Trombosi e dell’Emostasi (ISTH).

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio ARISTOTLE è stata pari all’1,8% con apixaban e al 2,6% con warfarin.

I risultati di efficacia nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi definiti in base a parametri quali indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, AIT e diabete) erano coerenti con i risultati primari di efficacia nell’intera popolazione dello studio.

La frequenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (inclusi sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, inferiore e dal retto) è stata pari allo 0,76% all’anno con apixaban e allo 0,86% all’anno con warfarin.

L’incidenza di sanguinamenti gravi nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi definiti in base a parametri quali indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, AIT e diabete) era coerente con i risultati dell’intera popolazione.

Studio AVERROES.

Nello studio AVERROES sono stati randomizzati complessivamente 5598 pazienti ai quali non era possibile somministrare un trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK). I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (6,4%), 2,5 mg due volte al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»)) oppure con acido acetilsalicilico (ASA). L’ASA è stata somministrata una volta al giorno alle dosi di 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%). La dose è stata stabilita dal ricercatore. I pazienti hanno ricevuto il trattamento in studio per una media di 14 mesi. L’età media dei partecipanti era di 69,9 anni, l’indice CHADS2 medio era pari a 2,0. Il 13,6% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un ictus o un AIT.

Tra le cause più comuni dell’impossibilità di utilizzare la terapia con AVK vi erano: impossibilità/bassa probabilità di raggiungere i livelli desiderati di INR entro il tempo richiesto (42,6%), rifiuto del paziente al trattamento con AVK (37,4%), indice CHADS2 = 1 e raccomandazione del medico di non effettuare il trattamento con AVK (21,3%), impossibilità di garantire l’aderenza del paziente alle istruzioni per l’uso degli AVK (15%) e difficoltà o prevista difficoltà nel contattare il paziente in caso di necessità di modifica immediata della dose (11,7%).

Lo studio AVERROES è stato interrotto precocemente su raccomandazione del Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati, a seguito di evidenze convincenti di riduzione dell’incidenza di ictus ed embolia sistemica, unitamente a un profilo di sicurezza favorevole.

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio AVERROES è stata pari all’1,5% con apixaban e all’1,3% con ASA. In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all’ASA per l’endpoint primario di prevenzione dell’ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell’embolia sistemica (vedi tabella 5).

Risultati principali di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale che hanno partecipato allo studio AVERROES

Tabella 5

* Valutazione mediante una strategia di test ipotesi sequenziale progettata per controllare l'errore di tipo I complessivo nello studio.

† Endpoint secondario.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra apixaban e ASA.

Pazienti con FA non valvolare con sindrome coronarica acuta (SCA) e/o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI)

Nello studio AUGUSTUS, uno studio randomizzato, controllato, in aperto con disegno fattoriale 2×2, sono stati arruolati 4614 pazienti con FA non valvolare che presentavano SCA (43 %) e/o erano stati sottoposti a PCI (56 %). Tutti i pazienti assumevano un trattamento di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), prescritto secondo le linee guida locali.

I pazienti sono stati randomizzati entro 14 giorni da SCA e/o PCI per ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfaceva due o più criteri per la riduzione del dosaggio; il 10 % ha ricevuto il dosaggio ridotto) oppure AVK e ASA (81 mg una volta al giorno) o placebo. L'età media dei pazienti era di 69,9 anni, il 94 % dei pazienti randomizzati aveva un punteggio > 2 secondo la scala CHA2DS2-VASc e il 47 % dei pazienti aveva un punteggio > 3 secondo la scala HAS-BLED. Per i pazienti randomizzati all'AVK, la proporzione di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56 %, con il 32 % di tempo al di sotto e il 12 % al di sopra dell'intervallo terapeutico.

L'obiettivo primario dello studio AUGUSTUS era valutare la sicurezza, e l'endpoint primario era il sanguinamento maggiore o minore clinicamente significativo secondo i criteri ISTH. Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint primario (sanguinamento maggiore o minore clinicamente significativo secondo ISTH a 6 mesi) si è verificato rispettivamente nel 241 (10,5 %) e nel 332 (14,7 %) dei pazienti nei gruppi apixaban e AVK (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilaterale per non inferiorità e p < 0,0001 per superiorità). Un'analisi aggiuntiva per AVK, utilizzando sottogruppi di TTR, ha mostrato che la frequenza più alta di sanguinamenti era associata al quartile più basso di TTR. La frequenza di sanguinamenti era simile confrontando apixaban e AVK nel sottogruppo con il quartile più alto di TTR.

Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint primario (sanguinamento maggiore o minore clinicamente significativo secondo ISTH a 6 mesi) si è verificato rispettivamente nel 367 (16,1 %) e nel 204 (9,0 %) dei pazienti nei gruppi ASA e placebo (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilaterale).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o minore clinicamente significativo si è verificato rispettivamente nel 157 (13,7 %) e nell'84 (7,4 %) dei pazienti nei gruppi ASA e placebo. Nei pazienti trattati con AVK, il sanguinamento maggiore o minore clinicamente significativo si è verificato rispettivamente nel 208 (18,5 %) e nel 122 (10,8 %) dei pazienti nei gruppi ASA e placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio con endpoint combinati.

Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint combinato (decesso o reospedalizzazione) si è verificato rispettivamente nel 541 (23,5 %) e nel 632 (27,4 %) dei pazienti nei gruppi apixaban e AVK. L'endpoint combinato (decesso o complicanza ischemica [ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente]) si è verificato rispettivamente nel 170 (7,4 %) e nel 182 (7,9 %) dei pazienti nei gruppi apixaban e AVK.

Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint combinato (decesso o reospedalizzazione) si è verificato rispettivamente nel 604 (26,2 %) e nel 569 (24,7 %) dei pazienti nei gruppi ASA e placebo. L'endpoint combinato (decesso o complicanza ischemica [ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente]) si è verificato rispettivamente nel 163 (7,1 %) e nel 189 (8,2 %) dei pazienti nei gruppi ASA e placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE è uno studio aperto, multicentrico, che ha coinvolto 1500 pazienti con FA non valvolare che non assumevano anticoagulanti o erano in trattamento da meno di 48 ore e per i quali era prevista una cardioversione.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere apixaban o eparina e/o AVK per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata eseguita dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in singoli pazienti)* oppure almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in singoli pazienti)*, se era necessario eseguire la cardioversione in anticipo (* vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Nel gruppo di trattamento con apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto la dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto 10 mg, 11 hanno ricevuto 5 mg).

Nel gruppo di trattamento con apixaban (n = 753) non si sono verificati ictus (0 %), mentre nel gruppo di trattamento con eparina e/o AVK (n = 747, RR 0,00, IC 95 %: 0,00, 0,64) si sono verificati 6 ictus (0,80 %).

I decessi (senza specifica della causa) sono stati osservati in 2 pazienti (0,27 %) nel gruppo di trattamento con apixaban e in 1 paziente (0,13 %) nel gruppo di trattamento con eparina e/o AVK. Non sono stati riportati casi di embolia sistemica.

Eventi di sanguinamento maggiore e di sanguinamento minore clinicamente significativo sono stati osservati rispettivamente in 3 (0,41 %) e 11 (1,50 %) pazienti nel gruppo di trattamento con apixaban, rispetto a 6 (0,83 %) e 13 (1,80 %) pazienti nel gruppo di trattamento con eparina e/o AVK.

Uno studio esplorativo ha mostrato un'efficacia e una sicurezza comparabili tra i gruppi di trattamento con apixaban e con eparina e/o AVK durante la cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP e/o EP (TVE).

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban confrontato con enoxaparina/varfarin; AMPLIFY-EXT: apixaban confrontato con placebo) è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP e/o EP (AMPLIFY) e per valutare le potenzialità del farmaco nella prevenzione delle recidive di TVP e/o EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano studi randomizzati, in doppio cieco, paralleli, internazionali, condotti su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint primari di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente sulla base di dati mascherati.

Studio AMPLIFY.

Nello studio AMPLIFY, 5.395 pazienti sono stati randomizzati in: gruppo di trattamento con apixaban per os 10 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguito da apixaban per os 5 mg due volte al giorno per 6 mesi; gruppo di trattamento con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno sottocutanea per almeno 5 giorni (fino al raggiungimento di un valore di INR ≥ 2) e gruppo di trattamento con varfarin per os (intervallo terapeutico target di INR 2,0–3,0) per 6 mesi.

L'età media dei pazienti era di 56,9 anni e l'89,8 % dei pazienti randomizzati presentava eventi di TVE non provocati.

Nei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con varfarin, la percentuale media di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) con INR 2,0–3,0 era del 60,9 %. Apixaban ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di recidiva sintomatica di TVE o decessi correlati a TVE a diversi livelli di TTR. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto di rischio tra apixaban ed enoxaparina/varfarin era di 0,79 (IC 95 %: 0,39; 1,61).

Questo studio ha dimostrato che apixaban è non inferiore a enoxaparina/varfarin per l'endpoint primario combinato costituito da recidiva di TVE sintomatica classificata (TVP o EP senza decessi) o decesso correlato a TVE.

L'efficacia di apixaban durante il trattamento iniziale di TVE è risultata comparabile nei pazienti trattati per EP [rischio relativo 0,9; IC 95 % (0,5, 1,6)] e per TVP [rischio relativo 0,8; IC 95 % (0,5, 1,3)]. L'efficacia nei diversi sottogruppi, inclusi quelli classificati per età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzionalità renale, entità dell'EP, localizzazione del trombo nella TVP e uso precedente di eparina parenterale, è risultata in generale simile.

L'endpoint primario principale per l'analisi della sicurezza era il sanguinamento. In questo studio, apixaban ha mostrato vantaggi statisticamente significativi rispetto a enoxaparina/varfarin per l'endpoint primario di sicurezza [rischio relativo 0,31, IC 95 % (0,17, 0,55), p < 0,0001] (vedere tabella 6).

Risultati dell'analisi del sanguinamento nello studio AMPLIFY

Tabella 6

Emorragie maggiori e sanguinamenti clinicamente rilevanti in qualsiasi sede anatomica sono stati generalmente meno frequenti nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/varfarina. Sono state osservate 6 emorragie gastrointestinali maggiori classificate secondo il sistema ISTH (0,2%) nei pazienti trattati con apixaban e 17 (0,6%) nei pazienti trattati con enoxaparina/varfarina.

Studio AMPLIFY-EXT.

Nello studio AMPLIFY-EXT, 2482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, al tratt游戏副本

¥ Valore di p <0,0001.

* Per i pazienti in cui si è verificato più di un evento appartenente all’endpoint composito, è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se in un partecipante si è verificata prima TVSP e successivamente EP, è stata riportata solo la TVSP).

† Singoli individui possono aver avuto più di un evento, che può essere stato incluso in entrambe le categorie.

L’efficacia dell’apixaban nella prevenzione della ricorrenza di TVP è rimasta costante in diverse sottopopolazioni, comprese quelle classificate per età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. In questo studio, la frequenza di sanguinamenti maggiori con entrambe le dosi di apixaban non differiva statisticamente dal placebo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori, minori, non classificati clinicamente rilevanti (NCBR) e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e placebo.

Un sanguinamento gastrointestinale maggiore classificato secondo il sistema ISTH è stato osservato in 1 paziente (0,1 %) trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, non è stato osservato in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed è stato riportato in 1 paziente (0,1 %) trattato con placebo.

Bambini.

L’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con apixaban in pazienti appartenenti a una o più sottopopolazioni pediatriche con tromboembolia venosa o arteriosa (per informazioni sull’uso in età pediatrica, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta dell’apixaban con dosi fino a 10 mg inclusi è di circa il 50 %. L’apixaban viene rapidamente assorbito, con una concentrazione massima (Cmax) raggiunta entro 3–4 ore dall’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influenza l’AUC né la Cmax dell’apixaban alla dose di 10 mg. L’apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Dopo somministrazione orale di dosi non superiori a 10 mg, la farmacocinetica dell’apixaban è lineare, con un aumento proporzionale all’esposizione. A dosi ≥ 25 mg, l’apixaban mostra un assorbimento limitato dalla solubilità e una biodisponibilità ridotta. I parametri di esposizione dell’apixaban mostrano una variabilità bassa o moderata, con una variabilità intra-soggetto di circa il 20 % del coefficiente di variazione (CV) e una variabilità inter-soggetto di circa il 30 % CV.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è risultata comparabile a quella osservata dopo somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e mescolate con 30 g di purea di mele, i valori di Cmax e AUC sono risultati rispettivamente del 20 % e del 16 % inferiori rispetto all’assunzione di 2 compresse intere da 5 mg.

Questa riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa da 5 mg di apixaban frantumata e sospesa in 60 ml di soluzione acquosa al 5 % di destrosio, somministrata tramite sonda nasogastrica, l’esposizione è risultata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su volontari sani ai quali era stata somministrata una compressa da 5 mg di apixaban per via orale.

Considerando il profilo farmacocinetico prevedibile dell’apixaban, caratterizzato da una dipendenza proporzionale dalla dose, i risultati degli studi di biodisponibilità sono applicabili anche alle dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione.

Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è di circa l’87 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione.

L’apixaban viene eliminato dall’organismo attraverso diversi percorsi. Circa il 25 % della dose somministrata viene eliminato come metaboliti, principalmente attraverso le feci. La clearance renale dell’apixaban contribuisce per circa il 27 % della clearance totale. Negli studi clinici e preclinici è stata osservata un’ulteriore contribuzione dei percorsi biliare e intestinale diretto all’eliminazione del farmaco.

La clearance totale dell’apixaban è di circa 3,3 l/ora e la semivita è di circa 12 ore.

I principali percorsi di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l’idrossilazione del nucleo 3-ossopiperidinilico. Il metabolismo dell’apixaban avviene principalmente tramite CYP3A4/5. Un ruolo minore è svolto da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma umano, l’apixaban inalterato rappresenta il principale composto circolante associato al farmaco. Non sono presenti metaboliti attivi circolanti nel plasma. L’apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Alterazione della funzionalità renale.

L’alterazione della funzionalità renale non ha influenzato la concentrazione massima dell’apixaban. In base alla valutazione della clearance della creatinina, si è osservata una correlazione tra riduzione della funzionalità renale e aumento dell’esposizione all’apixaban. In soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata rispettivamente del 16 %, 29 % e 44 % rispetto ai soggetti con normale clearance della creatinina. L’alterazione renale non ha avuto un impatto significativo sulla relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban ed entità dell’inibizione del fattore Xa.

Alterazione della funzionalità epatica.

In uno studio in cui 8 partecipanti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh con punteggio 5 (n = 6) e 6 (n = 2)) e 8 partecipanti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh con punteggio 7 (n = 6) e 8 (n = 2)) sono stati confrontati con 16 volontari sani del gruppo di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di apixaban (5 mg) non sono risultate modificate dalla compromissione epatica. Le variazioni nell’attività inibitoria del fattore Xa e nel TTPa sono risultate comparabili tra i volontari sani e i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Anziani.

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) è stata osservata una concentrazione plasmatica più elevata del farmaco rispetto ai pazienti più giovani; i valori medi di AUC nei pazienti anziani erano circa il 32 % più elevati, senza variazione della Cmax.

Sesso.

L’esposizione all’apixaban nelle donne era circa l’18 % più elevata rispetto agli uomini.

Origine etnica e appartenenza razziale.

I risultati degli studi di fase I indicano l’assenza di differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’apixaban tra soggetti di razza caucasica, mongoloide e negroida. I risultati dell’analisi farmacocinetica popolazionale condotta su pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione protesica dell’anca o del ginocchio sono coerenti con quelli degli studi di fase I.

Peso corporeo.

Confrontando l’esposizione all’apixaban in soggetti con diverso peso corporeo, si è osservato che con un peso superiore a 120 kg l’esposizione era ridotta di circa il 30 % rispetto al peso normale (65–85 kg), mentre con un peso inferiore a 50 kg si è osservato un aumento dell’esposizione di circa il 30 %.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e alcuni endpoint farmacodinamici (attività inibitoria del fattore Xa, TTPa, PT, aPTT) è stata valutata dopo somministrazione di diverse dosi di apixaban in un ampio intervallo da 0,5 a 50 mg. La dipendenza tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività inibitoria del fattore Xa è stata meglio descritta da un modello lineare. Le relazioni PK/PD osservate nei pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione protesica dell’anca o del ginocchio erano coerenti con quelle osservate nei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione della tromboembolia venosa in adulti sottoposti a intervento chirurgico elettivo di protesi dell’anca o del ginocchio.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare che presentano uno o più fattori di rischio, come anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio, età ≥ 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (almeno classe II secondo la classificazione della New York Heart Association).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (le informazioni relative ai pazienti con EP e instabilità emodinamica sono riportate nella sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Emorragia clinicamente significativa in atto.

Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia.

Patologie o condizioni caratterizzate da un elevato rischio di emorragia grave (ad esempio ulcera peptica attiva o recente, tumori maligni con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, interventi chirurgici recenti al cervello, al midollo spinale o interventi oftalmologici, emorragia intracranica recente, varici esofagee diagnosticate o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari, gravi anomalie vascolari intraspinali o intracraniche).

Somministrazione concomitante di altri anticoagulanti, come eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.) o anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, dabigatran, ecc.), ad eccezione di specifiche situazioni di cambio di terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»): somministrazione di eparina non frazionata in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso o arterioso centrale, oppure somministrazione di eparina non frazionata durante ablazione cateteristica per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezioni «Particolari avvertenze nell’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina-P (P-gp).

La somministrazione concomitante di apixaban e chetokonazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato un raddoppio dell’AUC media e un aumento del 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

Il medicinale Eluxa® non è raccomandato nei pazienti in trattamento sistemico con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, come antifungini azolici (ad esempio chetokonazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir) (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Si prevede che principi attivi che non sono considerati potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) aumentino in misura minore la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban quando somministrato concomitantemente a sostanze che non sono forti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (dose di 360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e debole inibitore della P-gp, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell’AUC media e di 1,3 volte della Cmax media di apixaban. Il naprossene (dose singola di 500 mg) è un inibitore della P-gp ma non influenza il CYP3A4. Questo farmaco ha determinato un aumento di 1,5 volte dell’AUC media e di 1,6 volte della Cmax media di apixaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), inibitore della P-gp e potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,6 e 1,3 volte rispettivamente dell’AUC media e della Cmax media di apixaban.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp.

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina (potente induttore del CYP3A4 e della P-gp) ha determinato una riduzione media dell’AUC e della Cmax di apixaban rispettivamente di circa il 54% e il 42%. La somministrazione concomitante di apixaban con altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) potrebbe anch’essa ridurre la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban quando somministrato concomitantemente con tali medicinali. Tuttavia, per la prevenzione della TVP durante interventi chirurgici elettivi di protesi dell’anca o del ginocchio, per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp.

Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e dell’EP in pazienti sottoposti a trattamento sistemico concomitante con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp, poiché la sua efficacia potrebbe risultare compromessa (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI) e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

A causa dell’aumentato rischio di emorragia, la somministrazione concomitante di altri anticoagulanti è controindicata, ad eccezione di specifiche situazioni di cambio di terapia anticoagulante, in cui l’eparina non frazionata viene somministrata in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso o arterioso centrale, oppure l’eparina non frazionata viene somministrata durante ablazione cateteristica per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e apixaban (dose singola di 5 mg) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

La somministrazione concomitante di apixaban e acido acetilsalicilico (ASA) (325 mg una volta al giorno) non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative.

La somministrazione concomitante di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di 75 mg di clopidogrel e 162 mg di ASA una volta al giorno, o con prasugrel (dose iniziale di 60 mg, dose successiva di 10 mg una volta al giorno) negli studi di Fase I non ha evidenziato un aumento significativo del tempo modello di sanguinamento o un ulteriore inibizione dell’aggregazione piastrinica rispetto all’uso di agenti antiaggreganti senza apixaban. Gli aumenti dei parametri di coagulazione (PT, INR e aPTT) erano coerenti con l’effetto di apixaban come monoterapia.

Il naprossene (500 mg), che è un inibitore della P-gp, ha determinato un aumento di 1,5 volte dell’AUC media e di 1,6 volte della Cmax media di apixaban. Apixaban ha causato un aumento corrispondente dei parametri di coagulazione. La somministrazione concomitante di naprossene e apixaban non ha alterato l’effetto del naprossene sull’aggregazione piastrinica indotta dall’acido arachidonico e non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in alcuni individui può svilupparsi una risposta farmacodinamica più marcata alla somministrazione concomitante di agenti antiaggreganti e apixaban. Il medicinale Eluxa® deve essere utilizzato con cautela in associazione con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori P2Y12, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

L’esperienza disponibile sulla somministrazione concomitante con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destani o sulfipirazone) o agenti trombolitici è limitata. Poiché tali agenti aumentano il rischio di emorragia, la loro somministrazione concomitante con il medicinale Eluxa® non è raccomandata (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Altri medicinali concomitanti.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di apixaban con atenololo o famotidina. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 100 mg di atenololo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo ulteriore assunzione congiunta dei due medicinali, i valori medi di AUC e Cmax di apixaban sono risultati inferiori rispettivamente del 15% e del 18% rispetto alla monoterapia. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 40 mg di famotidina non ha influenzato i valori di AUC o Cmax di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali.

Studi in vitro con apixaban hanno mostrato l’assenza di effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) e un debole effetto inibitorio su CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) a concentrazioni molto superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti. Apixaban a concentrazioni fino a 20 µmol/l non induce l’attività di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto, si ritiene che apixaban non alteri il clearance metabolico di medicinali concomitanti il cui metabolismo dipende da questi enzimi. Apixaban non inibisce in modo significativo l’attività della P-gp.

Come descritto di seguito, negli studi su volontari sani, apixaban non ha causato variazioni significative della farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina. La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina, un substrato della P-gp (0,25 mg una volta al giorno), non ha modificato l’AUC o la Cmax di digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto mediato dalla P-gp.

Naprossene. La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un FANS tipico come il naprossene (500 mg) non ha influenzato l’AUC o la Cmax di naprossene.

Atenololo. La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un beta-bloccante tipico come l’atenololo (100 mg) non ha influenzato la farmacocinetica di atenololo.

Carbone attivo.

L’uso di carbone attivo riduce i livelli di esposizione ad apixaban (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Rischio di emorragia.

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono il medicinale Eluxa® devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di emorragia. Il medicinale deve essere usato con cautela in condizioni associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l'uso del medicinale Eluxa® deve essere interrotto (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un controllo regolare dell'esposizione, in situazioni eccezionali in cui informazioni sul livello di esposizione all'apixaban possano aiutare nella decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo quantitativo per determinare l'attività inibitoria del fattore Xa Rotachrom® (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

È disponibile un medicinale per neutralizzare l'attività dell'inibitore del fattore Xa.

Interazioni con altri medicinali che influenzano la coagulazione.

A causa dell'aumentato rischio di emorragia, il trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante del medicinale Eluxa® con farmaci antiaggreganti aumenta il rischio di emorragia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela se i pazienti ricevono contemporaneamente inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l'acido acetilsalicilico (ASA).

Non è raccomandato l'uso concomitante di altri inibitori dell'aggregazione piastrinica con apixaban dopo un intervento chirurgico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Per i pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono terapia antiaggregante singola o doppia, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale rispetto ai rischi prima di iniziare la combinazione con apixaban.

In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di ASA aumentava il rischio di emorragia maggiore associata al trattamento con apixaban dal 1,8% all'anno al 3,4% all'anno, e con warfarin dal 2,7% all'anno al 4,6% all'anno. In questo studio clinico, l'uso concomitante di terapia antiaggregante doppia era limitato (2,1%) (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Uno studio clinico ha coinvolto pazienti con fibrillazione atriale con SCA e/o sottoposti a PCI con un periodo pianificato di trattamento con inibitore P2Y12, con o senza ASA, e anticoagulante orale (apixaban o AVK) per 6 mesi. L'uso concomitante di ASA nei soggetti che ricevevano apixaban aumentava il rischio di emorragia maggiore o non maggiore clinicamente rilevante secondo i criteri ISTH dal 16,4% al 33,1% all'anno (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico su pazienti ad alto rischio dopo SCA senza fibrillazione atriale, con comorbidità cardiologiche e non cardiologiche e in trattamento con ASA o con ASA e clopidogrel, l'uso di apixaban era associato a un significativo aumento del rischio di emorragia maggiore secondo la classificazione ISTH – 5,13% all'anno rispetto al 2,04% all'anno nel gruppo placebo.

Uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto.

L'esperienza nell'uso di farmaci trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti che assumono apixaban è estremamente limitata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti con valvola cardiaca artificiale.

La sicurezza ed efficacia del medicinale Eluxa® non sono state studiate in pazienti con valvola cardiaca artificiale, con o senza fibrillazione atriale. Pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato in questi casi.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia di trombosi e diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti positivi per tre fattori (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina e anti-beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento del rischio di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con AVK.

Interventi chirurgici e procedure invasive.

Il trattamento con il medicinale Eluxa® deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato o procedure invasive con rischio moderato o elevato di emorragia. Questo include interventi in cui non può essere escluso lo sviluppo di emorragie clinicamente significative o procedure in cui il rischio di emorragia è inaccettabile.

Il trattamento con il medicinale Eluxa® deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico programmato o procedure invasive con rischio basso di emorragia. Questo include interventi in cui eventuali emorragie sono previste di entità trascurabile, non critiche per l'area interessata o facilmente controllabili.

Se un intervento chirurgico o una procedura invasiva non possono essere rimandati, devono essere adottate opportune precauzioni, considerando il rischio aumentato di emorragia. Si deve valutare il rischio di emorragia e il grado di urgenza dell'intervento.

Il trattamento con il medicinale Eluxa® deve essere ripreso il più presto possibile dopo un intervento chirurgico o procedura invasiva, purché la situazione clinica lo consenta e siano state prese le misure adeguate per garantire l'emostasi (per la cardioversione vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti sottoposti ad ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con il medicinale Eluxa® (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sospensione temporanea del trattamento con il medicinale.

L'interruzione del trattamento con anticoagulanti (incluso apixaban) a causa di emorragia attiva, intervento chirurgico programmato o procedure invasive aumenta il rischio di trombosi nei pazienti. Si deve evitare di interrompere il trattamento e, qualora fosse necessario sospendere temporaneamente il trattamento (per qualsiasi motivo), si deve riprendere il farmaco il più presto possibile.

Anestesia spinale/epidurale o puntura.

Nei pazienti sottoposti ad anestesia neuroassiale (spinale o epidurale) o a puntura spinale o epidurale e che ricevono trattamento con farmaci antiaggreganti per la prevenzione di complicanze tromboemboliche, il rischio di ematoma epidurale o spinale è aumentato e può portare a paralisi permanente o a lungo termine. Il rischio di tali eventi può aumentare con l'uso di cateteri epidurali o intratecali postoperatori o con l'uso concomitante di medicinali che influenzano la coagulazione. Un catetere epidurale o intratecale permanente deve essere rimosso almeno 5 ore prima della prima dose del medicinale Eluxa®. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. È necessario monitorare costantemente i pazienti per rilevare segni di alterazioni neurologiche (ad esempio intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o della vescica). In caso di segni di alterazioni neurologiche, è necessario effettuare immediatamente diagnosi e trattamento. Prima di un intervento neuroassiale, il medico deve valutare il beneficio potenziale rispetto ai rischi nei pazienti che ricevono o riceveranno anticoagulanti per la prevenzione della trombosi.

Non esiste esperienza clinica sull'uso di apixaban in pazienti con cateteri intratecali o epidurali permanenti. Se necessario, basandosi sui dati di farmacocinetica, si deve mantenere un intervallo tra l'ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere di 20-30 ore (cioè circa il doppio della semivita di eliminazione). Inoltre, prima della rimozione del catetere, si deve omettere almeno una dose di apixaban. La dose successiva del farmaco può essere somministrata non prima di 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come per tutti i nuovi anticoagulanti, l'esperienza con apixaban in pazienti con blocco neuroassiale è limitata. Pertanto, l'uso di apixaban in questi pazienti richiede particolare cautela.

Pazienti con embolia polmonare (TEP) e instabilità emodinamica, o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare.

Il medicinale Eluxa® non è raccomandato come alternativa all'eparina non frazionata in pazienti con TEP e instabilità emodinamica o che potrebbero sottoporsi a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di apixaban in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo.

L'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP, nel trattamento della TEP e nella prevenzione delle recidive di TVP e TEP (TVTEt) nei pazienti con cancro attivo non sono state stabilite.

Pazienti con compromissione renale.

Alcuni dati clinici indicano che la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min), il che può aumentare il rischio di emorragia. Per la prevenzione della TVTE durante interventi chirurgici elettivi di protesi d'anca o ginocchio (TVTEp), per il trattamento della TVP, per il trattamento della TEP e per la prevenzione delle recidive di TVP e TEP (TVTEt), apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FA non valvolare, in cui è presente compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) o livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con fattori come età superiore a 80 anni o peso corporeo inferiore a 60 kg, è necessario usare una dose di apixaban di 2,5 mg due volte al giorno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»).

Non esiste esperienza clinica sull'uso di apixaban in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in pazienti in dialisi; pertanto, apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Con l'avanzare dell'età, il rischio di emorragia può aumentare (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Il medicinale Eluxa® in associazione con ASA deve essere usato con cautela nei pazienti anziani a causa dell'aumentato rischio di emorragia.

Peso corporeo.

Un peso corporeo ridotto (< 60 kg) aumenta il rischio di emorragia (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica.

Il medicinale Eluxa® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso del farmaco non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Il medicinale Eluxa® deve essere usato con cautela nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (classe A o B secondo Child-Pugh) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) superiori al limite superiore della norma (LSN) di oltre 2 volte) o bilirubina totale superiore al LSN di 1,5 volte o più non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, il medicinale Eluxa® deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Prima dell'inizio del trattamento con apixaban, è necessario eseguire test di funzionalità epatica.

Interazioni con inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che della glicoproteina P (P-gp).

Il medicinale Eluxa® non è raccomandato nei pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp, come antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban fino al doppio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») o anche di più in presenza di ulteriori fattori che aumentano l'esposizione ad apixaban (come grave compromissione renale).

Interazioni con medicinali che sono contemporaneamente induttori di CYP3A4 e P-gp.

L'uso concomitante del medicinale Eluxa® con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) può portare a una riduzione dell'esposizione ad apixaban di circa il 50%. In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp riduceva l'efficacia dell'anticoagulante e aumentava il rischio di emorragia rispetto all'uso di apixaban come monoterapia.

Per i pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp, si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»):

• apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione della TVTE durante interventi chirurgici elettivi di protesi d'anca o ginocchio, per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FA non valvolare e per la prevenzione delle recidive di TVP e TEP;
• non deve essere usato apixaban per il trattamento di TVP e TEP, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa.

Trattamento chirurgico della frattura del femore.

Studi clinici sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di apixaban in pazienti sottoposti a trattamento chirurgico per frattura del femore non sono stati condotti. Pertanto, l'uso del farmaco in questi pazienti non è raccomandato.

Parametri di laboratorio.

I risultati degli esami della coagulazione (ad esempio PT, INR e aPTT) cambiano come previsto in relazione al meccanismo d'azione di apixaban. Le variazioni osservate nei risultati di questi esami con dosi terapeutiche sono minime e altamente variabili (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Informazioni sugli eccipienti.

Il medicinale Eluxa® contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati sull'uso di apixaban in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Apixaban non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento. Attualmente non è noto se apixaban o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. I dati ottenuti da studi sugli animali indicano che apixaban passa nel latte. Non può essere escluso il rischio per neonati e lattanti allattati al seno.

Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dal trattamento con apixaban.

Effetto sulla funzione riproduttiva. Studi sugli animali a cui è stato somministrato direttamente apixaban non hanno evidenziato effetti del farmaco sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Eluxa® non ha effetti o effetti trascurabili sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale Eluxa® deve essere assunto per via orale con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non possono deglutire intere compresse, le compresse di Eluxa® possono essere frantumate e sospese in acqua, soluzione acquosa al 5 % di destrosio o succo di mela, oppure possono essere mescolate con purea di mela; il medicinale deve essere assunto immediatamente per via orale (vedi sezione «Farmacocinetica»). Inoltre, le compresse di Eluxa® possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o soluzione acquosa al 5 % di destrosio ed essere somministrate immediatamente tramite sonda nasogastrica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Il medicinale Eluxa® in forma di compresse, dopo frantumazione, è stabile in acqua, soluzione acquosa al 5 % di destrosio, succo di mela o purea di mela fino a 4 ore.

Dosaggio.

Prevenzione della tromboembolia venosa in caso di intervento programmato di protesi al ginocchio o all'anca.

La dose raccomandata di Eluxa® è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno. La prima dose deve essere assunta 12–24 ore dopo l'intervento chirurgico.

Nella scelta del momento per la prima somministrazione entro questa finestra temporale, i medici devono considerare il potenziale beneficio di un inizio più precoce della terapia anticoagulante per la prevenzione della tromboembolia venosa e il potenziale rischio di emorragia postoperatoria.

Per i pazienti sottoposti a intervento di sostituzione dell'anca, la durata raccomandata del trattamento è di 32–38 giorni; per i pazienti sottoposti a intervento di sostituzione del ginocchio, è di 10–14 giorni.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

La dose raccomandata di Eluxa® è di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Riduzione del dosaggio.

Per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e almeno due dei seguenti fattori: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o livello di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dose raccomandata di Eluxa® è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno.

Il trattamento deve essere protratto per un lungo periodo di tempo.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP.

La dose raccomandata di Eluxa® per il trattamento di TVP e TEP è di 10 mg per via orale due volte al giorno per i primi 7 giorni, dose massima giornaliera di 20 mg. Successivamente, il medicinale deve essere assunto alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno, dose massima giornaliera di 10 mg. Secondo le linee guida mediche vigenti, la durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve tenere conto dei fattori di rischio transitori (ad esempio intervento chirurgico recente, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di Eluxa® per la prevenzione delle recidive di TVP e TEP è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno, dose massima giornaliera di 5 mg. Se al paziente è indicata la prevenzione delle recidive di TVP e TEP, la dose di 2,5 mg due volte al giorno deve essere iniziata dopo il completamento di un ciclo di trattamento di 6 mesi con Eluxa® alla dose di 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante (vedi anche «Farmacodinamica»).

La durata complessiva del trattamento deve essere determinata dal medico individualmente, dopo un'attenta valutazione dei benefici del trattamento e del rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Salto della dose.

Se una dose è stata saltata, il paziente deve assumere immediatamente Eluxa® e continuare il trattamento secondo il consueto schema di due volte al giorno.

Sostituzione di medicinali.

La transizione dal trattamento anticoagulante parenterale all'apixaban (e viceversa) può avvenire al momento della somministrazione della successiva dose programmata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Questi medicinali non devono essere assunti contemporaneamente.

Passaggio dal trattamento con antagonisti della vitamina K al trattamento con Eluxa®.

Quando si passa dai pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K al trattamento con Eluxa®, si deve interrompere l'uso di warfarin o di un altro antagonista della vitamina K e iniziare il trattamento con Eluxa® quando il rapporto normalizzato internazionale (INR) è < 2,0.

Passaggio dal trattamento con Eluxa® al trattamento con antagonisti della vitamina K.

Quando si passa dal trattamento con Eluxa® al trattamento con un antagonista della vitamina K, si deve continuare l'assunzione di Eluxa® per almeno 2 giorni dopo l'inizio dell'antagonista della vitamina K. Dopo due giorni di assunzione concomitante di apixaban e antagonista della vitamina K, si deve determinare l'INR prima della somministrazione della successiva dose di Eluxa®. Il trattamento combinato con Eluxa® e antagonista della vitamina K deve proseguire fino a quando l'INR non raggiunge valori ≥ 2,0.

Alterazioni della funzionalità renale.

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

• per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante un intervento programmato di protesi all'anca o al ginocchio (TEVp), per il trattamento della TVP, della TEP e per la prevenzione delle recidive di TVP o TEP (TEVt), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»);
• per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FAN) e livello di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con uno dei seguenti fattori: età > 80 anni o peso corporeo < 60 kg, si deve utilizzare una dose più bassa di apixaban, come descritto sopra. In assenza di altri criteri per la riduzione della dose (età, peso corporeo), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), si applicano le seguenti raccomandazioni (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Farmacocinetica»):

• per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante un intervento programmato di protesi all'anca o al ginocchio (TEVp), per il trattamento della TVP, della TEP e per la prevenzione delle recidive di TVP o TEP (TEVt), l'apixaban deve essere usato con cautela;
• per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FAN), si deve utilizzare una dose più bassa di apixaban: 2,5 mg due volte al giorno.

Non esiste esperienza clinica con l'uso di apixaban in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, l'apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Eluxa® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Farmacocinetica»).

Eluxa® deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh); tali pazienti non richiedono alcuna correzione della dose (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Farmacocinetica»).

I pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici (ALT/AST superiori al limite superiore della norma (LSN) più di 2 volte) o bilirubina totale (superiore al LSN di 1,5 volte o più) non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, Eluxa® deve essere usato con cautela in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Farmacocinetica»). Prima dell'inizio del trattamento con apixaban, è necessario eseguire un esame della funzionalità epatica.

Peso corporeo.

Prevenzione della tromboembolia venosa durante un intervento programmato di protesi all'anca o al ginocchio, trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione della dose, salvo nei casi indicati sopra (vedi «Riduzione del dosaggio» nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sesso.

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Prevenzione della tromboembolia venosa durante un intervento programmato di protesi all'anca o al ginocchio, trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione della dose, salvo nei casi indicati sopra (vedi «Riduzione del dosaggio» nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Pazienti sottoposti ad ablazione catetere

I pazienti possono continuare a ricevere apixaban durante l'ablazione catetere (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti sottoposti a cardioversione

I pazienti con FAN che necessitano di cardioversione possono iniziare o continuare l'assunzione di apixaban.

Nei pazienti precedentemente non trattati con anticoagulanti, si deve escludere la presenza di trombo atriale sinistro mediante tecniche di imaging (ad esempio ecocardiografia transesofagea (TEE) o tomografia computerizzata (TC)) prima della cardioversione, secondo le raccomandazioni mediche stabilite.

Ai pazienti che iniziano il trattamento con apixaban deve essere prescritta una dose di 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi) prima della cardioversione, al fine di garantire un'adeguata anticoagulazione (vedi sezione «Farmacodinamica»). Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedi i paragrafi precedenti «Riduzione del dosaggio» e «Alterazioni della funzionalità renale»), la dose deve essere ridotta a 2,5 mg di apixaban due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi).

Se è necessaria una cardioversione, prima di assumere le 5 dosi di apixaban deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. La dose deve essere ridotta a una dose di carico di 5 mg, seguita da 2,5 mg due volte al giorno, se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedi i paragrafi precedenti «Riduzione del dosaggio» e «Alterazioni della funzionalità renale»). La dose di carico deve essere assunta almeno 2 ore prima della cardioversione (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, si deve confermare che il paziente abbia ricevuto apixaban secondo prescrizione. La decisione riguardo all'inizio e alla durata del trattamento deve essere presa in conformità con le raccomandazioni stabilite per l'uso di anticoagulanti nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FAN) o sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI)

L'esperienza con l'uso di apixaban alla dose raccomandata in pazienti con FAN in combinazione con agenti antiaggreganti, in pazienti con SCA e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell'emostasi, è limitata (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Farmacodinamica»).

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza di Eluxa® nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di apixaban può aumentare il rischio di emorragia. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata un'indagine per identificare la fonte dell'emorragia. Si deve considerare l'inizio di un trattamento appropriato, ad esempio intervento chirurgico emostatico, trasfusione di plasma fresco congelato o l'uso di un agente neutralizzante per l'inibitore del fattore Xa.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione orale di apixaban a volontari sani fino a 50 mg al giorno per 3–7 giorni (25 mg due volte al giorno per 7 giorni o 50 mg una volta al giorno per 3 giorni) non ha causato eventi avversi clinicamente significativi.

In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l'assunzione di 20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media di apixaban rispettivamente del 50 % e del 27 %, senza influire sulla Cmax del farmaco. La somministrazione di carbone attivo 2 o 6 ore dopo l'assunzione di apixaban ha ridotto il tempo di dimezzamento di apixaban, che in monoterapia era di 13,4 ore, rispettivamente a 5,3 e 4,9 ore. Pertanto, l'uso di carbone attivo può essere utile nel trattamento di un sovradosaggio o di un'assunzione accidentale di apixaban.

Per neutralizzare l'anticoagulazione in caso di emorragia potenzialmente letale o emorragia incontrollata, è disponibile un agente neutralizzante specifico per l'inibitore del fattore Xa (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»). Si può anche considerare l'infusione di concentrato di fattori della protrombina complessi o fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di Eluxa®, confermata dai cambiamenti nell'analisi della trombina, è stata evidente alla fine dell'infusione e ha raggiunto i valori basali in volontari sani entro 4 ore dall'inizio di un'infusione di 30 minuti di concentrato di 4 fattori della protrombina complessi. Tuttavia, non esiste esperienza clinica sull'uso del concentrato di 4 fattori della protrombina complessi per controllare l'emorragia in persone che assumono Eluxa®. Al momento non esiste esperienza nell'uso del fattore VIIa ricombinante per il trattamento di persone che assumono apixaban. Si deve considerare la possibilità di ripetere la somministrazione del fattore VIIa ricombinante e di adattarne la dose in base alla normalizzazione dell'emorragia.

In caso di emorragia significativa, si deve considerare la possibilità di consultare un ematologo.

Con una singola somministrazione orale di 5 mg di apixaban, l'emodialisi ha ridotto l'AUC di apixaban del 14 % in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un metodo efficace per trattare il sovradosaggio di apixaban.

Effetti indesiderati.

La sicurezza dell’apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di fase III che hanno coinvolto oltre 21 000 pazienti: oltre 5 000 pazienti negli studi sulla PTV, oltre 11 000 pazienti negli studi sulla FAN e oltre 4 000 pazienti negli studi sul trattamento della TVP (TVT); la durata media complessiva di trattamento è stata rispettivamente di 20 giorni, 1,7 anni e 221 giorni (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Gli effetti avversi comuni sono stati emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (profilo degli effetti indesiderati e frequenza, classificati per indicazione, riportati di seguito).

Negli studi sulla PTV, nel complesso l’11% dei pazienti che assumevano apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno ha manifestato effetti indesiderati. La frequenza complessiva degli effetti indesiderati correlati a emorragia negli studi di confronto tra apixaban ed enoxaparina è stata del 10% nel gruppo apixaban.

Negli studi sulla FAN, la frequenza complessiva degli effetti indesiderati correlati a emorragia nel gruppo apixaban è stata del 24,3% nello studio di confronto tra apixaban e warfarin e del 9,6% nello studio di confronto tra apixaban e ASA. Nello studio di confronto tra apixaban e warfarin, la frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (compresi tratti gastrointestinali superiori, tratti gastrointestinali inferiori e retto) nei pazienti trattati con apixaban è stata dello 0,76%/anno. La frequenza di emorragie intraoculari maggiori secondo la classificazione ISTH nei pazienti trattati con apixaban è stata dello 0,18%/anno.

Negli studi sul TVT, la frequenza complessiva degli effetti indesiderati correlati a emorragia nel gruppo apixaban è stata del 15,6% nello studio di confronto tra apixaban ed enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio di confronto tra apixaban e placebo (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso del medicinale per la prevenzione della TVP, FAN, trattamento di TVP e TEV e prevenzione delle recidive di TVP e TEV negli adulti, classificati per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non noto (non può essere determinato sulla base delle informazioni disponibili).

Ematologia e sistema linfatico: anemia – comune (PTV, FAN*, TVT); trombocitopenia – comune (TVT), non comune (PTV, FAN*).

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità, edema allergico e anafilassi – non comune (FAN*, TVT), raro (PTV); prurito – non comune (PTV, FAN*, TVT (negli studi CV185057 (prevenzione a lungo termine della TVP) non sono stati osservati casi di prurito generalizzato));

angioedema – non noto (PTV, FAN*, TVT).

Sistema nervoso: emorragia intracranica† – non comune (FAN*), raro (TVT), non noto (PTV).

Organi della vista: emorragia oculare (inclusa emorragia congiuntivale) – comune (FAN*), non comune (TVT), raro (PTV).

Sistema vascolare: emorragia, ematoma – comune (PTV, FAN*, TVT); ipotensione (inclusa ipotensione durante procedure) – comune (FAN*), non comune (PTV, TVT); emorragia addominale – non comune (FAN*), non noto (PTV, TVT).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: epistassi – comune (FAN*, TVT), non comune (PTV); emottòsi – non comune (FAN*, TVT), raro (PTV); emorragia delle vie respiratorie – raro (FAN*, TVT), non noto (PTV).

Apparato gastrointestinale: nausea – comune (PTV, FAN*, TVT); emorragia gastrointestinale – comune (FAN*, TVT), non comune (PTV); ematochezia – non comune (PTV, FAN*, TVT);

emorragia emorroidaria – non comune (FAN*, TVT), non noto (PTV); emorragia orale – comune (TVT), non comune (FAN*), non noto (PTV); emorragia rettale, emorragia gengivale – comune (FAN*, TVT), raro (PTV); emorragia retroperitoneale – raro (FAN*), non noto (PTV, TVT).

Sistema epatobiliare: alterazioni nei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di AST, aumento dell’attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di bilirubina nel sangue – non comune (PTV, FAN*, TVT); aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi – comune (FAN*, TVT), non comune (PTV); aumento dei livelli di ALT – comune (TVT), non comune (PTV, FAN*).

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea – comune (TVT), non comune (FAN*), non noto (PTV); alopecia – non comune (FAN*, TVT), raro (PTV); eritema multiforme – molto raro (FAN*), non noto (PTV, TVT); vasculite cutanea – non noto (PTV, FAN*, TVT).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: ematoma muscolare – non comune (TVT), raro (PTV, FAN*).

Patologie renali e urinarie: ematuria – comune (FAN*, TVT), non comune (PTV).

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: emorragia vaginale patologica, emorragia del tratto genito-urinario – comune (TVT), non comune (PTV, FAN*).

Disturbi generali: emorragia nel sito di somministrazione – non comune (FAN*, TVT), non noto (PTV).

Esami di laboratorio: test positivo per sangue occulto – non comune (FAN*, TVT), non noto (PTV).

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: ecchimosi – comune (PTV, FAN*, TVT); secrezione emorragica dalla ferita dopo procedura medica (incluso ematoma dopo procedura medica, emorragia dalla ferita postoperatoria, ematoma nel sito di puntura vascolare ed emorragia dal sito di inserimento del catetere), secrezione dalla ferita, emorragia dal sito chirurgico (incluso ematoma nel sito chirurgico), emorragia chirurgica – non comune (PTV, FAN*, TVT); emorragia traumatica – non comune (FAN*, TVT), non noto (PTV).

* FAN con uno o più fattori di rischio;

† Il termine «emorragia intracranica» include tutti gli ematomi intracranici o intraspinale (ad esempio ictus emorragico, ematomi putamenali, cerebellari, intraventricolari o subdurali).

L’uso del medicinale Eluxa® può essere associato a un aumento del rischio di emorragia occulto o manifesto da qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia postemorragica. I sintomi e la loro gravità varieranno in base alla localizzazione e all’intensità o all’entità dell’emorragia (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister. 6 blister in confezione.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore. JSC «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.